2010年2月第7卷第5期
·产业与市场·
药品生产管理中风险管理的应用
刘永丽
（浙江工业大学药学院，浙江杭州
310014）
[摘要]简要介绍了国际风险管理的要求及国内药品生产企业应用风险管理的现状，概述了风险管理的几个应用工
具，并以风险管理在药品生产过程偏差管理中的应用为实例，阐述了风险管理在药品生产管理中的重要性。[关键词]药品生产；风险管理；风险评估；偏差[中图分类号]R951[文献标识码]A[文章编号]1673-7210（2010）02（b）-143-02风险管理的理念已被有效运用到经济和政府管理的众多领域中，如金融、保险、职业安全、公共健康等，尤其是一些风险水平高、类型复杂、危害严重的领域。风险管理虽然在现今的医药工业领域已有所应用，但仍有局限性。
2005年，人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）发布ICHQ9《QualityRiskManagement（质量风险管理）》，正式确定了风险管理的概念，指导制药企业进行风险管理。2006年5月，美国FDA发布关于ICHQ9的工业指南；2008年3月，欧盟正式将ICHQ9纳入GMP认证体系。在新版GMP的修订稿中，国家食品药品监督管理局也加入了风险管理的内容，要求企业“对药品整个生命周期进行质量风险的评估、控制、沟通、审核”，“并最终与保护患者的目标相关联”[1]。风险管理已经势在必行，并将其逐步应用在药品的整个生命周期内，包括药品研发、生产、销售放行、运输等环节。
在ICHQ9中，风险是危害发生的可能性和严重性的组合，主要包括：风险评估（RiskAssessment）、风险控制（RiskControl）和风险回顾（RiskReview）。风险评估是风险管理过程的第一步，一般包括风险识别、风险分析和风险评价三部分；风险控制包括风险降低和接受风险两个部分；风险回顾是指通过一段时间的运行，对整个系统的风险进行审核[2-3]。1国内药品生产企业应用风险管理现状1.1企业缺乏风险意识
目前，国内药品生产企业对风险的管理多数停留在通过直觉和经验定性分析上，部分企业建立了专门的风险管理程序，但这些程序多束之高阁，停留在理论阶段，未很好地指导实际工作。大多数企业甚至未建立风险管理的程序，且没有意识到风险管理的重要性，缺乏风险意识。1.2企业未进行合理的风险管理
多数企业存在风险的判断依赖判断者个人经验的情况，判断者个人经验的不同，对风险的评估就会不同，比较主观。同一事件，可能经验丰富的人会意识到风险，而有的人会认为没有太大风险。风险评估也较片面，未全面进行考虑，极有可能会忽略掉某些方面较为严重的风险，甚至避重就轻。1.3企业未实施风险管理的培训
培训的作用，主要在于将我们控制质量风险的种种管理行为归纳汇总，塑造成一个完整的质量体系[4]。风险管理的意识需要经过培训而成为员工的理念。同样，风险管理工具也需通过培训使使用者掌握，而培训的缺乏，使得员工不能理解风险管理的分析工具，更谈不上应用，甚至缺乏风险意识，
[作者简介]刘永丽（1980－），女，浙江台州人，工程师，浙江海正药业股份有限公司质保部QA，现为浙江工业大学药学院在职工程硕士。
最终，不能够有效规避风险，从根本上降低风险。
在药政法规蓬勃发展、不断完善的今天，企业应逐步学习并实施风险管理，提高管理水平及管理的深度和广度。国内药品生产企业需要将风险管理的分析工具应用到实际生产管理之中，以保证能够及时准确地评定风险的程度。2风险管理的分析工具
风险管理通过风险管理分析工具科学完整地再现管理过程的各个步骤，从而有效地分析、评估风险，从根本上降低或减少风险。下面介绍几种常用的工具：2.1失败模式及影响分析（FMEA）
FMEA是可靠性设计分析的一个重要工作项目，是用来检查潜在失效并预防再次发生的系统性方法，也是风险管理最常用的工具之一[5]。FMEA是一种对工艺的失败模式及其结果或产品性能可能产生的潜在影响的评估。一旦失败模式被建立，风险就可被消除、减少或控制，FMEA需要对工艺认知非常深刻。
FMEA可用来排列风险的优先次序，监控风险控制行为的效果，也可用于分析生产过程以确定高风险步骤或关键参数。
2.2过失树状分析（FTA）
FTA是对产品或工艺的功能性缺陷进行假设的分析方法，是用于确定引起某种假定错误和问题的所有根本性原因的分析方法。这种方法可与因果图结合使用，依赖于人员对工艺的理解，以确定错误因素。
FTA可用于找到投诉、偏差、OOS/OOT（OutofSpecifica-tion/OutofTrend）的根源，确保针对性地解决问题，而不带来其他问题。
2.3风险分级和过滤
风险分级和过滤是一个用于比较风险并将风险分级的工具，它将每一个基本的风险问题尽可能地分解开，以包含风险中蕴含的各种因素，通过对各因素进行权重或对风险分值作删减的形式进行，从而将风险分级以利于管理。
