氟喹诺酮类药物的药理特点及研究概况

［31］Schneider Ｒ，Kolios G ，Koch BM ，et al．An economic comparison of

surgical and medical therapy in patients with secondaryhyperparathyroid-ism the German perspective ［J ］．Sugery ，2010，148（6）：1091－1099．［32］Corneci M ，Stanescu B ，Trifanescu Ｒ，et al．Perioperative management

difficulties in parathyroidectomy for primary versus secondary and tertiary hyperparathyroidism ［J ］．Maedica （Buchar ），2012，7（2）：117－124．

（收稿日期：2013－09－22）

文章编号：1671－4695（2013）24－2024－04

氟喹诺酮类药物的药理特点及研究概况

张月琴(北京航天总医院药剂科

【关键词】氟喹诺酮类药物

北京100076)

研究概况

药理特点

氟喹诺酮类是在喹诺酮结构的6位上添加氟原子，以下3个方面：①抑制DNA 回旋酶：该类抗菌药物可通7位上引入哌嗪环或其他衍生物后，构成的新一代喹诺酮类药物，其性状优于第一、二代喹诺酮类抗菌药物，目前喹诺酮类药物已发展到第四代。本文主要阐述氟喹诺酮类药物的药理特点，以第四代氟喹诺酮类药物莫西沙星和加替沙星为重点，综述该类药物的临床应用现状及研究进展。11．11．1．1

氟喹诺酮类药物药理特点抗菌谱广革兰阳性球菌

临床实践中发现，第三代喹诺

过抑制DNA 拓扑异构酶Ⅱ，阻止细菌合成mＲNA和蛋白质，导致细菌内的DNA 不能复制，从而阻碍细菌的双股DNA 扭曲成袢状或螺旋状，进而造成染色体的不可逆损害，使细菌细胞不再分裂，最终导致细菌细胞死亡；②改变细胞壁糖肽构成：细菌细胞壁的主要成分是肽聚糖，本类药物可改变细胞壁肽聚糖成分，降解细胞壁肽聚糖，促使菌体溶化裂解；③诱导细菌DNA 紧急修复系统（SOS ）错误复制：本类药物不仅能够抑制DNA 回旋酶，还可引起DNA 错误复制，从而造成基因突变和细菌死亡。1．31．3．1

耐药机制拓扑异构酶Ⅱ

氟喹诺酮类药物耐药机制主要

酮类药物环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星均对革兰阳性球菌有良好的抗菌作用，其中以环丙沙星杀菌作用最强。有体内外药学研究结果显示，第四代喹诺酮类抗菌药物对肺炎链球菌、化脓性链球菌等革兰阳性球菌的抗菌作用增强

［1］

表现为靶酶拓扑异构酶Ⅱ在基因的突变下发生改变。拓扑异构酶Ⅱ属于典型的四聚体，主要组成成分是两个A 亚基和两个B 亚基。其首先进行gyrA 和gyrB 的编码，然后转换拓扑异构酶Ⅱ为DNA 逆向超螺旋。在这种情况下，如果氟喹诺酮类药物对酶的活性进行抑制，那么其将对DNA 的复制、转录等进行进一步的抑制，从研究中，研究最多的是大肠埃希菌。68～106这块残基因的区域是大肠埃希菌中gyaA 序列上发生基因突变较

。国内近年来有研究发现，第四代喹诺酮

抗菌药物莫西沙星和加替沙星对大多数革兰阳性球菌的作用强于环丙沙星和氧氟沙星。1．1．2

革兰阴性杆菌

相较于革兰阳性球菌，第三代

喹诺酮类药物对革兰阴性杆菌的抗菌作用更强，尤其是衣原体等其他菌属。临床实践中发现氟喹诺酮类药物对多数肠杆菌科细菌有良好的杀菌作用。第三代喹诺

对肠杆菌科细菌抗菌活性明显强于结核杆菌、支原体、而有效杀菌。在旋转酶基因突变造成的耐药性的临床

酮类药物中以环丙沙星对肠杆菌科细菌杀菌作用最强，为频繁的区域［4］。因此，临床用氟喹诺酮类药物的耐药其次为司帕沙星、妥苏沙星等。临床研究中发现莫西沙决定区域命名该区域。从理论上来看，所有gyaA 序列星、加替沙星等新一代氟喹诺酮抗菌药物对革兰阴性肠杆菌的作用也较强1．1．3

其他菌属

［2］

都会发生突变，耐药性和交叉感染会发生在其与氟喹诺酮类药物之间。同时，至少两个基因突变发生在同一基因上，那么和单位点发生突变时耐药性和交叉感染的概率相比，该区域将显著较高。现阶段，医学界尚无相关研究报道质粒介导耐药与染色体上发生的基因突变有gryA 关。关于拓扑异构酶Ⅱ的突变机制目前尚未阐明，构改变的作用下发生障碍，使氟喹诺酮类药物无法发挥gryA 发生改变，作用；②由于物理和化学的变化，从而阻

