【中图分类号】R284 【文献标识码】B 【文章编号】1672－3783(2011)06－0323－01 【摘要】四逆汤源于张仲景《伤寒论》，为急救之方药，为回阳救逆之代表方，由附子、炙甘草、干姜组成。自仲景创该方以来的近两千年间，历代众医家均以传统的汤剂形式应用于临床，疗效卓著。现代药理研究表明四逆汤具有强心、抗休克、抗动脉粥样硬化作用、增加冠脉血流量等药理作用[1-3]。而该方的君药为附子，其主要成分为乌头类生物碱(包括乌头碱、新乌头碱和次乌头碱)，此类生物碱属于双酯类生物碱，毒性极大。酯类生物碱分子中的酯键是产生毒性的关键部位，在水中加热易水解，首先生成苯甲酰乌头原碱，进一步反应产生乌头原碱，两类水解产物毒性极小，但仍有药理活性。 【关键词】四逆汤 生物碱 化学成分 药理作用 1 四逆汤的化学成分研究 现代对四逆汤在临床应用的疗效观察和大量的动物实验研究均表明,四逆汤对高脂血症、动脉粥样硬化有较好的治疗效果,对动物免疫调节、心肌缺血、低氧、降低实验性高血压、保护肠黏膜及脑缺血等都具有良好的治疗效果[4]，附子是四逆汤的君药，为毛茛科植物乌头的子根。 附子的主要化学成分除乌头生物碱外，还有醇胺、脂类及多糖等。生物碱是其中的主要有效成分，也是毒性成分[5]。 乌头生物碱包括双酯型二萜类生物碱(DDA)、脂类生物碱，双酯型二萜类生物碱包括乌头碱、新乌头碱和次乌头碱。煎煮后C18位酯基水解生成单酯型生物碱(MDA)，其毒性有明显降低。MDA进一步水解生成相应的醇胺，其毒性降低更明显，药效却没有明显减弱。 甘草酸又称甘草甜素，为甘草的代表性成分之一，具有保肝、抗炎及免疫调节等作用[6]。主要成分有甘草酸、甘草次酸、甘草黄酮等。方剂中，甘草所含甘草次酸能与附子中的生物碱形成不溶性的络合物?，是对抗附子引起心律失常的主要成分，而且能够改善代谢性酸中毒，增强组织用氧能力。干姜，主要含姜萜酮、β-没药烯、α-姜黄烯等挥发油成分，还含辛辣的姜辣醇类成分，对附子有解毒作用，但低于甘草。 2 四逆汤的作用机制研究 四逆汤方中附子为药中之圣药，具有回阳之效，但毒性极大。自古以来配伍甘草用以克其毒，从而“解毒存性”，故有“附子之性急，得甘草而后缓”，是相畏配伍应用的典范。目前处于多方法、多途径的探索阶段，医药学工作者多从分析该复方的作用机理和药效物质基础方面入手，探索四逆汤复方的配伍理论，并已取得一定的成果和进展。 马鸿雁推测附子与甘草配伍，首先是甘草酸与乌头碱结合成盐，该盐逐步释放出游离的乌头碱和甘草酸，同时释放的甘草酸又促进加快了乌头碱的水解。甘草酸与乌头碱络合成盐起到了缓和毒性的作用，而甘草酸促进乌头碱的水解则起到了解毒的功效[7]。 徐姗瑶分别将附子单煎、附子与甘草、附子与甘草酸、附子与甘草次酸合煎，用动物实验研究各种煎液不同给药途径其所含的毒性[8]。结果发现：甘草与附子合煎较附子单煎能显著减少乌头碱及次乌头碱的煎出量，而对动物的毒性也明显减小；将甘草酸和甘草次酸分别与附子合煎，乌头碱的煎出量反而较单煎增加，提示甘草酸和甘草次酸能促进附子中有毒生物碱的溶出，而动物实验显示注射给药时这?2种合煎液的毒性较单煎液明显增强，口服给药的毒性却又明显减小，该研究结果提示甘草酸及甘草次酸与乌头类生物碱结合成盐能延缓或减少乌头类生物碱的吸收是甘草解毒机制之一。 屈岭等认为甘草甜素还可对肝细胞有很好的修复作用，并使肝细胞分泌的GDT与GPT急剧减少，增加解毒能力[9]。 3 四逆汤的药理作用 3.1 抗休克作用:四逆汤对休克的各期均有作用，可有效对抗休克症状的恶化。四逆汤对心源性和失血性休克有明显的强心和升压作用，能明显增强在体心肌和离体心肌的收缩力，并能通过扩张冠脉增加心肌血流、改善心肌供氧和能量代谢以及抗自由基等途径保护心肌。四逆汤也可升高内毒素性休克的血压。 3.2 对心肌缺血的作用:四逆汤对冠心病心绞痛有良好疗效，能改善冠心病、心绞痛、胸痛胸闷等临床的症状，降低心绞痛发作频率，减少硝酸甘油用量、增加心搏出量和射血分数，改善心电图心肌缺血表现和血液流变学指标等。