应激对大脑、行为和认知的作用贯穿整个生命历程
摘要：无论持续暴露于应激激素发生在胎儿期、婴儿期、童年期、青春期或者成年期，它都对包含认知和精神健康的大脑结构有强烈的影响。然而，具体关于大脑、行为和认知的影响是根据暴露的时间和持续性，一些则依靠基因影响和在恶劣环境中持续暴露的相互作用。在以前动物和人体研究中已经有可能去综合这些调查研究的结果，在这篇综述中，提供了一种解决为什么不同障碍出现在个体应激暴露不同生活时间的模型。
每天，父母观看他们婴儿和小孩的行为节目，也观查着在认知和情感功能上的相关变化。这些变化被认为于脑的正常发育有关，特别是海马、杏仁核和额叶，连接着这些脑域的复杂系统的发育。在另一个年龄谱的结束，我们看到伴随着父母成年认知上的变化。这些变化与正常的和与衰老有联系的病态大脑处理有关。
对动物和人类的研究已经表明, 在儿童早期和年老的时候大脑对应激是特别敏感的，可能是由于它在这些时期经历了这么些重要的变化。另外，据今一项研究发现应激暴露于生命早期与在成年后应激反应增加和认知障碍有关联，表明在不同历史时期下生活之间的交互作用应激的影响。
应激引发下丘脑－垂体－肾上腺轴激活，最后通过肾上腺生产糖皮质激素（图1）。这些类固醇类的受体通过整个大脑被表达，他们可以充当转录因子，调节基因的表达。因此，糖皮质激素能够对调节他们释放的脑域功能有潜在的长期影响。
这篇综述描述了应激的作用在产前生活、婴儿期、青春期、成年和老年对大脑、行为和认知的影响，使用的数据来自于动物（表1）和人类的研究。在这里，我们提出一种模式，整合整个寿命的社会应激作用，顺应着应激研究的未来发展方向。
产前应激：
动物实验 在动物中，早期生活接触应激“编程”影响下丘脑－垂体－肾上腺轴和大脑。一个怀孕的女性单一的或反复暴露于应激或糖皮质激素能增加母体糖皮质激素分泌。一部分这样的糖皮质激素能通过胎盘到达胎儿，增加下丘脑-垂体-肾上腺轴活动和调节胎儿大脑的发育。大鼠产前应激导致下丘脑－垂体－肾上腺轴的活动长期的增加。通过肾上腺切除术和荷尔蒙补充疗法控制应急管理系统中糖皮质激素水平可以防止这些影响，表明了母体糖皮质激素调节下丘脑－垂体－肾上腺轴产前程序的重要作用。
糖皮质激素对正常大脑成熟是重要的：他们开创终端成熟、修复神经轴突和树突细胞、影响细胞存活；能抑制和升高糖皮质激素水平损害脑部发育和功能。例如，怀孕大鼠糖皮质激素合成的管理延迟子代神经元、神经胶细胞和血管、髓鞘形成的成熟，极大改变了神经细胞结构和突触的形成，抑制了神经的新生。再者，幼年和成年老鼠暴露产前应激海马区的盐皮质受体和糖皮质激素受体数目下降了，可能是由于基因转录的表观遗传效应。海马体中抑制下丘脑－垂体－肾上腺轴活动（图1），抑制海马区MRs 的产前应激诱发减少，GRs 能减少这种抑制，引起基础的和/或应激诱发的糖皮质激素分泌的增加。恒河猴，在孕期以合成GR 兴奋剂地塞米松治疗导致海马神经元变性，在20个月的时候海马体积减少。
对其他大脑区域的影响也是明显的。暴露于应激的大鼠在妊娠的最后一周有显著的带状前回和眶皮层的树突脊密度降低。再者，出生前暴露于糖皮质激素可导致成人杏仁核中央的细胞核促肾上腺皮质激素－释放激素（CRH ）水平升高，杏仁核中央的细胞核是恐惧和焦虑管制的一重点区域。
产前应激暴露关于成人行为有三个主要影响：学习障碍，特别是成年鼠；增强滥用药物的敏感性；增加焦虑和抑郁相关的行为。受损的学习能力被认为由产前应激海马功能的影响造成的，然而焦虑症的影响则被认为是在产前应激诱导杏仁核CRH 增加所调节。糖皮质激素暴露影响发育的多巴胺能系统，该系统参与奖励或药物寻求行为，它已经被暗示提高药物
滥用的敏感性与产前应激、糖皮质激素和多巴胺能神经元变性之间的相互关系。
人体研究：
与动物的数据一致，对孩子母亲的回顾性研究结果提示有长期的神经发育的影响。这些母亲表明妊娠期间经历了心理应激或不良事件或受到外源糖皮质激素。首先，母性应激或焦虑、抑郁、糖皮质激素治疗在孕期都与低出生体重或小尺寸（妊娠年龄）的婴儿。更重要的是，母性应激、焦虑、抑郁和在不同年龄的孩子增加基底下丘脑－垂体－肾上腺轴活动有联系，包括6个月大的时候，5年和10年。
儿童发育（包括神经认知）和行为的干扰已经与母亲在孕期母亲应力和抑郁和胎儿在怀孕的早期的暴露于外源糖皮质激素有关联。这些行为的变化包括，孤僻和不顾别人、注意缺陷、多动障碍、睡眠紊乱以及一些精神疾病，包括抑郁症状、药物滥用、情绪和焦虑症。很少有研究测量。
图1 |应激系统 当大脑探测到威胁时, 一个协调生理反应涉及自律、神经内分泌、代谢和免疫系统各组件被激活。一个关键的已被广泛研究的应激反应系统，就是下丘脑－垂体－肾上腺轴。神经元的内侧parvocellular 区域的下丘脑室旁核释放促肾上腺皮质激素释放激素（CRH ）和精氨酸后叶加压素（AVP ）。这引起了随后从脑垂体分泌促肾上腺皮质激素（ACTH ），导致肾上腺皮质生产糖皮质激素。此外，肾上腺髓质释放儿茶酚胺（肾上腺素和去甲肾上腺素）。下丘脑－垂体－肾上腺轴对应激的响应力，部分由糖皮质激素调节能力决定，通过两种激素受体结合－糖皮质激素受体（GR ）和盐皮质受体（MR ），调节ACTH 和CRH 释放。下列活化的系统，一旦感知压力
