质子泵抑制剂的研究和临床应用进展

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Internal Medicine

of

China ，Apr．2012，Vol．7，No．2

质子泵抑制剂的研究和临床应用进展

马丽群

（宁明县人民医院，广西宁明县532500）

【关键词】质子泵抑制剂；作用机制；临床应用【中图分类号】R 975．2

【文献标识码】A

【文章编号】1673-7768（2012）02-0160-04

耐酸的抗生素能发挥其最大的杀菌效应；（3）使体内Hp 的代谢活跃程度及对药物的敏感程度发生变化。以质子泵抑制剂为基础的抗生素联合使用可提高溃疡的愈合率和Hp 根除率，成为了国际上治疗Hp 相关性溃疡的首选1．3

保护胃黏膜

［8］

PPI ）即H +/K质子泵抑制剂（proton pump inhibitors ，

20世纪80年+-ATP 酶抑制剂，PPI 为苯并咪唑类衍生物，PPI 己成为代，第1个PPI 奥美拉唑（omeprazole ）出现以来，胃酸相关性疾病治疗的主要药物

［1］

。目前PPI 药物主要有。

奥美拉唑（omeprazole ）、兰索拉唑（1ansoprazole ）、泮托拉唑（pantoprazole ）、雷贝拉唑（rabeprazole ）、埃索美拉唑（esome-prazole ）、瑞伐拉赞（revaprazan ）、艾普拉唑（ilaprazole ）、右兰索拉唑（dex1ansoprazole ）。此外，有的化合物正处于临床或临床前研究中，如艾沙拉唑（Esaprazole ），二硫拉唑（Disuprazole ）。本文就PPI 的研究及其临床应用作一简要综述。

PPI 具有一定的直接或间接胃黏膜保护

作用。其可能机制有：（1）通过抗Hp 作用逆转Hp 抑制细胞的生长；（2）PPI 直接与中性粒细胞结合，抑制Hp 感染引造成组织起中性粒细胞浸润释放毒性代谢产物氧自由基，损伤，对Hp 相关胃黏膜损伤起到主要作用；（3）PPIs 通过2（COX-2）表达，增加前列腺素E2诱导胃黏膜环氧化酶-（PGE2）合成而发挥胃黏膜保护作用［9］。

1

1．1

质子泵抑制剂作用机制

抑酸作用

质子泵抑制剂为一类新型的抑制胃酸分

2

2．1

临床应用

PU ）治疗消化性溃疡（peptic ulcer ，

目前质子泵抑制

［10］

泌的药物，被吸收入血后，能迅速穿过胃壁细胞膜，聚集在K 转化为次磺酰胺类化合物，与H +-强酸性分泌小管中，

+-ATP 酶-亚单位上的半胱氨酸残基（Cys ）中的巯基共价结合形成二硫键，使质子泵不可逆地失去活性，阻断酶的

［2］

H +/K+转运机制，从而抑制胃酸分泌的最后步骤。质

剂是治疗酸相关性溃疡的首选药物。王红艳报道，对

180例经内镜检查诊断为消化性溃疡活动期的患者随机分为治疗组用奥美拉唑每日清晨20mg 口服和对照组用雷尼替丁每日早晚各服150mg 。两组疗程均为4周，治疗组显效率为90．74%，对照组显效率为64．51%，奥美拉唑明显优于雷尼替丁。有研究报道

［11］

子泵抑制剂可分为可逆型和不可逆型两大类，可逆型抑制而不可逆型质子泵抑制剂则持久有效胃酸分泌时间较短，

地抑制胃酸分泌。苯并咪唑类质子泵抑制剂为不可逆型质子泵抑制剂，能有效抑制胃酸分泌过多引起的如食管炎、胃胃溃疡和十二指肠溃疡等一系列疾病。有研究报道炎、

［3］

，应用H 2受体拮抗剂

（H 2RA ）治疗3个月以上无效的PU 患者，改用常规剂量奥8周愈合率为70%以上。美拉唑或兰索拉唑或泮托拉唑，王兴鹏等

［12］

报道对100例十二指肠溃疡患者分别用泮托拉

，唑40mg /次治疗50例、用兰索拉唑30mg /次治疗50例，连续4周后复查胃镜并以记分法记录患者的治疗前、后症状。两组有效率分别为98%和96%，无明显不良反应发生。国外Rab 研究小组