风险分级和筛选使管理者能够定性和定量的评价风险，并根据风险等级的高低，采取对应的纠正预防措施。
风险分析的工具还有失败模式、影响和关键点分析（FMECA），危害源和关键控制点分析（HACCP），危害源可操作性分析（PHA），支持性统计学分析等。
通常一些用来组织数据和简化决策来构建风险管理的简易的技术也会得到应用，如流程图、因果图、过程映射、检查表等。风险分析管理工具也能与统计学分析工具结合应用，从而更好地实现风险管理。
CHINAMEDICALHERALD
中国医药导报
143
·产业与市场·
3风险管理在药品生产管理中的应用
偏差是风险管理的重要组成之一[6]。药品的生产过程中不可避免地会发生偏差，企业需要调查偏差发生的根本原因，并评估偏差给药品生产、质量带来的风险，从而确定相应的纠正措施和预防措施（CAPA），并做出产品的处置决定（如是否进行销售放行），最大程度保证不合格的药品不进入市场并预防偏差的再次发生，这就需要对偏差进行风险评估。
风险具备三个要素：风险发生的可能性、风险的严重性、风险的可检测性。偏差的风险管理也不例外，企业可以对偏差的风险进行分类管理，以达到有效评估偏差带来的风险，并根据偏差的等级确定纠正预防措施，并有效实施，以提高对偏差的管理与控制。企业可以根据需要将偏差按照风险的三个要素定义为3个级别。见表1。
表1
级别分值可能性（O）
3（高）3经常发生（多于每月1次）
2010年2月第7卷第5期
偏差等级的划分是根据偏差发生的可能性、严重性、可检测性综合考虑的结果。可通过风险优先数来计算，风险优先数RPN＝O×S×D，其中，O为风险发生的可能性，S为风险的严重性，D为风险的可检测性[7]。
RPNmax＝27，RPN中＝8；根据R值及出现的概率，可规定RPN≤3时为低风险，可改进；4≤RPN≤9时为中风险，可在一定时期内采取CAPA；9＜RPN≤27为高风险。考虑到药品是特殊的商品，当S＝3时，应为高风险。
在发生偏差时，可参照表1对偏差风险进行分级。如为1级偏差（低风险），可在适当时候针对偏差发生的根本原因进行改进。如为2级偏差（中风险），应制订纠正预防措施时间表，按时完成纠正预防措施。如为3级偏差（高风险），应立即纠正。根据偏差的等级确定纠正预防措施的实施程度，可
偏差风险分级表
严重性（S）可检测性（D）
导致产品致命缺陷，如发生会导致产品的召回或政府的行政措施风险不容易被发现或通过取样方能发现
定期检查可以发现
能够很快发现，或有报警、在线监测，可以随时发现
如发生，可能导致产品质量风险
2（中）1（低）
21
可能会发生（少于每月1次）如发生，会导致产品质量风险偶然发生（少于每年1次）
以避免纠正预防措施过度增加成本或达不到预期的效果。
同时，由于药品关系到人民大众的生命安全，发生偏差产品是否放行必须根据偏差对产品质量的影响程度（偏差严重性）确定，应从工艺风险的角度进行评估。
另外，也可采用FMEA等方法建立失败模式，消除或控制潜在的失败，从而减少偏差的发生。如计量容器标识，可以在事前就预测到标识不清可能会导致操作困难、计量错误，从而预先采用较为清晰的标识方式，减少计量偏差。4总结
风险管理中风险分析工具的应用不是一成不变的，必须根据具体的问题、具体的过程选择合适的一种或多种工具进行应用。风险管理是企业管理的新挑战，企业应建立风险管理程序并进行培训，以指导风险分析和评估。
总之，质量风险管理是一种管理工具，并不是仅仅建立专门风险管理的SOP就可以解决，而是要应用到GMP管理之中。风险管理理念及方法可以融入各种管理SOP中，如关键工艺参数的确定、偏差、OOS/OOT、投诉、退货、年度回顾等等。由于风险评估对人员的要求比较高，企业也可建立风险评估小组，以保证风险评估的有效进行。
随着GMP的发展，国内药品生产企业应主动关注并适应国际国内药政法规的变化，加强管理，与国际接轨，生产出高质量的产品。国内药品生产企业应充分运用风险管理这种事前预防、事后评估的分析管理方式，对生产过程各个环节的风险了然于胸，更好地实现工艺的控制，规避风险，并充分评估产品质量风险，真正地对产品质量负责，对人民的健康负责。
[参考文献]
[1]国家食品药品监督管理局.关于对药品GMP修订稿征求意见的函
[EB/OL].[2009-09-23].http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0055/41893.html.[2]ICH.ICHQ9:QualityRiskDevelopment[EB/OL].[2009-09-02].http://
www.ich.org/cache/compo/276-254-1.html.