源已经减弱，反馈环路引发各级系统（即从肾上腺到下丘脑到其他脑域诸如海马脑区和额叶皮质）为了关闭下丘脑－垂体－肾上腺轴，并返回到处于一平衡点。相比之下, 参与恐惧加工的杏仁核为了启动应激反应时而活化下丘脑－垂体－肾上腺轴，为应对挑战应急反应时必要的。没有显示的是另一个主要的系统和对应激做出反应的因素，包括自主神经系统的炎症细胞, 和代谢性激素。所有的这些都受到下丘脑－垂体－肾上腺轴的活动，同时, 也会影响下丘脑－垂体－肾上腺皮质功能, 而且他们也与病理生理变化，在慢性应激，从早期的经历成为成年人的生活。没有显示的是另一个主要的系统和对应激做出反应的因素，包括自主神经系统的炎症细胞和代谢性激素。所有的这些都受到下丘脑－垂体－肾上腺轴的活动的影响，同时，在慢性应激的病理生理变化中也会影响下丘脑－垂体－肾上腺皮质功能, 从早期的经历到进入成年人的生活。
大脑的变化作为在人类产前应激的一个功能。然而, 最近的一项研究表明，低出生体重和母性关怀与低成人期海马体积减少被联系起来。这一发现与证据是一致的，产后护理质量常调整人类产前应激的影响，产后护理质量与人类大脑长期的产后发育依次相一致。
产后应激：
动物研究 尽管啮齿动物在产后期是对应激的相对反应性，其中对幼仔最潜在的压力源是分离。分离期（3个小时每天或更多）能激活幼鼠的下丘脑－垂体－肾上腺轴, 作为提高促肾上腺皮质激素和糖皮质激素的血浆水平已被证实。长期的母婴分离也减少了脑垂体CRH 结合位点，低水平的母性关怀降低海马区码GR 的水平。缺乏母爱的影响延伸到下丘脑－垂体－肾上腺轴以外。大鼠早期的长期母性分离增加了大鼠脑额叶前部皮层、杏仁、下丘脑，海马和小脑CRH 结合位点密度，作为后婴儿期的测量。海马CRH 调解应激相关的树突棘损伤, 在杏仁体和下丘脑CRH 水平升高与增加独立地焦虑、下丘脑－垂体－肾上腺皮质轴活动相关联。因此，母体诱导的CRH 结合位点的增加久而久之可能有负面的影响。长期分离的深远影响由小孩的年龄和分离的持续性决定，上面提到的这些影响很重要，这些分离通常出现在婴儿早期，且持续的时间更长。虽然啮齿动物的研究工作为概念化早期生活应激影响提供了丰富的框架，啮齿类动物大脑的发育在出生时远远低于灵长类动物大脑的发育，这一
事实使结果的转化对人类有点挑战。非人类灵长类动物在出生时和父子关系模式上都没有类人的成熟大脑, 在啮齿动物结果的转化上也提供了重要的桥梁。猴子研究已经表明, 重复的，不可预知的来自母亲的分离，不可预知的母乳喂养或无意识的母性滥用行为增加脑脊液CRH 浓度，在灾难期几月甚至几年，能改变下丘脑－垂体－肾上腺皮质轴白天的活动：皮质醇水平低于正常的清晨起床和略高于正常当天晚些时候起床, 这作用似乎没有逆转随时间的持续不断心理应激。啮齿动物中这些白天的影响并没有被发现, 但这关于高脑区影响似乎与啮齿动物的研究结果可比，包括提高恐惧的行为，过度的惊吓反应，海马变化, 如在内齿状回颗粒细胞层增加强度非磷酸化神经蛋白免疫反应性，非典型的前额区发育参与情绪和行为的控制。
表1 |研究动物和人类的应激模型
这个下丘脑－垂体－肾上腺皮质轴可由各式各样的压力源所激活，一些最有力的是心理或进行性压力源（即包括高阶感官认知过程），而不是生理或系统的压力源。许多心理压力源本质上都是可预测的——那就是, 它们都是基于预测，是由于学习和记忆的结果（例如，动物的条件性刺激，在人类威胁时的预感，实际的或暗含的）或物种特有倾向性（例如，在空旷地方啮齿类动物的逃避或人类的社会排斥和社会评价的威胁）。
动物研究认可发育的研究实验方案，动物被处理以急性或慢性应激, 研究大脑与行为产生影响。据“操纵”试验应激的动物可以大致分为产前及产后操纵。产前操纵包括母性应力，露出母体于合成糖皮质激素或母体营养限制。产后操纵包括剥夺动物的母性接触、改变母性行为，暴露动物于合成糖皮质激素。在这些方案里，应激及其影响大脑的原因－结果关系能被证实。相反，因为道德问题，大脑应激的原因－结果作用不能在人类中研究，大部分人类研究天生是相关的。然而，也有一些“自然的实验”可以用来让科学家们了解长期暴露于早期逆境影响大脑发育的作用，成年和老年应激对大脑的作用。人类宫内生长迟缓和新生儿低出生体重都被认为是产前应激指标（包括营养不良）。按照产前应激，低社经地位、虐待和战争都被认为是不良事件。在成人和老年人中，长期看护人的研究资料（患者的配偶有大脑退行性疾病，长期生病孩子的父母和保健专业人员）提供一个对人体模型，持续应激对大脑、行为和认知的影响。