［13］

质子泵抑制剂常规用量服药1周，均可抑制24h 胃酸量的90%。消化性溃疡病人服药后胃液pH 比服药前显著上升

［4］

。质子泵抑制剂在临床上已广泛用于治疗酸相关性溃

［5］

应用雷贝拉唑20mg qd 和奥美拉唑

疡，疗效和安全性已得到充分验证1．2

。

有研究

20mg qd 治疗GU 和DU ，疗程为6周和4周。两组GU 愈合率均为91%，两组DU 愈合率分别是98%和96%。2．2

治疗Hp 感染

PPI 类药物对胃酸分泌有较强的抑制

作用，胃内酸度降低后不利于Hp 的生长，使不耐酸的抗生素能发挥其最大的杀菌效应。PPI 单独应用虽然不能根除Hp ，但可以暂时清除部分Hp ，并可能发生Hp 定居部位变化及Hp 形态的改变。目前最有效的根除Hp 方法是以1种PPI 联合两种抗生素组成的三联疗法。尧郁［14］探讨以奥美拉唑为主的三联疗法治疗Hp 阳性溃疡的临床疗效，结果总有效率为93．3%。梁建华等

［15］

Hp ）作用抗幽门螺杆菌（helicobacter pylori ，

报道，质子泵抑制剂抗幽门螺杆菌（Hp ）感染可能是：（1）对PPI 可抑制Hp 细胞壁ATP 酶活幽门螺杆菌直接杀菌作用，

［6］性而破坏细菌胞壁，从而发挥直接的抗Hp 作用；（2）提

高抗生素在胃内浓度。抗生素在体外具有较强的抗Hp 作用，但由于抗生素在胃酸中易被降解，不能很好地发挥杀菌作用。研究显示

［7］

，质子泵抑制剂能使24h 的胃酸抑制

90%，显著提高胃内pH 值，并能保持pH 值＞5．5长达14h ，为抗生素发挥抗Hp 作用提供了良好的pH 基础，使不

将埃索美拉唑20mg 联和

内科2012年4月第7卷第2期

161

经内窥镜判定，治愈1034例，总治愈率者口服给药8周，

90．9%，其中对卓－艾氏综合征的治愈率达100%。

2次/d，l 周疗法的Hp 根除率超过阿莫西林和克拉霉素，

90%。李俊英等［16］应用质子泵抑制剂+克拉霉素+阿莫西林治疗Hp 感染患者106例，根除率达到82．0%。为了获得更高的Hp 根除率，有人在以PPI 为基础的三联疗法中加

［17，18］

。虽然四可获更高的Hp 根除率（95%以上）入铋剂，

3

3．1

质子泵抑制剂临床应用的安全性

PPI 不良反应

随着PPI 在临床上广泛应用，不良反

联疗法Hp 根除率高，疗效稳定，用药时间短，但用药过多而故仅在其他方案无效时才应用。不利于患者的治疗依从性，2．3

治疗上消化道出血

控制pH 以恢复部分血小板的聚

集功能，使凝血反应得以进行，又可抑制胃蛋白酶的消化作以利于纤维蛋白酶血栓的稳定。因此，在治疗上消化道用，

出血时，多推荐静脉内使用PPI ，可使胃内pH 值升高。杜泽斌

［19］

发生率约在5%左右。（1）消化系统反应也逐渐被报道，

腹胀、腹泻、恶心、口干、消化不良、便秘、肝脏损害应：腹痛、

等。国内进行的多中心、开放试验

［28］

发现，雷贝拉唑

10mg ，qd ，共7d ，单独治疗消化性溃疡的不良反应发生率其中嗳气、腹胀、口苦等一般胃肠反应发生率为为1．29%，

0．66%。董东方等［29］报道1例51岁男性患者服用埃索美拉唑镁1个月后查肝功能，天冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶轻度升高，停药5d 后恢复正常；（2）泌尿系统反应：血尿、蛋白尿、血肌酐和尿素氮升高，可引起间质性肾致急性肾功能衰竭。Torpey 等炎，

［30］

选择上消化道出血患者83例，分别用泮托拉唑治

［20］

疗51例、法莫替丁治疗32例，泮托拉唑组总有效率显著高于法莫替丁组。郭遂成等

应用奥美拉唑治疗上消化道

［21］

出血48例，止血率95．8%。李宏报道，应用国产奥美拉

对24例经活检确诊为

唑治疗溃疡病出血、颅脑损伤应激所致胃黏膜出血、门脉高压上消化道、肝源性溃疡出血疗效均优H2受体拮抗剂。崔立红

［22］

肾小管间质性肾炎的病例进行分析，其中8例与奥美拉唑和潘托拉唑有关；（3）内分泌和生殖系统反应：男性出现兴奋、阴茎持续勃起、阳痿、乳腺组织增生等；女性出现月经紊乱、量多持久。杨庆敏等