。

临床实践中发现，司帕沙星对奈瑟

［3］

菌属有很强的抗菌活性，且抗菌活性较头孢噻肟、头孢他啶等头孢类抗菌药物强1．2

抗菌作用机制

；氟喹诺酮类药对结核分枝

杆菌、衣原体、支原体等菌属也有很好的抗菌活性。氟喹诺酮类抗菌药物主要以细菌的脱氧核糖核酸（de-oxyribo nucleic acid ，DNA ）为靶，其抗菌机制主要表现在

与其他抗菌药物的作用点不同，的改变只能从以下两个方面解释：①酶结构空间在酶结

中枢神经系统不良反应也

止氟喹诺酮类药物的相互作用。1．3．2

主动泵出系统

在能量的支持下，细菌的细胞

膜上的一种蛋白质可以将药物选择性地向细胞体外排出，从而使药物无法干扰和侵害细胞。当细菌细胞膜上主动外排系统泵的表达水平不断提高时，细菌细胞内的药物也不断泵出细胞外，细菌产生多重耐药性。1．3．3

拓扑异构酶Ⅳ

以往有研究发现，肠杆菌科细

菌外膜膜孔蛋白的减少或缺失，可影响细菌对药物的摄入，从而产生耐药；金黄色葡萄球菌的细胞质膜存在对氟喹诺酮类药物的主动泵出系统，可将已进入细菌内的氟喹诺酮类药物排出，减少氟喹诺酮类药物在细菌体内的积蓄从而产耐药1．4

［5］

1．5．2中枢神经系统反应

是氟喹诺酮类药物较为常见的副作用。氟喹诺酮类药物引起的中枢神经系统不良反应临床主要表现为四肢麻木、肌痛、肌张力下降、软骨损害等，以往的研究认为年龄、既往史、肾功能及用药的剂量、途径及联合用药均是氟喹诺酮类药物引起中枢神经系统不良反应的影响因素。据国外文献报道

［10］

，氟喹诺酮类药物不良反应

与老年人年龄相关，随着年龄的增加药物不良反应也呈上升趋势，有神经系统疾病史者ADＲ发生率显著增加，肾功能不全者因药物清除率下降，清除半衰期延长，致血药浓度升高，可引起中枢神经系统不良反应；静脉给药比口服及局部用药更易引起中枢神经系统ADＲ，联合用药可增加ADＲ的发生率。2

几种常用氟喹诺酮类药物应用现状及研究进展莫西沙星（moxflxacin ）

莫西沙星属于8－甲氧基

。

①氟喹诺酮类抗菌药物药

药物代谢动力学特点

代动力学特征良好，临床用药时口服、非口服均可达到

满意血药浓度，但由于氟喹诺酮类药物可整合阳离子，2．1因此临床中若联用此两类药物，用药时间需间隔2～4呼吸道、泌尿道、骨组织、浆膜腔等机体绝大多数的组织器官，体内分布广；③此类药物主要通过肝脏代谢转化或经肾脏排泄，根据药物品种的不同，排泄途径也有所不同，环丙沙星、诺氟沙星、氧氟沙星等既可经由肝脏排泄，也可经由肾脏排泄，半衰期短。1．5

不良反应

以往认为氟喹诺酮类药物所产生的不

良反应较小，但近年来，随着该类药物的大量应用，发现其药物不良反应（adverse drug reactions ，ADＲ）也有所增高。马进

［7］

是第四代喹诺酮类药物的代表，也是第四代在与含金属离子的药物联用时，可减少阳离子的吸收，喹诺酮类，

氟喹诺酮类药物中抗菌活性最强的药物之一，其不仅保对革兰阳性球菌的杀菌作用，与其他喹诺酮类药物相比，其抗菌活性有显著增强，分子结构有所改进，可同时作用于拓扑异构酶Ⅱ和拓扑异构酶Ⅳ，对枸缘酸杆菌属、大肠埃希菌、克雷伯菌属、沙门菌属等肠杆菌科大部分细菌在体外有良好的抗菌作用。对一些多重耐药菌也有较好的抗菌活性，如青霉素耐药的淋病奈瑟菌、莫拉菌属等，对粪肠球菌、肺炎链球菌和溶血性链球菌有中等抗菌活性。该药的药代动力学特征良好，口服吸收良好，绝对生物利用度为90%，与血浆蛋白结合率为50%，临床中主要用于呼吸系统感染、泌尿系统感染、消化系统感染及皮肤组织感染等疾病治疗中。从目前研究报道来看，莫西沙星对呼吸系统感染有关的细菌的抑制作用较强，是临床中治疗呼吸系统道感染的一线药物。陈利清等