人类研究 老鼠相当于人类母体分离的模式，可能是参加学习的全日制、日间护理中心的孩子们。研究报道, 这些儿童的糖皮质激素水平升高超过一天，与更大未满学龄儿童相比，蹒跚学步的孩子更甚。然而，值得注意的是，这个所观察到的升高的糖皮质激素水平仍比中小啮齿动物和猴子暴露于母亲分离报道更少。此外，虽然对于在糖皮质激素水平上升的变化大多数年龄户口尾盘，护理质量也是很重要的，护理支持较少，产生了较大升幅，特别是行为混乱和情绪消极的儿童。到目前为止，没有证据表明糖皮质激素水平升高与在日托影响发育有联系；但是，孩子在发育早期长时间缺乏足够的关心增加了在后来行为问题发育上的风险。家长-儿童的相互影响以及母亲的心理状态同样也会影响儿童的HPA 轴的活动。在早些年的时候，当婴儿的HPA 系统还是很不稳定的时候，敏感的父母教养和每天不安HPA 轴较小的增加或较少长期激活有关联。母亲忧郁经常会干扰敏感和支持的婴幼儿护理。越来越多的证据表明抑郁母亲的后代, 特别是那些头几年得了忧郁症孩子们，有提高下丘脑－垂体－肾上腺轴活动或在青少年时期形成抑郁（控制母性抑郁症在青少年时期）的危险。然而，值得注意的是, 它很难被排除研究中可能的混杂遗传因素。另外，抑郁母亲的学龄前儿童脑电图学的展示额叶出活动变化与减少的移情作用和其他行为问题相关的。
表2 |应激低反应期:从动物到人类
尽管有明确的证据显示, 粗肾上腺皮质激素－释放激素－克制神经元存在于老鼠的胎儿, 在啮齿类动物伤害性刺激在最初的2周内只引起一个低能的下丘脑－垂体－肾上腺（HPA ）轴反应。在这个所谓的应激低反应期（SHRP ），血浆糖皮质激素水平低于正常，只是最低限度增加接触有害的压力源。这个应激低反应期是由于出生后下丘脑－垂体－肾上腺轴快速回归，应激低反应期可能已逐步形成对啮齿动物从上升的糖皮质激素的影响中保护迅速发育的大脑。
越来越多的事实，儿童可能有一个发生在婴儿期比较低反应期，遍布整个童年。出生时，糖皮质激素水平快速地提高应对各种压力源，如体检或脚跟枪。不过，在第一年的整个过程HPA 轴应激对压力源变得更加的不敏感。没有研究评估其中可能会出现这种人类SHRP 的确切时间，但青少年糖皮质激素水平升高可作为一个反应性应激源的反应，这表明SHRP 可能扩大到整个童年。
啮齿动物应激低反应期（SHRP ）主要由母性关怀来维护（也就是说, 障碍的存在似乎压抑下丘脑－垂体－肾上腺皮质轴活动）；事实上，母亲分离是应激反应一种强有力的诱导物，甚至在应激低反应期（SHRP ）。同样，在人类的下丘脑－垂体－肾上腺轴的表观hyporesponsivity 可能反映了一个事实——在生活的第一年下丘脑－垂体－肾上腺皮质轴受到强烈的社会规则或父母的缓冲。在这里，压力源，包括缺乏亲情和社会接触，就会引起一种儿童的应激反应。
在对比糖皮质激素水平升高的结果的条件下，研究中人类儿童双亲严重剥夺（例如，在孤儿院或其他机构）、疏忽或虐待，报告显示糖皮质激素较低水平，类似于被观察到的灵长类动物。一个建议的低皮质醇症的发展机制是PHA 轴的下调，垂体的水平是对来自于下丘脑慢性的促肾上腺激素释放激素的反应，而第二个可能机制是靶组织对糖皮质激素过敏。重要的是，人类低皮质醇症应对严峻的应激可能不是永久的，敏感和支持护理养子可使基底糖皮质激素水平仅在10周正常化。另一个重要的发现来自于最近的一项研究，尸解了自杀受害者死后的大脑结果表明，暴露于早期逆境与GR 受体的遗传规律有关系。
青春期的应激
动物研究
啮齿动物的青春期经历分三个阶段:青春期前期或早期青春期从21天到34天, 一个中期青春期从34天到46天, 晚期青春期从46天到 59天（参考：50）。在人类中, 青春期常常被认为是性成熟的分界线（即开始在女生月经初潮）。
尽管青春期是脑发育重要时间，尤其是在额叶，啮齿动物在这个时期的应激的研究相对较少。啮齿动物青春期，下丘脑－垂体－肾上腺功能特征是一个长期激活对相比成年压力源的响应。而且，青春期前的老鼠有持续的糖皮质激素水平上升和长期的糖皮质激素释放对相比成年老鼠几种类型压力源的反应，是由于不完全成熟的负反馈系统。
相反，成年大鼠显示了对反复暴露于相同压力源形成了一种应激反应的习惯。幼年大鼠在反复暴露于应激之后有肾上腺皮质激素和糖皮质激素的增强释放。表明下丘脑－垂体－肾上腺轴对急性和慢性应激反应的响应, 依靠动物的发育阶段。比起成年单独接触应激，在青少年和成年都暴露于应激增加了成人基本的焦虑程度。另外，暴露于青少年应激比两倍暴露于青少年应激导致大下丘脑－垂体－肾上腺皮质轴活动还大，这个影响是长期性的。这些结果表明，青春期反复应激导致脑部的糖皮质激素暴露比成人期类似遭遇有更大的暴露。
事实上, 青少年大脑发育成熟, 而在大鼠海马区继续生长直到成年，提示青少年大脑比成人大脑可能更容易受到压力源和同时暴露于高水平的糖皮质激素冲击。这个假设是符合之前发现的糖皮质激素水平提高, 但与进入青春期以后改变海nMDA 受体子单位（N-methyl-d-aspartate ）基因的表达不一致。
此外，青少年时期慢性、可变应激导致成年后海马体积下降, 水迷宫巡航伴随有缺损和延迟下丘脑－垂体－肾上腺轴对急性应激反应的停止。成年期这些差异很明显，表明在青春期应激降低海马的生长。最后, 青少年应激的影响是持续性的：成年大鼠应力接触到青少年应激提示减小的探究行为和贫乏的逃避学习。另外, 青春期应激对青春期和成人期药物滥用的敏感性增加。
人类研究
有趣的是，人类青少年研究提示青春期与下丘脑－垂体－肾上腺轴升高的、基础的和应激诱导的活动有联系。这可能与这一期性类固醇激素水平剧烈的变化有关系，因为这些类固