［31］

用奥美拉唑、法莫替丁治疗急性非静脉曲张上消

化道出血患者，结果奥美拉唑组显效32例，有效5例，总有效率为97．37%；法莫替丁组显效11例，有效17例，总有效率为82．35%。姜康树

［23］

报道1例48岁男性患者在服用

埃索美拉唑2周后出现阳痿；（4）造血系统反应：溶血性贫血、血小板减少、白细胞减少、粒细胞缺乏和各类血细胞减少。曾忠荣等

［32］

报道立止血、凝血酶加奥美拉唑

治疗上消化道出血100例临床观察中认为应用立止血、凝血酶加奥美拉唑治疗上消化道出血，有协同止血作用，止血疗效显著。迅速，2．4

治疗胃食管反流病（GERD ）

［24］

报道100例应用泮托拉唑患者的白细胞、

［33］

粒细胞减少发生率达15%；（5）神经系统反应：头疼、头晕、耳鸣、焦虑、嗜睡、失眠、指端麻木等症状。龙恩武

报道

1例43岁男性病人因服用雷贝拉唑钠肠溶胶囊后出感觉迟钝、口齿不清、神志恍惚、听力下降、复视、震颤等精神症状，停用后消失；（6）免疫系统反应：皮炎、皮肤瘙痒、荨麻疹等过敏性反应，停药后症状消失或缓解。苏志国等

［34］

目前治疗反流性胃食管将内镜证实为胃食管返

炎的质子泵抑制剂主要有：奥美拉唑、泮妥拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑及雷贝拉唑。曹萌

流病患者，应用埃索美拉唑28例、奥美拉唑23例、兰索拉唑20例，分别记录治疗4周后上腹部灼痛、反酸等症状的80．0%和79．0%。欧改变。结果总有效率分别为94．7%、洲雷贝拉唑研究小组研究结果显示

［25］

报道

1例59岁患者应用泮托拉唑钠静脉滴注10min 后引起寒战高热；（7）循环系统反应：出现心律失常、束支传导阻滞、高血压、心悸、胸闷等。文献1h 后症状缓解。速，3．2

长期服用PPI 的安全性

长期应用PPI 可能发生不良

反应的风险。（1）骨折的风险及对钙吸收的影响。文献报道3项大规模回顾性病例对照研究显示，长期服用PPI 可增加髋骨及其他部位骨折发生的风险

［36 38］

［35］

，应用雷贝拉唑

报道1例脑梗死、应激性溃

20mg /次，1次/d和奥美拉唑20mg /次，1次/d治疗糜烂性或溃疡性胃－食道返流症，结果雷贝拉唑的治愈率与奥美94%（8周），拉唑相似，分别为92%、均优于H 2受体拮抗剂。David 等

［26］

疡患者给予静脉滴注奥美拉唑10min 后心电图显示心动过

对318例经PPI 治疗愈合的EE 患者使用

不同剂量的埃索美拉唑维持治疗6个月，结果显示，超过90%的EE 患者维持黏膜愈合和症状缓解，提示PPI 长期维持是对重度食管炎患者的有效治疗手段。2．5

Ellison 综合征，ZES ）治疗卓－艾氏综合征（Zollinger-几乎所有PPI 都能使ZES 患者的高胃酸分泌得到控制，并能阻止ZES 组织学进一步改变。奥美拉唑、雷贝拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑均被推荐用于该病的治疗，

［27］

但用药剂量较大，为常规剂量的2 3倍。陆志胜等选择

。Subbiah 等［39］

报道了长期服用PPI 者出现低钙血症、手足搐搦的病例；（2）感染的风险。有研究表明，长期便用PPI 是腹膜炎、肺炎、念珠菌血症以及耐万古霉素肠球菌定植的危险因素。长期使用PPI 的人群，胃内pH 升高，失去胃酸屏障而导致胃内细菌定植

［40］

和肠道菌群过度生长

［41］

。Laheij 等［42］大

规模病例对照研究表明，长期使用PPI 增加社区获得性肺炎的发病风险；（3）胃泌素升高及相关改变。长期使用PPI 至胃内酸度降低可以促进胃窦G 细胞产生胃泌素，一方面直接刺激壁细胞分泌胃酸，另一方面刺激分布于胃肠道黏