研究表明，四逆汤能显著改善急性心肌缺血所导致的左心室舒张功能降低和缺血心肌的能量代谢。其降低血浆总胆固醇血清高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇的作用明显优于硝苯地平。四逆汤从代谢、功能和形态等方面均对缺血心肌具有保护作用。 4 四逆汤的前景展望 近年来医药工作者采用化学分析方法和药理实验对四逆汤进行研究，配伍应用和解毒作用机制方面进行了大量研究，取得了良好的成绩。由于现代实验条件的局限性以及对组方成分认识有限性，对实验中部分甘草干姜解附子毒的作用机制仍无法明确解释，其确切机理有待进一步研究。中药现代化的研究，将会使中医药经典方剂的研究迈上新的台阶。 参考文献 [1］ 右议向，惠知漫.四逆汤作用机制的研究.国际中医中药杂志,2006,28(1):33. [2］ 商李超,郁保生.四逆汤的药理作用研究进展.中西医结合心脑血管病杂志,2009,7(11):1333. [3］ 窦有业,杜蓉.?四逆汤的临床应用与实验研究进展.医药导报,2008,27(1):74. [4］ 刘芳，于向红，李飞，谈钰元，乔延江.?HPLC测定附子及其炮制品中?3种双酯型生物碱的含量.中国中药杂志,2006,31(14):1160. [5］ 任培培，孙国祥，智雪枝.?RP―HPLC法测定附子理中丸中甘草酸含量.?药物分析杂志,2008，28(5):779. [6］ 马鸿雁.时珍国医国药，2006,2（17):208-209 [7］ 徐姗�.中成药，2006,4（28）：526-529 [8］ 屈岭.实用中医药杂志，2003,8（19）：439 [9］ 金若敏，陈长勋，曹培泉，等.?中成药,?1992，14(5)：29-31. 作者单位：611130 成都中医药大学2007级制药工程
【中图分类号】R284 【文献标识码】B 【文章编号】1672－3783(2011)06－0323－01 【摘要】四逆汤源于张仲景《伤寒论》，为急救之方药，为回阳救逆之代表方，由附子、炙甘草、干姜组成。自仲景创该方以来的近两千年间，历代众医家均以传统的汤剂形式应用于临床，疗效卓著。现代药理研究表明四逆汤具有强心、抗休克、抗动脉粥样硬化作用、增加冠脉血流量等药理作用[1-3]。而该方的君药为附子，其主要成分为乌头类生物碱(包括乌头碱、新乌头碱和次乌头碱)，此类生物碱属于双酯类生物碱，毒性极大。酯类生物碱分子中的酯键是产生毒性的关键部位，在水中加热易水解，首先生成苯甲酰乌头原碱，进一步反应产生乌头原碱，两类水解产物毒性极小，但仍有药理活性。 【关键词】四逆汤 生物碱 化学成分 药理作用 1 四逆汤的化学成分研究 现代对四逆汤在临床应用的疗效观察和大量的动物实验研究均表明,四逆汤对高脂血症、动脉粥样硬化有较好的治疗效果,对动物免疫调节、心肌缺血、低氧、降低实验性高血压、保护肠黏膜及脑缺血等都具有良好的治疗效果[4]，附子是四逆汤的君药，为毛茛科植物乌头的子根。 附子的主要化学成分除乌头生物碱外，还有醇胺、脂类及多糖等。生物碱是其中的主要有效成分，也是毒性成分[5]。 乌头生物碱包括双酯型二萜类生物碱(DDA)、脂类生物碱，双酯型二萜类生物碱包括乌头碱、新乌头碱和次乌头碱。煎煮后C18位酯基水解生成单酯型生物碱(MDA)，其毒性有明显降低。MDA进一步水解生成相应的醇胺，其毒性降低更明显，药效却没有明显减弱。 甘草酸又称甘草甜素，为甘草的代表性成分之一，具有保肝、抗炎及免疫调节等作用[6]。主要成分有甘草酸、甘草次酸、甘草黄酮等。方剂中，甘草所含甘草次酸能与附子中的生物碱形成不溶性的络合物?，是对抗附子引起心律失常的主要成分，而且能够改善代谢性酸中毒，增强组织用氧能力。干姜，主要含姜萜酮、β-没药烯、α-姜黄烯等挥发油成分，还含辛辣的姜辣醇类成分，对附子有解毒作用，但低于甘草。 