醇影响下丘脑－垂体－肾上腺轴的活动。然而，青春期大鼠应激的研究不能直接照搬照抄给人类，因为正处于青春期发育的大脑区域，大鼠和人是不同的：虽然啮齿动物海马继续发育进入成熟期, 人类通过２年才完全发育。这两种额叶皮质和杏仁体继续发育，但人类前额区比动物有较大的个体发育（表３）。
表3 | 应激影响大脑:时间是至关重要的
生相对成熟崽仔的动物（例如，灵长类动物、羊、几内亚猪），最大的大脑发育，大部分神经内分泌发育成熟发生在子宫。然而，大鼠、小鼠、兔子的母亲生幼崽和大部分的神经内分泌的发育出现在出生后。对人类而言，下丘脑－垂体－肾上腺轴在出生时是高度灵敏的，但脑发育尚未完成。海马体积急剧增加直到两岁，而杏仁体体积不断缓慢增长，直到二十岁。相比之下，人类额叶皮质的发育大多发生在8～14岁之间。前额叶的增加与数据显示在髓鞘形成和突触密度方面这个脑区最新地发育相一致。
产前及产后应激都具有不同物种的对比效应，因为围产期处理会影响所研究物种不同阶段的发育。因此，啮齿动物生命的第一周内的应激常常发展地等同于在过去人类怀孕的最后几个月应激。
老龄动物和人类，大脑体积显著下降已被报道过，尽管大部分研究是横截面。人类的海马体积开始降低由生命第二个十年, 而女性推迟到了40岁，可能是由于雌激素的保护作用。相比之下，杏仁核体积减小在寿命的六十岁时。在额叶皮质，不同亚区是受年龄影响差异不同。例如，年龄与背外侧的差的额皮层收缩有关系, 但是前扣带皮质、额叶杆或中央前回不受年龄影响已有报道。
有迹象表明，青少年人脑可能会特别对升高的糖皮质激素水平敏感，由此延伸到对应激的敏感。最近的研究，MR 和GR 表达的个体发生学显示，青春期和成人期与婴儿期, 少年期和衰老期相比，脑额叶前部皮层GR mRnA水平高。这表明这种认知和情感进程受这些脑区管制，脑区可能对通过一个以年龄依靠方式糖皮质激素的GR-mediated 管制敏感。精神病理学的各种形式，包括抑郁和焦虑，能增加青春期的发病率。高度应激时期常常先于这些障碍
第一阶段，提高下丘脑－垂体－肾上腺轴活动的可能性，青春期下丘脑－垂体－肾上腺轴活动对应激相关的心理障碍的发作高度敏感。
青春期也经历了这样一段时间，这段时间早期暴露应激的长期效应变得明显。贫穷的经济状况成长的青少年有更高的基线糖皮质激素水平，和母亲有早期出生后的精神抑郁的青少年一样。高早上午糖皮质激素水平有显著的日复一日地改变直到过渡到青春期，高早上午糖皮质激素水平与那时的抑郁症没有关系，但是他们预测抑郁症的风险增加了16岁（参考44）。
虽然应激破坏啮齿类动物的海马发育，但相比于人类目前只有少的证据。暴露于物理或性虐待的早期生活中的孩子们没有发现海马体积减小（相对于整个大脑），如同青少年一样，尽管这些历史的成年人显示出体积的减少。这一发现提供了支持，甚至当受虐儿童被选为慢性创伤后应激障碍（PTSD ），即使在某些情况下，它们体现了大脑体积总体减少。相比之下，在青少年暴露于早期（或正在遇到）逆境，灰质神经元体积的改动、额叶皮质的完整和前扣带皮质减少的大小已经报道过。同时，这些结果表明，在青少年时期人类的额叶皮质继续发育，这一时期可能特别容易受到应激的作用。相比之下，海马区，主要生命的早期发育，可能不受青春期暴露于逆境的影响。
成年动物研究
研究啮齿类动物的成年应激已经描绘关于大脑和行为的急性与慢性应激相比较的影响。急性应激源的影响取决于糖皮质激素水平，小的增加导致增强海马介导的学习和记忆，更大的、长期升高会损害海马的功能。急性糖皮质激素升高的倒U 字型的影响可能通过在急性的挑战中提高警觉和学习过程为适当的目的服务。这个机制，成为糖皮质激素关于认知急性双向行为的基础，涉及到杏仁核管基底核的肾上腺素系统。通过曾强杏仁核非肾上腺素功能，
糖皮质激素对启动齿状回上管基底核的电位有长期增强作用有一个许可性的作用。这种糖皮质激素调节功能的去甲肾上腺素能与在该事件的应激下出现的情绪增强记忆有联系。
啮齿动物慢性应激或慢性外源性糖皮质激素管理造成海马CA3椎体神经元树突的萎缩。然而, 这些变化需要几周的发展，压力源停止后10天才扭转过来。成年大鼠慢性应激也抑制齿状回的神经新生造成海马体积的损失。重要的是, 这个量的减少与神经元的降低没有联系，不被齿状回限制，表明神经新生减少可能不是唯一的影响因素。这个形态学的慢性应激后的海马的变化与空间学习变化有关系，这种变化在取消应激后21天扭转。在这里, 值得注意的是，与早期生命关于大脑与行为慢性或严重的应激的影响形成对照，这是长期的影响，成人期应激的影响——甚至慢性应激——无应急几周之后方能扭转。这些差异的影响和成年早期的应激可能相关的严重应激差异的的发展受到海马发家的曝光。这些在早期和成人期应激的差异可能与严重应急源的差异有联系，严重应急源暴露有幼犬和成年鼠暴露或海马的发育时暴露。
脑额叶前部皮层Ⅱ/Ⅲ层的椎体神经元显示？？的撤回，脊柱神经数目的减少反应了成人期的长期应激——这可以在一个单的？？的应激下被观察24小时——但？？下应急源终止的情况下发生。和这些结果一致，肾上腺皮质激素与啮齿动物的最小的前？？皮质的减少的体积有关联。而？？的和前额的体积减少相反，成年期啮齿动物的长期应激导致？？？？