卓－艾氏综合征、胃及十二指肠溃疡、返流性食管炎患者为1次/d，共1137例，口服兰索拉唑30mg /次，进行双对象，

盲比较试验，胃及十二指肠溃疡患者口服给药6周，其他患

162

膜中的肠嗜铬样细胞释放组胺，组胺再通过组胺受体刺激壁细胞分泌胃酸

［43］

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。高胃泌素血症是否会导致ECL 细胞、

壁细胞以及胰腺、结肠内一些类型的上皮细胞突变、增生、癌变等问题引起了临床的关注。3．3

临床合理使用PPI 及注意事项

PPI 应用于临床已有

20多年，所引起的不良反应几乎涉及身体的各系统，应引起过敏者禁用，儿童不宜足够重视。（1）对孕妇及哺乳妇女、

肝病及老年人慎用；（2）严格掌握用药适应证。避免非用，

适应证用药可降低用药风险

［44］

；（3）避免多药合用。多药；（4）使用最小有效剂量，

［46］

合用可导致ADR 发生率增加

［45］

加大剂量可能导致神经精神系统ADR 的增加；（5）加强

用药监测。用药初期注意皮肤过敏反应，用药中监测肝肾监测血细胞数量和电解质浓度，注意患者的精神神经功能，

症状，一旦有异常情况出现立即停药，并采取对症治疗，避免发展成严重的ADR 而造成严重后果

［47］

。

4展望

近年来对质子泵抑制剂基础和临床研究均取得了很大的进展。质子泵抑制剂在治疗酸相关性溃疡中发挥着重要的作用，并逐渐取代H2受体阻断剂。新一代PPI 在治疗胃抑酸效果更食管反流病及其他酸相关性疾病时起效更快，

好，可持续24h 抑酸，夜间酸突破短，药物代谢对CYP2C19酶的依赖性小，不受基因多态性的影响。泰妥拉唑、钾竞争临床应用前景性酸阻滞剂等新一代PPI 正处于研发之中，值得期待。

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血管内皮细胞损伤与肾小球疾病▲

杨桢华

1

白旭

2

廖蕴华

1

（1广西医科大学第一附属医院肾内科，广西南宁市530021；

2

宁波市第二人民医院肾内科，浙江省宁波市315010）

【关键词】血管内皮细胞损伤；肾小球疾病；综述【中图分类号】R 334．1；R 692．6

【文献标识码】A

【文章编号】1673-7768（2012）02-0163-03

导致其内皮细胞受损的因素有以下方面：（1）血液流变学改变：PNS 普遍存在高凝状态，使肾小球局部微循环障碍，致血流缓慢及血栓形成，造成肾血管凝血及继发纤溶

［1，2］

内皮细胞损伤是血管病变的始动环节。高血压、糖尿病、代谢综合征等疾病导致的血管病变已受到广泛关注，但目前肾脏疾病与内皮细胞损伤之间的关系仍未受到足够重视。引起肾脏病患者血管内皮细胞损伤主要包括免疫因素和非免疫因素两个方面，包括免疫炎症反应、高血压、脂代谢紊乱、氧化应激、微炎症反应等。以上危险因素除与全身还可以造成肾脏局部微血管内皮大动脉的损伤有关之外，

细胞的病变，进而在肾脏病的发生发展中起重要作用。本文就血管内皮细胞损伤与常见肾小球疾病作一综述。

。此

低蛋白血症导致胶体渗透压下降，有效血容量减少，血外，

压下降，亦导致血流动力学异常；临床上利尿剂的应用又加重白蛋白从肾脏丢失，血液浓缩、全血粘度升高更为明显；肾小球滤过膜受损后，具有很强生理性抗凝作用的抗凝血活酶-Ⅲ从肾脏丢失，进一步加重血液高凝状态；低蛋白血症可导致肝脏对脂类合成分解异常，引起高脂血症，加重血粘度增高。上述因素共同促使患者体内高凝、血液流变学改变，从而引起血管内皮细胞损伤。受损的内皮细胞可释放促凝物质，又加强了凝血过程，造成恶性循环，从而推动病变进展。（2）氧化应激：机体或细胞内氧自由基的产生与ROS ）在体内清除失衡，导致活性氧（reactive oxygen species ，或细胞内蓄积而引起的氧化损伤过程，称为氧化应激。氧化应激可通过增加白细胞浸润和凋亡

［5］

［3］

1血管内皮细胞损伤与原发性肾病综合征

原发性肾病综合征（PNS ）是目前最常见的肾小球疾

病，发病机制与免疫及凝血异常有关。PNS 的基本病理是各种病因导致肾小球滤过膜结构的异常及电荷改变，导致血浆蛋白从肾脏丢失，引起低蛋白血症、水肿及高脂血症等临床特征。PNS 的发病及发展与血管内皮细胞受损有关，