[3]刘树林,张义恩,郝晓芳,等.药品生产过程质量风险管理探讨[J].中国
药物警戒,2007,4(6):352-355.
[4]陆悦.药企热补药品质量风险管理知识[N].中国医药报,2009-07-17(2).[5]周育才.功能树与FMEA的高效运用[J].质量与可靠性,2005,(1):16-18.[6]国家药品监督管理局药品认证管理中心.欧盟药品GMP指南[M].北
京:中国医药科技出版社,2008:224.
[7]杨宪丽,郭从友.风险管理在药品生产中的应用[J].中国医药导报,2008,5
(35):89-90.
（收稿日期：2009-10-14）
本刊产业与市场栏目介绍
报道内容包括医药产业布局、医药产业技术、医药产业发展状况的预测、分析、回顾、总结、建议、意见及医药市场预测、医药市场回顾、医药市场分析、医药市场战略研究等。文稿要求表达客观、准确，用词恰当、通顺。标引关键词3~8个。参考文献的引用数目应不低于4条，且近两年的文献应占30%以上。
来稿请寄：北京市朝阳区通惠家园惠润园（壹线国际）5-3-601《中国医药导报》杂志社邮政编码：100025传真：010-59679056
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药品生产管理中风险管理的应用
刘永丽
（浙江工业大学药学院，浙江杭州
310014）
[摘要]简要介绍了国际风险管理的要求及国内药品生产企业应用风险管理的现状，概述了风险管理的几个应用工
具，并以风险管理在药品生产过程偏差管理中的应用为实例，阐述了风险管理在药品生产管理中的重要性。[关键词]药品生产；风险管理；风险评估；偏差[中图分类号]R951[文献标识码]A[文章编号]1673-7210（2010）02（b）-143-02风险管理的理念已被有效运用到经济和政府管理的众多领域中，如金融、保险、职业安全、公共健康等，尤其是一些风险水平高、类型复杂、危害严重的领域。风险管理虽然在现今的医药工业领域已有所应用，但仍有局限性。
2005年，人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）发布ICHQ9《QualityRiskManagement（质量风险管理）》，正式确定了风险管理的概念，指导制药企业进行风险管理。2006年5月，美国FDA发布关于ICHQ9的工业指南；2008年3月，欧盟正式将ICHQ9纳入GMP认证体系。在新版GMP的修订稿中，国家食品药品监督管理局也加入了风险管理的内容，要求企业“对药品整个生命周期进行质量风险的评估、控制、沟通、审核”，“并最终与保护患者的目标相关联”[1]。风险管理已经势在必行，并将其逐步应用在药品的整个生命周期内，包括药品研发、生产、销售放行、运输等环节。
在ICHQ9中，风险是危害发生的可能性和严重性的组合，主要包括：风险评估（RiskAssessment）、风险控制（RiskControl）和风险回顾（RiskReview）。风险评估是风险管理过程的第一步，一般包括风险识别、风险分析和风险评价三部分；风险控制包括风险降低和接受风险两个部分；风险回顾是指通过一段时间的运行，对整个系统的风险进行审核[2-3]。1国内药品生产企业应用风险管理现状1.1企业缺乏风险意识
目前，国内药品生产企业对风险的管理多数停留在通过直觉和经验定性分析上，部分企业建立了专门的风险管理程序，但这些程序多束之高阁，停留在理论阶段，未很好地指导实际工作。大多数企业甚至未建立风险管理的程序，且没有意识到风险管理的重要性，缺乏风险意识。1.2企业未进行合理的风险管理
多数企业存在风险的判断依赖判断者个人经验的情况，判断者个人经验的不同，对风险的评估就会不同，比较主观。同一事件，可能经验丰富的人会意识到风险，而有的人会认为没有太大风险。风险评估也较片面，未全面进行考虑，极有可能会忽略掉某些方面较为严重的风险，甚至避重就轻。1.3企业未实施风险管理的培训