应激对大脑、行为和认知的作用贯穿整个生命历程
摘要：无论持续暴露于应激激素发生在胎儿期、婴儿期、童年期、青春期或者成年期，它都对包含认知和精神健康的大脑结构有强烈的影响。然而，具体关于大脑、行为和认知的影响是根据暴露的时间和持续性，一些则依靠基因影响和在恶劣环境中持续暴露的相互作用。在以前动物和人体研究中已经有可能去综合这些调查研究的结果，在这篇综述中，提供了一种解决为什么不同障碍出现在个体应激暴露不同生活时间的模型。
每天，父母观看他们婴儿和小孩的行为节目，也观查着在认知和情感功能上的相关变化。这些变化被认为于脑的正常发育有关，特别是海马、杏仁核和额叶，连接着这些脑域的复杂系统的发育。在另一个年龄谱的结束，我们看到伴随着父母成年认知上的变化。这些变化与正常的和与衰老有联系的病态大脑处理有关。
对动物和人类的研究已经表明, 在儿童早期和年老的时候大脑对应激是特别敏感的，可能是由于它在这些时期经历了这么些重要的变化。另外，据今一项研究发现应激暴露于生命早期与在成年后应激反应增加和认知障碍有关联，表明在不同历史时期下生活之间的交互作用应激的影响。
应激引发下丘脑－垂体－肾上腺轴激活，最后通过肾上腺生产糖皮质激素（图1）。这些类固醇类的受体通过整个大脑被表达，他们可以充当转录因子，调节基因的表达。因此，糖皮质激素能够对调节他们释放的脑域功能有潜在的长期影响。
这篇综述描述了应激的作用在产前生活、婴儿期、青春期、成年和老年对大脑、行为和认知的影响，使用的数据来自于动物（表1）和人类的研究。在这里，我们提出一种模式，整合整个寿命的社会应激作用，顺应着应激研究的未来发展方向。
产前应激：
动物实验 在动物中，早期生活接触应激“编程”影响下丘脑－垂体－肾上腺轴和大脑。一个怀孕的女性单一的或反复暴露于应激或糖皮质激素能增加母体糖皮质激素分泌。一部分这样的糖皮质激素能通过胎盘到达胎儿，增加下丘脑-垂体-肾上腺轴活动和调节胎儿大脑的发育。大鼠产前应激导致下丘脑－垂体－肾上腺轴的活动长期的增加。通过肾上腺切除术和荷尔蒙补充疗法控制应急管理系统中糖皮质激素水平可以防止这些影响，表明了母体糖皮质激素调节下丘脑－垂体－肾上腺轴产前程序的重要作用。
糖皮质激素对正常大脑成熟是重要的：他们开创终端成熟、修复神经轴突和树突细胞、影响细胞存活；能抑制和升高糖皮质激素水平损害脑部发育和功能。例如，怀孕大鼠糖皮质激素合成的管理延迟子代神经元、神经胶细胞和血管、髓鞘形成的成熟，极大改变了神经细胞结构和突触的形成，抑制了神经的新生。再者，幼年和成年老鼠暴露产前应激海马区的盐皮质受体和糖皮质激素受体数目下降了，可能是由于基因转录的表观遗传效应。海马体中抑制下丘脑－垂体－肾上腺轴活动（图1），抑制海马区MRs 的产前应激诱发减少，GRs 能减少这种抑制，引起基础的和/或应激诱发的糖皮质激素分泌的增加。恒河猴，在孕期以合成GR 兴奋剂地塞米松治疗导致海马神经元变性，在20个月的时候海马体积减少。
对其他大脑区域的影响也是明显的。暴露于应激的大鼠在妊娠的最后一周有显著的带状前回和眶皮层的树突脊密度降低。再者，出生前暴露于糖皮质激素可导致成人杏仁核中央的细胞核促肾上腺皮质激素－释放激素（CRH ）水平升高，杏仁核中央的细胞核是恐惧和焦虑管制的一重点区域。
产前应激暴露关于成人行为有三个主要影响：学习障碍，特别是成年鼠；增强滥用药物的敏感性；增加焦虑和抑郁相关的行为。受损的学习能力被认为由产前应激海马功能的影响造成的，然而焦虑症的影响则被认为是在产前应激诱导杏仁核CRH 增加所调节。糖皮质激素暴露影响发育的多巴胺能系统，该系统参与奖励或药物寻求行为，它已经被暗示提高药物
滥用的敏感性与产前应激、糖皮质激素和多巴胺能神经元变性之间的相互关系。
人体研究：
与动物的数据一致，对孩子母亲的回顾性研究结果提示有长期的神经发育的影响。这些母亲表明妊娠期间经历了心理应激或不良事件或受到外源糖皮质激素。首先，母性应激或焦虑、抑郁、糖皮质激素治疗在孕期都与低出生体重或小尺寸（妊娠年龄）的婴儿。更重要的是，母性应激、焦虑、抑郁和在不同年龄的孩子增加基底下丘脑－垂体－肾上腺轴活动有联系，包括6个月大的时候，5年和10年。
儿童发育（包括神经认知）和行为的干扰已经与母亲在孕期母亲应力和抑郁和胎儿在怀孕的早期的暴露于外源糖皮质激素有关联。这些行为的变化包括，孤僻和不顾别人、注意缺陷、多动障碍、睡眠紊乱以及一些精神疾病，包括抑郁症状、药物滥用、情绪和焦虑症。很少有研究测量。
图1 |应激系统 当大脑探测到威胁时, 一个协调生理反应涉及自律、神经内分泌、代谢和免疫系统各组件被激活。一个关键的已被广泛研究的应激反应系统，就是下丘脑－垂体－肾上腺轴。神经元的内侧parvocellular 区域的下丘脑室旁核释放促肾上腺皮质激素释放激素（CRH ）和精氨酸后叶加压素（AVP ）。这引起了随后从脑垂体分泌促肾上腺皮质激素（ACTH ），导致肾上腺皮质生产糖皮质激素。此外，肾上腺髓质释放儿茶酚胺（肾上腺素和去甲肾上腺素）。下丘脑－垂体－肾上腺轴对应激的响应力，部分由糖皮质激素调节能力决定，通过两种激素受体结合－糖皮质激素受体（GR ）和盐皮质受体（MR ），调节ACTH 和CRH 释放。下列活化的系统，一旦感知压力