▲

、影响细胞增殖活性、增加

［4］

干扰细胞内信号传导内皮细胞通透性、、引起细胞的死亡

基金项目：广西壮族自治区教育厅项目（桂教2004121）

等作用，参与内皮细胞病理变化过程，在PNS 病变

160

Internal Medicine

of

China ，Apr．2012，Vol．7，No．2

质子泵抑制剂的研究和临床应用进展

马丽群

（宁明县人民医院，广西宁明县532500）

【关键词】质子泵抑制剂；作用机制；临床应用【中图分类号】R 975．2

【文献标识码】A

【文章编号】1673-7768（2012）02-0160-04

耐酸的抗生素能发挥其最大的杀菌效应；（3）使体内Hp 的代谢活跃程度及对药物的敏感程度发生变化。以质子泵抑制剂为基础的抗生素联合使用可提高溃疡的愈合率和Hp 根除率，成为了国际上治疗Hp 相关性溃疡的首选1．3

保护胃黏膜

［8］

PPI ）即H +/K质子泵抑制剂（proton pump inhibitors ，

20世纪80年+-ATP 酶抑制剂，PPI 为苯并咪唑类衍生物，PPI 己成为代，第1个PPI 奥美拉唑（omeprazole ）出现以来，胃酸相关性疾病治疗的主要药物

［1］

。目前PPI 药物主要有。

奥美拉唑（omeprazole ）、兰索拉唑（1ansoprazole ）、泮托拉唑（pantoprazole ）、雷贝拉唑（rabeprazole ）、埃索美拉唑（esome-prazole ）、瑞伐拉赞（revaprazan ）、艾普拉唑（ilaprazole ）、右兰索拉唑（dex1ansoprazole ）。此外，有的化合物正处于临床或临床前研究中，如艾沙拉唑（Esaprazole ），二硫拉唑（Disuprazole ）。本文就PPI 的研究及其临床应用作一简要综述。

PPI 具有一定的直接或间接胃黏膜保护

作用。其可能机制有：（1）通过抗Hp 作用逆转Hp 抑制细胞的生长；（2）PPI 直接与中性粒细胞结合，抑制Hp 感染引造成组织起中性粒细胞浸润释放毒性代谢产物氧自由基，损伤，对Hp 相关胃黏膜损伤起到主要作用；（3）PPIs 通过2（COX-2）表达，增加前列腺素E2诱导胃黏膜环氧化酶-（PGE2）合成而发挥胃黏膜保护作用［9］。

1

1．1

质子泵抑制剂作用机制

抑酸作用

质子泵抑制剂为一类新型的抑制胃酸分

2

2．1

临床应用

PU ）治疗消化性溃疡（peptic ulcer ，

目前质子泵抑制

［10］

泌的药物，被吸收入血后，能迅速穿过胃壁细胞膜，聚集在K 转化为次磺酰胺类化合物，与H +-强酸性分泌小管中，

+-ATP 酶-亚单位上的半胱氨酸残基（Cys ）中的巯基共价结合形成二硫键，使质子泵不可逆地失去活性，阻断酶的

［2］

H +/K+转运机制，从而抑制胃酸分泌的最后步骤。质

剂是治疗酸相关性溃疡的首选药物。王红艳报道，对

180例经内镜检查诊断为消化性溃疡活动期的患者随机分为治疗组用奥美拉唑每日清晨20mg 口服和对照组用雷尼替丁每日早晚各服150mg 。两组疗程均为4周，治疗组显效率为90．74%，对照组显效率为64．51%，奥美拉唑明显优于雷尼替丁。有研究报道

［11］

子泵抑制剂可分为可逆型和不可逆型两大类，可逆型抑制而不可逆型质子泵抑制剂则持久有效胃酸分泌时间较短，

地抑制胃酸分泌。苯并咪唑类质子泵抑制剂为不可逆型质子泵抑制剂，能有效抑制胃酸分泌过多引起的如食管炎、胃胃溃疡和十二指肠溃疡等一系列疾病。有研究报道炎、

［3］

，应用H 2受体拮抗剂

（H 2RA ）治疗3个月以上无效的PU 患者，改用常规剂量奥8周愈合率为70%以上。美拉唑或兰索拉唑或泮托拉唑，王兴鹏等

［12］

报道对100例十二指肠溃疡患者分别用泮托拉

，唑40mg /次治疗50例、用兰索拉唑30mg /次治疗50例，连续4周后复查胃镜并以记分法记录患者的治疗前、后症状。两组有效率分别为98%和96%，无明显不良反应发生。国外Rab 研究小组