培训的作用，主要在于将我们控制质量风险的种种管理行为归纳汇总，塑造成一个完整的质量体系[4]。风险管理的意识需要经过培训而成为员工的理念。同样，风险管理工具也需通过培训使使用者掌握，而培训的缺乏，使得员工不能理解风险管理的分析工具，更谈不上应用，甚至缺乏风险意识，
[作者简介]刘永丽（1980－），女，浙江台州人，工程师，浙江海正药业股份有限公司质保部QA，现为浙江工业大学药学院在职工程硕士。
最终，不能够有效规避风险，从根本上降低风险。
在药政法规蓬勃发展、不断完善的今天，企业应逐步学习并实施风险管理，提高管理水平及管理的深度和广度。国内药品生产企业需要将风险管理的分析工具应用到实际生产管理之中，以保证能够及时准确地评定风险的程度。2风险管理的分析工具
风险管理通过风险管理分析工具科学完整地再现管理过程的各个步骤，从而有效地分析、评估风险，从根本上降低或减少风险。下面介绍几种常用的工具：2.1失败模式及影响分析（FMEA）
FMEA是可靠性设计分析的一个重要工作项目，是用来检查潜在失效并预防再次发生的系统性方法，也是风险管理最常用的工具之一[5]。FMEA是一种对工艺的失败模式及其结果或产品性能可能产生的潜在影响的评估。一旦失败模式被建立，风险就可被消除、减少或控制，FMEA需要对工艺认知非常深刻。
FMEA可用来排列风险的优先次序，监控风险控制行为的效果，也可用于分析生产过程以确定高风险步骤或关键参数。
2.2过失树状分析（FTA）
FTA是对产品或工艺的功能性缺陷进行假设的分析方法，是用于确定引起某种假定错误和问题的所有根本性原因的分析方法。这种方法可与因果图结合使用，依赖于人员对工艺的理解，以确定错误因素。
FTA可用于找到投诉、偏差、OOS/OOT（OutofSpecifica-tion/OutofTrend）的根源，确保针对性地解决问题，而不带来其他问题。
2.3风险分级和过滤
风险分级和过滤是一个用于比较风险并将风险分级的工具，它将每一个基本的风险问题尽可能地分解开，以包含风险中蕴含的各种因素，通过对各因素进行权重或对风险分值作删减的形式进行，从而将风险分级以利于管理。
风险分级和筛选使管理者能够定性和定量的评价风险，并根据风险等级的高低，采取对应的纠正预防措施。
风险分析的工具还有失败模式、影响和关键点分析（FMECA），危害源和关键控制点分析（HACCP），危害源可操作性分析（PHA），支持性统计学分析等。
通常一些用来组织数据和简化决策来构建风险管理的简易的技术也会得到应用，如流程图、因果图、过程映射、检查表等。风险分析管理工具也能与统计学分析工具结合应用，从而更好地实现风险管理。
CHINAMEDICALHERALD
中国医药导报
143
·产业与市场·
3风险管理在药品生产管理中的应用
偏差是风险管理的重要组成之一[6]。药品的生产过程中不可避免地会发生偏差，企业需要调查偏差发生的根本原因，并评估偏差给药品生产、质量带来的风险，从而确定相应的纠正措施和预防措施（CAPA），并做出产品的处置决定（如是否进行销售放行），最大程度保证不合格的药品不进入市场并预防偏差的再次发生，这就需要对偏差进行风险评估。
风险具备三个要素：风险发生的可能性、风险的严重性、风险的可检测性。偏差的风险管理也不例外，企业可以对偏差的风险进行分类管理，以达到有效评估偏差带来的风险，并根据偏差的等级确定纠正预防措施，并有效实施，以提高对偏差的管理与控制。企业可以根据需要将偏差按照风险的三个要素定义为3个级别。见表1。
表1
级别分值可能性（O）
3（高）3经常发生（多于每月1次）
2010年2月第7卷第5期
偏差等级的划分是根据偏差发生的可能性、严重性、可检测性综合考虑的结果。可通过风险优先数来计算，风险优先数RPN＝O×S×D，其中，O为风险发生的可能性，S为风险的严重性，D为风险的可检测性[7]。
RPNmax＝27，RPN中＝8；根据R值及出现的概率，可规定RPN≤3时为低风险，可改进；4≤RPN≤9时为中风险，可在一定时期内采取CAPA；9＜RPN≤27为高风险。考虑到药品是特殊的商品，当S＝3时，应为高风险。