源已经减弱，反馈环路引发各级系统（即从肾上腺到下丘脑到其他脑域诸如海马脑区和额叶皮质）为了关闭下丘脑－垂体－肾上腺轴，并返回到处于一平衡点。相比之下, 参与恐惧加工的杏仁核为了启动应激反应时而活化下丘脑－垂体－肾上腺轴，为应对挑战应急反应时必要的。没有显示的是另一个主要的系统和对应激做出反应的因素，包括自主神经系统的炎症细胞, 和代谢性激素。所有的这些都受到下丘脑－垂体－肾上腺轴的活动，同时, 也会影响下丘脑－垂体－肾上腺皮质功能, 而且他们也与病理生理变化，在慢性应激，从早期的经历成为成年人的生活。没有显示的是另一个主要的系统和对应激做出反应的因素，包括自主神经系统的炎症细胞和代谢性激素。所有的这些都受到下丘脑－垂体－肾上腺轴的活动的影响，同时，在慢性应激的病理生理变化中也会影响下丘脑－垂体－肾上腺皮质功能, 从早期的经历到进入成年人的生活。
大脑的变化作为在人类产前应激的一个功能。然而, 最近的一项研究表明，低出生体重和母性关怀与低成人期海马体积减少被联系起来。这一发现与证据是一致的，产后护理质量常调整人类产前应激的影响，产后护理质量与人类大脑长期的产后发育依次相一致。
产后应激：
动物研究 尽管啮齿动物在产后期是对应激的相对反应性，其中对幼仔最潜在的压力源是分离。分离期（3个小时每天或更多）能激活幼鼠的下丘脑－垂体－肾上腺轴, 作为提高促肾上腺皮质激素和糖皮质激素的血浆水平已被证实。长期的母婴分离也减少了脑垂体CRH 结合位点，低水平的母性关怀降低海马区码GR 的水平。缺乏母爱的影响延伸到下丘脑－垂体－肾上腺轴以外。大鼠早期的长期母性分离增加了大鼠脑额叶前部皮层、杏仁、下丘脑，海马和小脑CRH 结合位点密度，作为后婴儿期的测量。海马CRH 调解应激相关的树突棘损伤, 在杏仁体和下丘脑CRH 水平升高与增加独立地焦虑、下丘脑－垂体－肾上腺皮质轴活动相关联。因此，母体诱导的CRH 结合位点的增加久而久之可能有负面的影响。长期分离的深远影响由小孩的年龄和分离的持续性决定，上面提到的这些影响很重要，这些分离通常出现在婴儿早期，且持续的时间更长。虽然啮齿动物的研究工作为概念化早期生活应激影响提供了丰富的框架，啮齿类动物大脑的发育在出生时远远低于灵长类动物大脑的发育，这一
事实使结果的转化对人类有点挑战。非人类灵长类动物在出生时和父子关系模式上都没有类人的成熟大脑, 在啮齿动物结果的转化上也提供了重要的桥梁。猴子研究已经表明, 重复的，不可预知的来自母亲的分离，不可预知的母乳喂养或无意识的母性滥用行为增加脑脊液CRH 浓度，在灾难期几月甚至几年，能改变下丘脑－垂体－肾上腺皮质轴白天的活动：皮质醇水平低于正常的清晨起床和略高于正常当天晚些时候起床, 这作用似乎没有逆转随时间的持续不断心理应激。啮齿动物中这些白天的影响并没有被发现, 但这关于高脑区影响似乎与啮齿动物的研究结果可比，包括提高恐惧的行为，过度的惊吓反应，海马变化, 如在内齿状回颗粒细胞层增加强度非磷酸化神经蛋白免疫反应性，非典型的前额区发育参与情绪和行为的控制。
表1 |研究动物和人类的应激模型
这个下丘脑－垂体－肾上腺皮质轴可由各式各样的压力源所激活，一些最有力的是心理或进行性压力源（即包括高阶感官认知过程），而不是生理或系统的压力源。许多心理压力源本质上都是可预测的——那就是, 它们都是基于预测，是由于学习和记忆的结果（例如，动物的条件性刺激，在人类威胁时的预感，实际的或暗含的）或物种特有倾向性（例如，在空旷地方啮齿类动物的逃避或人类的社会排斥和社会评价的威胁）。
动物研究认可发育的研究实验方案，动物被处理以急性或慢性应激, 研究大脑与行为产生影响。据“操纵”试验应激的动物可以大致分为产前及产后操纵。产前操纵包括母性应力，露出母体于合成糖皮质激素或母体营养限制。产后操纵包括剥夺动物的母性接触、改变母性行为，暴露动物于合成糖皮质激素。在这些方案里，应激及其影响大脑的原因－结果关系能被证实。相反，因为道德问题，大脑应激的原因－结果作用不能在人类中研究，大部分人类研究天生是相关的。然而，也有一些“自然的实验”可以用来让科学家们了解长期暴露于早期逆境影响大脑发育的作用，成年和老年应激对大脑的作用。人类宫内生长迟缓和新生儿低出生体重都被认为是产前应激指标（包括营养不良）。按照产前应激，低社经地位、虐待和战争都被认为是不良事件。在成人和老年人中，长期看护人的研究资料（患者的配偶有大脑退行性疾病，长期生病孩子的父母和保健专业人员）提供一个对人体模型，持续应激对大脑、行为和认知的影响。