2 四逆汤的作用机制研究 四逆汤方中附子为药中之圣药，具有回阳之效，但毒性极大。自古以来配伍甘草用以克其毒，从而“解毒存性”，故有“附子之性急，得甘草而后缓”，是相畏配伍应用的典范。目前处于多方法、多途径的探索阶段，医药学工作者多从分析该复方的作用机理和药效物质基础方面入手，探索四逆汤复方的配伍理论，并已取得一定的成果和进展。 马鸿雁推测附子与甘草配伍，首先是甘草酸与乌头碱结合成盐，该盐逐步释放出游离的乌头碱和甘草酸，同时释放的甘草酸又促进加快了乌头碱的水解。甘草酸与乌头碱络合成盐起到了缓和毒性的作用，而甘草酸促进乌头碱的水解则起到了解毒的功效[7]。 徐姗瑶分别将附子单煎、附子与甘草、附子与甘草酸、附子与甘草次酸合煎，用动物实验研究各种煎液不同给药途径其所含的毒性[8]。结果发现：甘草与附子合煎较附子单煎能显著减少乌头碱及次乌头碱的煎出量，而对动物的毒性也明显减小；将甘草酸和甘草次酸分别与附子合煎，乌头碱的煎出量反而较单煎增加，提示甘草酸和甘草次酸能促进附子中有毒生物碱的溶出，而动物实验显示注射给药时这?2种合煎液的毒性较单煎液明显增强，口服给药的毒性却又明显减小，该研究结果提示甘草酸及甘草次酸与乌头类生物碱结合成盐能延缓或减少乌头类生物碱的吸收是甘草解毒机制之一。 屈岭等认为甘草甜素还可对肝细胞有很好的修复作用，并使肝细胞分泌的GDT与GPT急剧减少，增加解毒能力[9]。 3 四逆汤的药理作用 3.1 抗休克作用:四逆汤对休克的各期均有作用，可有效对抗休克症状的恶化。四逆汤对心源性和失血性休克有明显的强心和升压作用，能明显增强在体心肌和离体心肌的收缩力，并能通过扩张冠脉增加心肌血流、改善心肌供氧和能量代谢以及抗自由基等途径保护心肌。四逆汤也可升高内毒素性休克的血压。 3.2 对心肌缺血的作用:四逆汤对冠心病心绞痛有良好疗效，能改善冠心病、心绞痛、胸痛胸闷等临床的症状，降低心绞痛发作频率，减少硝酸甘油用量、增加心搏出量和射血分数，改善心电图心肌缺血表现和血液流变学指标等。研究表明，四逆汤能显著改善急性心肌缺血所导致的左心室舒张功能降低和缺血心肌的能量代谢。其降低血浆总胆固醇血清高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇的作用明显优于硝苯地平。四逆汤从代谢、功能和形态等方面均对缺血心肌具有保护作用。 4 四逆汤的前景展望 近年来医药工作者采用化学分析方法和药理实验对四逆汤进行研究，配伍应用和解毒作用机制方面进行了大量研究，取得了良好的成绩。由于现代实验条件的局限性以及对组方成分认识有限性，对实验中部分甘草干姜解附子毒的作用机制仍无法明确解释，其确切机理有待进一步研究。中药现代化的研究，将会使中医药经典方剂的研究迈上新的台阶。 参考文献 [1］ 右议向，惠知漫.四逆汤作用机制的研究.国际中医中药杂志,2006,28(1):33. [2］ 商李超,郁保生.四逆汤的药理作用研究进展.中西医结合心脑血管病杂志,2009,7(11):1333. [3］ 窦有业,杜蓉.?四逆汤的临床应用与实验研究进展.医药导报,2008,27(1):74. [4］ 刘芳，于向红，李飞，谈钰元，乔延江.?HPLC测定附子及其炮制品中?3种双酯型生物碱的含量.中国中药杂志,2006,31(14):1160. [5］ 任培培，孙国祥，智雪枝.?RP―HPLC法测定附子理中丸中甘草酸含量.?药物分析杂志,2008，28(5):779. [6］ 马鸿雁.时珍国医国药，2006,2（17):208-209 [7］ 徐姗�.中成药，2006,4（28）：526-529 [8］ 屈岭.实用中医药杂志，2003,8（19）：439 [9］ 金若敏，陈长勋，曹培泉，等.?中成药,?1992，14(5)：29-31. 作者单位：611130 成都中医药大学2007级制药工程