［13］

质子泵抑制剂常规用量服药1周，均可抑制24h 胃酸量的90%。消化性溃疡病人服药后胃液pH 比服药前显著上升

［4］

。质子泵抑制剂在临床上已广泛用于治疗酸相关性溃

［5］

应用雷贝拉唑20mg qd 和奥美拉唑

疡，疗效和安全性已得到充分验证1．2

。

有研究

20mg qd 治疗GU 和DU ，疗程为6周和4周。两组GU 愈合率均为91%，两组DU 愈合率分别是98%和96%。2．2

治疗Hp 感染

PPI 类药物对胃酸分泌有较强的抑制

作用，胃内酸度降低后不利于Hp 的生长，使不耐酸的抗生素能发挥其最大的杀菌效应。PPI 单独应用虽然不能根除Hp ，但可以暂时清除部分Hp ，并可能发生Hp 定居部位变化及Hp 形态的改变。目前最有效的根除Hp 方法是以1种PPI 联合两种抗生素组成的三联疗法。尧郁［14］探讨以奥美拉唑为主的三联疗法治疗Hp 阳性溃疡的临床疗效，结果总有效率为93．3%。梁建华等

［15］

Hp ）作用抗幽门螺杆菌（helicobacter pylori ，

报道，质子泵抑制剂抗幽门螺杆菌（Hp ）感染可能是：（1）对PPI 可抑制Hp 细胞壁ATP 酶活幽门螺杆菌直接杀菌作用，

［6］性而破坏细菌胞壁，从而发挥直接的抗Hp 作用；（2）提

高抗生素在胃内浓度。抗生素在体外具有较强的抗Hp 作用，但由于抗生素在胃酸中易被降解，不能很好地发挥杀菌作用。研究显示

［7］

，质子泵抑制剂能使24h 的胃酸抑制

90%，显著提高胃内pH 值，并能保持pH 值＞5．5长达14h ，为抗生素发挥抗Hp 作用提供了良好的pH 基础，使不

将埃索美拉唑20mg 联和

内科2012年4月第7卷第2期

161

经内窥镜判定，治愈1034例，总治愈率者口服给药8周，

90．9%，其中对卓－艾氏综合征的治愈率达100%。

2次/d，l 周疗法的Hp 根除率超过阿莫西林和克拉霉素，

90%。李俊英等［16］应用质子泵抑制剂+克拉霉素+阿莫西林治疗Hp 感染患者106例，根除率达到82．0%。为了获得更高的Hp 根除率，有人在以PPI 为基础的三联疗法中加

［17，18］

。虽然四可获更高的Hp 根除率（95%以上）入铋剂，

3

3．1

质子泵抑制剂临床应用的安全性

PPI 不良反应

随着PPI 在临床上广泛应用，不良反

联疗法Hp 根除率高，疗效稳定，用药时间短，但用药过多而故仅在其他方案无效时才应用。不利于患者的治疗依从性，2．3

治疗上消化道出血

控制pH 以恢复部分血小板的聚

集功能，使凝血反应得以进行，又可抑制胃蛋白酶的消化作以利于纤维蛋白酶血栓的稳定。因此，在治疗上消化道用，

出血时，多推荐静脉内使用PPI ，可使胃内pH 值升高。杜泽斌

［19］

发生率约在5%左右。（1）消化系统反应也逐渐被报道，

腹胀、腹泻、恶心、口干、消化不良、便秘、肝脏损害应：腹痛、

等。国内进行的多中心、开放试验

［28］

发现，雷贝拉唑

10mg ，qd ，共7d ，单独治疗消化性溃疡的不良反应发生率其中嗳气、腹胀、口苦等一般胃肠反应发生率为为1．29%，

0．66%。董东方等［29］报道1例51岁男性患者服用埃索美拉唑镁1个月后查肝功能，天冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶轻度升高，停药5d 后恢复正常；（2）泌尿系统反应：血尿、蛋白尿、血肌酐和尿素氮升高，可引起间质性肾致急性肾功能衰竭。Torpey 等炎，

［30］

选择上消化道出血患者83例，分别用泮托拉唑治

［20］

疗51例、法莫替丁治疗32例，泮托拉唑组总有效率显著高于法莫替丁组。郭遂成等

应用奥美拉唑治疗上消化道

［21］

出血48例，止血率95．8%。李宏报道，应用国产奥美拉

对24例经活检确诊为

唑治疗溃疡病出血、颅脑损伤应激所致胃黏膜出血、门脉高压上消化道、肝源性溃疡出血疗效均优H2受体拮抗剂。崔立红

［22］

肾小管间质性肾炎的病例进行分析，其中8例与奥美拉唑和潘托拉唑有关；（3）内分泌和生殖系统反应：男性出现兴奋、阴茎持续勃起、阳痿、乳腺组织增生等；女性出现月经紊乱、量多持久。杨庆敏等