人类研究 老鼠相当于人类母体分离的模式，可能是参加学习的全日制、日间护理中心的孩子们。研究报道, 这些儿童的糖皮质激素水平升高超过一天，与更大未满学龄儿童相比，蹒跚学步的孩子更甚。然而，值得注意的是，这个所观察到的升高的糖皮质激素水平仍比中小啮齿动物和猴子暴露于母亲分离报道更少。此外，虽然对于在糖皮质激素水平上升的变化大多数年龄户口尾盘，护理质量也是很重要的，护理支持较少，产生了较大升幅，特别是行为混乱和情绪消极的儿童。到目前为止，没有证据表明糖皮质激素水平升高与在日托影响发育有联系；但是，孩子在发育早期长时间缺乏足够的关心增加了在后来行为问题发育上的风险。家长-儿童的相互影响以及母亲的心理状态同样也会影响儿童的HPA 轴的活动。在早些年的时候，当婴儿的HPA 系统还是很不稳定的时候，敏感的父母教养和每天不安HPA 轴较小的增加或较少长期激活有关联。母亲忧郁经常会干扰敏感和支持的婴幼儿护理。越来越多的证据表明抑郁母亲的后代, 特别是那些头几年得了忧郁症孩子们，有提高下丘脑－垂体－肾上腺轴活动或在青少年时期形成抑郁（控制母性抑郁症在青少年时期）的危险。然而，值得注意的是, 它很难被排除研究中可能的混杂遗传因素。另外，抑郁母亲的学龄前儿童脑电图学的展示额叶出活动变化与减少的移情作用和其他行为问题相关的。
表2 |应激低反应期:从动物到人类
尽管有明确的证据显示, 粗肾上腺皮质激素－释放激素－克制神经元存在于老鼠的胎儿, 在啮齿类动物伤害性刺激在最初的2周内只引起一个低能的下丘脑－垂体－肾上腺（HPA ）轴反应。在这个所谓的应激低反应期（SHRP ），血浆糖皮质激素水平低于正常，只是最低限度增加接触有害的压力源。这个应激低反应期是由于出生后下丘脑－垂体－肾上腺轴快速回归，应激低反应期可能已逐步形成对啮齿动物从上升的糖皮质激素的影响中保护迅速发育的大脑。
越来越多的事实，儿童可能有一个发生在婴儿期比较低反应期，遍布整个童年。出生时，糖皮质激素水平快速地提高应对各种压力源，如体检或脚跟枪。不过，在第一年的整个过程HPA 轴应激对压力源变得更加的不敏感。没有研究评估其中可能会出现这种人类SHRP 的确切时间，但青少年糖皮质激素水平升高可作为一个反应性应激源的反应，这表明SHRP 可能扩大到整个童年。
啮齿动物应激低反应期（SHRP ）主要由母性关怀来维护（也就是说, 障碍的存在似乎压抑下丘脑－垂体－肾上腺皮质轴活动）；事实上，母亲分离是应激反应一种强有力的诱导物，甚至在应激低反应期（SHRP ）。同样，在人类的下丘脑－垂体－肾上腺轴的表观hyporesponsivity 可能反映了一个事实——在生活的第一年下丘脑－垂体－肾上腺皮质轴受到强烈的社会规则或父母的缓冲。在这里，压力源，包括缺乏亲情和社会接触，就会引起一种儿童的应激反应。
在对比糖皮质激素水平升高的结果的条件下，研究中人类儿童双亲严重剥夺（例如，在孤儿院或其他机构）、疏忽或虐待，报告显示糖皮质激素较低水平，类似于被观察到的灵长类动物。一个建议的低皮质醇症的发展机制是PHA 轴的下调，垂体的水平是对来自于下丘脑慢性的促肾上腺激素释放激素的反应，而第二个可能机制是靶组织对糖皮质激素过敏。重要的是，人类低皮质醇症应对严峻的应激可能不是永久的，敏感和支持护理养子可使基底糖皮质激素水平仅在10周正常化。另一个重要的发现来自于最近的一项研究，尸解了自杀受害者死后的大脑结果表明，暴露于早期逆境与GR 受体的遗传规律有关系。
青春期的应激
动物研究
啮齿动物的青春期经历分三个阶段:青春期前期或早期青春期从21天到34天, 一个中期青春期从34天到46天, 晚期青春期从46天到 59天（参考：50）。在人类中, 青春期常常被认为是性成熟的分界线（即开始在女生月经初潮）。
尽管青春期是脑发育重要时间，尤其是在额叶，啮齿动物在这个时期的应激的研究相对较少。啮齿动物青春期，下丘脑－垂体－肾上腺功能特征是一个长期激活对相比成年压力源的响应。而且，青春期前的老鼠有持续的糖皮质激素水平上升和长期的糖皮质激素释放对相比成年老鼠几种类型压力源的反应，是由于不完全成熟的负反馈系统。
相反，成年大鼠显示了对反复暴露于相同压力源形成了一种应激反应的习惯。幼年大鼠在反复暴露于应激之后有肾上腺皮质激素和糖皮质激素的增强释放。表明下丘脑－垂体－肾上腺轴对急性和慢性应激反应的响应, 依靠动物的发育阶段。比起成年单独接触应激，在青少年和成年都暴露于应激增加了成人基本的焦虑程度。另外，暴露于青少年应激比两倍暴露于青少年应激导致大下丘脑－垂体－肾上腺皮质轴活动还大，这个影响是长期性的。这些结果表明，青春期反复应激导致脑部的糖皮质激素暴露比成人期类似遭遇有更大的暴露。
事实上, 青少年大脑发育成熟, 而在大鼠海马区继续生长直到成年，提示青少年大脑比成人大脑可能更容易受到压力源和同时暴露于高水平的糖皮质激素冲击。这个假设是符合之前发现的糖皮质激素水平提高, 但与进入青春期以后改变海nMDA 受体子单位（N-methyl-d-aspartate ）基因的表达不一致。
此外，青少年时期慢性、可变应激导致成年后海马体积下降, 水迷宫巡航伴随有缺损和延迟下丘脑－垂体－肾上腺轴对急性应激反应的停止。成年期这些差异很明显，表明在青春期应激降低海马的生长。最后, 青少年应激的影响是持续性的：成年大鼠应力接触到青少年应激提示减小的探究行为和贫乏的逃避学习。另外, 青春期应激对青春期和成人期药物滥用的敏感性增加。
人类研究
有趣的是，人类青少年研究提示青春期与下丘脑－垂体－肾上腺轴升高的、基础的和应激诱导的活动有联系。这可能与这一期性类固醇激素水平剧烈的变化有关系，因为这些类固