在发生偏差时，可参照表1对偏差风险进行分级。如为1级偏差（低风险），可在适当时候针对偏差发生的根本原因进行改进。如为2级偏差（中风险），应制订纠正预防措施时间表，按时完成纠正预防措施。如为3级偏差（高风险），应立即纠正。根据偏差的等级确定纠正预防措施的实施程度，可
偏差风险分级表
严重性（S）可检测性（D）
导致产品致命缺陷，如发生会导致产品的召回或政府的行政措施风险不容易被发现或通过取样方能发现
定期检查可以发现
能够很快发现，或有报警、在线监测，可以随时发现
如发生，可能导致产品质量风险
2（中）1（低）
21
可能会发生（少于每月1次）如发生，会导致产品质量风险偶然发生（少于每年1次）
以避免纠正预防措施过度增加成本或达不到预期的效果。
同时，由于药品关系到人民大众的生命安全，发生偏差产品是否放行必须根据偏差对产品质量的影响程度（偏差严重性）确定，应从工艺风险的角度进行评估。
另外，也可采用FMEA等方法建立失败模式，消除或控制潜在的失败，从而减少偏差的发生。如计量容器标识，可以在事前就预测到标识不清可能会导致操作困难、计量错误，从而预先采用较为清晰的标识方式，减少计量偏差。4总结
风险管理中风险分析工具的应用不是一成不变的，必须根据具体的问题、具体的过程选择合适的一种或多种工具进行应用。风险管理是企业管理的新挑战，企业应建立风险管理程序并进行培训，以指导风险分析和评估。
总之，质量风险管理是一种管理工具，并不是仅仅建立专门风险管理的SOP就可以解决，而是要应用到GMP管理之中。风险管理理念及方法可以融入各种管理SOP中，如关键工艺参数的确定、偏差、OOS/OOT、投诉、退货、年度回顾等等。由于风险评估对人员的要求比较高，企业也可建立风险评估小组，以保证风险评估的有效进行。
随着GMP的发展，国内药品生产企业应主动关注并适应国际国内药政法规的变化，加强管理，与国际接轨，生产出高质量的产品。国内药品生产企业应充分运用风险管理这种事前预防、事后评估的分析管理方式，对生产过程各个环节的风险了然于胸，更好地实现工艺的控制，规避风险，并充分评估产品质量风险，真正地对产品质量负责，对人民的健康负责。
[参考文献]
[1]国家食品药品监督管理局.关于对药品GMP修订稿征求意见的函
[EB/OL].[2009-09-23].http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0055/41893.html.[2]ICH.ICHQ9:QualityRiskDevelopment[EB/OL].[2009-09-02].http://
www.ich.org/cache/compo/276-254-1.html.
[3]刘树林,张义恩,郝晓芳,等.药品生产过程质量风险管理探讨[J].中国
药物警戒,2007,4(6):352-355.
[4]陆悦.药企热补药品质量风险管理知识[N].中国医药报,2009-07-17(2).[5]周育才.功能树与FMEA的高效运用[J].质量与可靠性,2005,(1):16-18.[6]国家药品监督管理局药品认证管理中心.欧盟药品GMP指南[M].北
京:中国医药科技出版社,2008:224.
[7]杨宪丽,郭从友.风险管理在药品生产中的应用[J].中国医药导报,2008,5
(35):89-90.
（收稿日期：2009-10-14）
本刊产业与市场栏目介绍
报道内容包括医药产业布局、医药产业技术、医药产业发展状况的预测、分析、回顾、总结、建议、意见及医药市场预测、医药市场回顾、医药市场分析、医药市场战略研究等。文稿要求表达客观、准确，用词恰当、通顺。标引关键词3~8个。参考文献的引用数目应不低于4条，且近两年的文献应占30%以上。
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