［31］

用奥美拉唑、法莫替丁治疗急性非静脉曲张上消

化道出血患者，结果奥美拉唑组显效32例，有效5例，总有效率为97．37%；法莫替丁组显效11例，有效17例，总有效率为82．35%。姜康树

［23］

报道1例48岁男性患者在服用

埃索美拉唑2周后出现阳痿；（4）造血系统反应：溶血性贫血、血小板减少、白细胞减少、粒细胞缺乏和各类血细胞减少。曾忠荣等

［32］

报道立止血、凝血酶加奥美拉唑

治疗上消化道出血100例临床观察中认为应用立止血、凝血酶加奥美拉唑治疗上消化道出血，有协同止血作用，止血疗效显著。迅速，2．4

治疗胃食管反流病（GERD ）

［24］

报道100例应用泮托拉唑患者的白细胞、

［33］

粒细胞减少发生率达15%；（5）神经系统反应：头疼、头晕、耳鸣、焦虑、嗜睡、失眠、指端麻木等症状。龙恩武

报道

1例43岁男性病人因服用雷贝拉唑钠肠溶胶囊后出感觉迟钝、口齿不清、神志恍惚、听力下降、复视、震颤等精神症状，停用后消失；（6）免疫系统反应：皮炎、皮肤瘙痒、荨麻疹等过敏性反应，停药后症状消失或缓解。苏志国等

［34］

目前治疗反流性胃食管将内镜证实为胃食管返

炎的质子泵抑制剂主要有：奥美拉唑、泮妥拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑及雷贝拉唑。曹萌

流病患者，应用埃索美拉唑28例、奥美拉唑23例、兰索拉唑20例，分别记录治疗4周后上腹部灼痛、反酸等症状的80．0%和79．0%。欧改变。结果总有效率分别为94．7%、洲雷贝拉唑研究小组研究结果显示

［25］

报道

1例59岁患者应用泮托拉唑钠静脉滴注10min 后引起寒战高热；（7）循环系统反应：出现心律失常、束支传导阻滞、高血压、心悸、胸闷等。文献1h 后症状缓解。速，3．2

长期服用PPI 的安全性

长期应用PPI 可能发生不良

反应的风险。（1）骨折的风险及对钙吸收的影响。文献报道3项大规模回顾性病例对照研究显示，长期服用PPI 可增加髋骨及其他部位骨折发生的风险

［36 38］

［35］

，应用雷贝拉唑

报道1例脑梗死、应激性溃

20mg /次，1次/d和奥美拉唑20mg /次，1次/d治疗糜烂性或溃疡性胃－食道返流症，结果雷贝拉唑的治愈率与奥美94%（8周），拉唑相似，分别为92%、均优于H 2受体拮抗剂。David 等

［26］

疡患者给予静脉滴注奥美拉唑10min 后心电图显示心动过

对318例经PPI 治疗愈合的EE 患者使用

不同剂量的埃索美拉唑维持治疗6个月，结果显示，超过90%的EE 患者维持黏膜愈合和症状缓解，提示PPI 长期维持是对重度食管炎患者的有效治疗手段。2．5

Ellison 综合征，ZES ）治疗卓－艾氏综合征（Zollinger-几乎所有PPI 都能使ZES 患者的高胃酸分泌得到控制，并能阻止ZES 组织学进一步改变。奥美拉唑、雷贝拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑均被推荐用于该病的治疗，

［27］

但用药剂量较大，为常规剂量的2 3倍。陆志胜等选择

。Subbiah 等［39］

报道了长期服用PPI 者出现低钙血症、手足搐搦的病例；（2）感染的风险。有研究表明，长期便用PPI 是腹膜炎、肺炎、念珠菌血症以及耐万古霉素肠球菌定植的危险因素。长期使用PPI 的人群，胃内pH 升高，失去胃酸屏障而导致胃内细菌定植

［40］

和肠道菌群过度生长

［41］

。Laheij 等［42］大

规模病例对照研究表明，长期使用PPI 增加社区获得性肺炎的发病风险；（3）胃泌素升高及相关改变。长期使用PPI 至胃内酸度降低可以促进胃窦G 细胞产生胃泌素，一方面直接刺激壁细胞分泌胃酸，另一方面刺激分布于胃肠道黏