醇影响下丘脑－垂体－肾上腺轴的活动。然而，青春期大鼠应激的研究不能直接照搬照抄给人类，因为正处于青春期发育的大脑区域，大鼠和人是不同的：虽然啮齿动物海马继续发育进入成熟期, 人类通过２年才完全发育。这两种额叶皮质和杏仁体继续发育，但人类前额区比动物有较大的个体发育（表３）。
表3 | 应激影响大脑:时间是至关重要的
生相对成熟崽仔的动物（例如，灵长类动物、羊、几内亚猪），最大的大脑发育，大部分神经内分泌发育成熟发生在子宫。然而，大鼠、小鼠、兔子的母亲生幼崽和大部分的神经内分泌的发育出现在出生后。对人类而言，下丘脑－垂体－肾上腺轴在出生时是高度灵敏的，但脑发育尚未完成。海马体积急剧增加直到两岁，而杏仁体体积不断缓慢增长，直到二十岁。相比之下，人类额叶皮质的发育大多发生在8～14岁之间。前额叶的增加与数据显示在髓鞘形成和突触密度方面这个脑区最新地发育相一致。
产前及产后应激都具有不同物种的对比效应，因为围产期处理会影响所研究物种不同阶段的发育。因此，啮齿动物生命的第一周内的应激常常发展地等同于在过去人类怀孕的最后几个月应激。
老龄动物和人类，大脑体积显著下降已被报道过，尽管大部分研究是横截面。人类的海马体积开始降低由生命第二个十年, 而女性推迟到了40岁，可能是由于雌激素的保护作用。相比之下，杏仁核体积减小在寿命的六十岁时。在额叶皮质，不同亚区是受年龄影响差异不同。例如，年龄与背外侧的差的额皮层收缩有关系, 但是前扣带皮质、额叶杆或中央前回不受年龄影响已有报道。
有迹象表明，青少年人脑可能会特别对升高的糖皮质激素水平敏感，由此延伸到对应激的敏感。最近的研究，MR 和GR 表达的个体发生学显示，青春期和成人期与婴儿期, 少年期和衰老期相比，脑额叶前部皮层GR mRnA水平高。这表明这种认知和情感进程受这些脑区管制，脑区可能对通过一个以年龄依靠方式糖皮质激素的GR-mediated 管制敏感。精神病理学的各种形式，包括抑郁和焦虑，能增加青春期的发病率。高度应激时期常常先于这些障碍
第一阶段，提高下丘脑－垂体－肾上腺轴活动的可能性，青春期下丘脑－垂体－肾上腺轴活动对应激相关的心理障碍的发作高度敏感。
青春期也经历了这样一段时间，这段时间早期暴露应激的长期效应变得明显。贫穷的经济状况成长的青少年有更高的基线糖皮质激素水平，和母亲有早期出生后的精神抑郁的青少年一样。高早上午糖皮质激素水平有显著的日复一日地改变直到过渡到青春期，高早上午糖皮质激素水平与那时的抑郁症没有关系，但是他们预测抑郁症的风险增加了16岁（参考44）。
虽然应激破坏啮齿类动物的海马发育，但相比于人类目前只有少的证据。暴露于物理或性虐待的早期生活中的孩子们没有发现海马体积减小（相对于整个大脑），如同青少年一样，尽管这些历史的成年人显示出体积的减少。这一发现提供了支持，甚至当受虐儿童被选为慢性创伤后应激障碍（PTSD ），即使在某些情况下，它们体现了大脑体积总体减少。相比之下，在青少年暴露于早期（或正在遇到）逆境，灰质神经元体积的改动、额叶皮质的完整和前扣带皮质减少的大小已经报道过。同时，这些结果表明，在青少年时期人类的额叶皮质继续发育，这一时期可能特别容易受到应激的作用。相比之下，海马区，主要生命的早期发育，可能不受青春期暴露于逆境的影响。
成年动物研究
研究啮齿类动物的成年应激已经描绘关于大脑和行为的急性与慢性应激相比较的影响。急性应激源的影响取决于糖皮质激素水平，小的增加导致增强海马介导的学习和记忆，更大的、长期升高会损害海马的功能。急性糖皮质激素升高的倒U 字型的影响可能通过在急性的挑战中提高警觉和学习过程为适当的目的服务。这个机制，成为糖皮质激素关于认知急性双向行为的基础，涉及到杏仁核管基底核的肾上腺素系统。通过曾强杏仁核非肾上腺素功能，
糖皮质激素对启动齿状回上管基底核的电位有长期增强作用有一个许可性的作用。这种糖皮质激素调节功能的去甲肾上腺素能与在该事件的应激下出现的情绪增强记忆有联系。
啮齿动物慢性应激或慢性外源性糖皮质激素管理造成海马CA3椎体神经元树突的萎缩。然而, 这些变化需要几周的发展，压力源停止后10天才扭转过来。成年大鼠慢性应激也抑制齿状回的神经新生造成海马体积的损失。重要的是, 这个量的减少与神经元的降低没有联系，不被齿状回限制，表明神经新生减少可能不是唯一的影响因素。这个形态学的慢性应激后的海马的变化与空间学习变化有关系，这种变化在取消应激后21天扭转。在这里, 值得注意的是，与早期生命关于大脑与行为慢性或严重的应激的影响形成对照，这是长期的影响，成人期应激的影响——甚至慢性应激——无应急几周之后方能扭转。这些差异的影响和成年早期的应激可能相关的严重应激差异的的发展受到海马发家的曝光。这些在早期和成人期应激的差异可能与严重应急源的差异有联系，严重应急源暴露有幼犬和成年鼠暴露或海马的发育时暴露。
脑额叶前部皮层Ⅱ/Ⅲ层的椎体神经元显示？？的撤回，脊柱神经数目的减少反应了成人期的长期应激——这可以在一个单的？？的应激下被观察24小时——但？？下应急源终止的情况下发生。和这些结果一致，肾上腺皮质激素与啮齿动物的最小的前？？皮质的减少的体积有关联。而？？的和前额的体积减少相反，成年期啮齿动物的长期应激导致？？？？