卓－艾氏综合征、胃及十二指肠溃疡、返流性食管炎患者为1次/d，共1137例，口服兰索拉唑30mg /次，进行双对象，

盲比较试验，胃及十二指肠溃疡患者口服给药6周，其他患

162

膜中的肠嗜铬样细胞释放组胺，组胺再通过组胺受体刺激壁细胞分泌胃酸

［43］

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。高胃泌素血症是否会导致ECL 细胞、

壁细胞以及胰腺、结肠内一些类型的上皮细胞突变、增生、癌变等问题引起了临床的关注。3．3

临床合理使用PPI 及注意事项

PPI 应用于临床已有

20多年，所引起的不良反应几乎涉及身体的各系统，应引起过敏者禁用，儿童不宜足够重视。（1）对孕妇及哺乳妇女、

肝病及老年人慎用；（2）严格掌握用药适应证。避免非用，

适应证用药可降低用药风险

［44］

；（3）避免多药合用。多药；（4）使用最小有效剂量，

［46］

合用可导致ADR 发生率增加

［45］

加大剂量可能导致神经精神系统ADR 的增加；（5）加强

用药监测。用药初期注意皮肤过敏反应，用药中监测肝肾监测血细胞数量和电解质浓度，注意患者的精神神经功能，

症状，一旦有异常情况出现立即停药，并采取对症治疗，避免发展成严重的ADR 而造成严重后果

［47］

。

4展望

近年来对质子泵抑制剂基础和临床研究均取得了很大的进展。质子泵抑制剂在治疗酸相关性溃疡中发挥着重要的作用，并逐渐取代H2受体阻断剂。新一代PPI 在治疗胃抑酸效果更食管反流病及其他酸相关性疾病时起效更快，

好，可持续24h 抑酸，夜间酸突破短，药物代谢对CYP2C19酶的依赖性小，不受基因多态性的影响。泰妥拉唑、钾竞争临床应用前景性酸阻滞剂等新一代PPI 正处于研发之中，值得期待。

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血管内皮细胞损伤与肾小球疾病▲

杨桢华

1

白旭

2

廖蕴华

1

（1广西医科大学第一附属医院肾内科，广西南宁市530021；

2

宁波市第二人民医院肾内科，浙江省宁波市315010）

【关键词】血管内皮细胞损伤；肾小球疾病；综述【中图分类号】R 334．1；R 692．6

【文献标识码】A

【文章编号】1673-7768（2012）02-0163-03

导致其内皮细胞受损的因素有以下方面：（1）血液流变学改变：PNS 普遍存在高凝状态，使肾小球局部微循环障碍，致血流缓慢及血栓形成，造成肾血管凝血及继发纤溶

［1，2］

内皮细胞损伤是血管病变的始动环节。高血压、糖尿病、代谢综合征等疾病导致的血管病变已受到广泛关注，但目前肾脏疾病与内皮细胞损伤之间的关系仍未受到足够重视。引起肾脏病患者血管内皮细胞损伤主要包括免疫因素和非免疫因素两个方面，包括免疫炎症反应、高血压、脂代谢紊乱、氧化应激、微炎症反应等。以上危险因素除与全身还可以造成肾脏局部微血管内皮大动脉的损伤有关之外，

细胞的病变，进而在肾脏病的发生发展中起重要作用。本文就血管内皮细胞损伤与常见肾小球疾病作一综述。

。此

低蛋白血症导致胶体渗透压下降，有效血容量减少，血外，

压下降，亦导致血流动力学异常；临床上利尿剂的应用又加重白蛋白从肾脏丢失，血液浓缩、全血粘度升高更为明显；肾小球滤过膜受损后，具有很强生理性抗凝作用的抗凝血活酶-Ⅲ从肾脏丢失，进一步加重血液高凝状态；低蛋白血症可导致肝脏对脂类合成分解异常，引起高脂血症，加重血粘度增高。上述因素共同促使患者体内高凝、血液流变学改变，从而引起血管内皮细胞损伤。受损的内皮细胞可释放促凝物质，又加强了凝血过程，造成恶性循环，从而推动病变进展。（2）氧化应激：机体或细胞内氧自由基的产生与ROS ）在体内清除失衡，导致活性氧（reactive oxygen species ，或细胞内蓄积而引起的氧化损伤过程，称为氧化应激。氧化应激可通过增加白细胞浸润和凋亡

［5］

［3］

1血管内皮细胞损伤与原发性肾病综合征

原发性肾病综合征（PNS ）是目前最常见的肾小球疾

病，发病机制与免疫及凝血异常有关。PNS 的基本病理是各种病因导致肾小球滤过膜结构的异常及电荷改变，导致血浆蛋白从肾脏丢失，引起低蛋白血症、水肿及高脂血症等临床特征。PNS 的发病及发展与血管内皮细胞受损有关，

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、影响细胞增殖活性、增加

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干扰细胞内信号传导内皮细胞通透性、、引起细胞的死亡

基金项目：广西壮族自治区教育厅项目（桂教2004121）

等作用，参与内皮细胞病理变化过程，在PNS 病变