［11］

h ［6］；②此类药物与血浆蛋白结合率低，还进一步增强了可到达胃肠道、留了对革兰阴性杆菌良好的杀菌作用，

在对192例由氟喹诺酮类药物引起的药

物不良反应患者病历资料分析中发现，以30～40岁年龄阶段患者ADＲ发生率最高，不良反应以神经系统、循环系统和皮肤系统症状较为突出，引起ADＲ的主要给药途径为静脉给药。丁妍等

［8］

通过对国内医药期刊报

道的672例氟喹诺酮类药物致不良反应患者的临床资672例不良反应中所涉及的药品共有料进行分析发现，

11个品种，其中以左氧氟沙星、培氟沙星所引起的药物不良反应最多。1．5．1

消化系统反应

氟喹诺酮类药物对消化系统的

［9］

通过对64例老年社区获得性肺炎患者的

治疗中发现，莫西沙星对该类疾病细菌清除率达到87．9%，治疗总有效率达90%以上，治疗效果较好；侯刚等

［12］

分别采用莫西沙星和头孢曲松联合阿奇霉素治疗

成人支原体肺炎，结果显示，莫西沙星治疗总有效率与72h 退头孢曲松联合阿奇霉素相当，且患者退热更快，热率高；莫西沙星对QT 间期有一定的影响，晋小祥等

［13］

影响主要表现在胃肠道不良反应，其是氟喹诺酮类药物最为常见的副作用。冯伯新

对106例采用左氧氟沙

星治疗发生胃肠反应患者临床资料分析中发现，左氧氟沙星引起的胃肠道不良反应临床主要表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻、消化不良、味觉改变等，其中以40～59岁的患者胃肠道不良发生率最为常见（68．87%）。新一代氟喹诺酮类抗菌药物莫西沙星和加替沙星虽对厌氧菌有抗菌作用，但对肠道厌氧菌的影响不明显，因此治疗中较少发生相关性腹泻。

通过30例采用莫西沙星治疗的肺心病失代偿患

者QT 离散度的观察发现，患者用药48h 后QT 离散度较用药前有明显增加，因此临床应用时，对于有肺心病等潜在QT 间期延长的患者，应慎用本品。2．2

加替沙星（gatifloxacin ）

加替沙星属于8－甲氧

基氟喹诺酮类外消旋体化合物，为第四代喹诺酮类抗菌药物，本药对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、大肠杆菌、

流感和副流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯杆菌、奈瑟菌、奇异加替沙星口服吸收良好，且不受饮食因素影响，绝对生物利用度为96%，与血清蛋白结合率为20%，临床主要用于慢性支气管炎急性发作、社区获得性肺炎、尿路感染等感病原体所致的各种感染性疾病的治疗。国内一项加替沙星治疗急性细菌感染的多中心随机单盲对照试验结果显示

［14］

酮类抗菌药物，但药物上市后不久，即出现关于其不良的应用受到严重限制，目前认为患者在使用本品时，一旦出现肝损害症状必须及时停用

［20］

如转氨酶升高、肝炎症状等，在临床中变形杆菌及肺炎衣原体、支原体等菌株具有抗菌活性。反应的病例报告，

；②克林沙星：与司

帕沙星相比，克林沙星对革兰阳性和阴性细菌的抗菌活性明显较强，对耐环丙沙星葡萄球菌的活性较高，对革兰阳性菌的抗菌作用极为强大，对非发酵菌、幽门螺杆菌等的抗菌作用也极为强大，对链球菌的活性也较高。

，加替沙星治疗敏感性病原体引起

主要经由肾脏排泄，虽然该的呼吸道感染、泌尿道感染的效果略优于左氧氟沙星，克林沙星的血半衰期为6h ，

但是早年通过临床试细菌清除率高于左氧氟沙星，但差异并无统计学意义。药对革兰阳性菌的抗菌活性极强，赖木乔等

［15］

分别采用加替沙星与左氧氟沙星治疗急性

验发现，其光毒性极为严重，因此目前该药仅有注射剂上市，并限只用于重症住院患者。3

结论

近年来第四代喹诺酮类抗菌药物相继研制上市，新一代的喹诺酮类药物不仅保留了对革兰阴性杆菌良好的杀菌作用，还进一步增强了对革兰阳性球菌的杀菌作用，提高了对厌氧菌的活性，且药物不良反应也有所下降，在临床应用中取得了较好的效果。但在临床应用中仍应加强用药监护，密切关注药物安全性，促进新产品的开发研究。参考文献

［1］王蕾，杜忠文，杨更亮，等．加替沙星治疗呼吸道感染的临床应用

J ］．河北医药，2012，34（8）：1241－1242．进展［

［2］王进，李家泰，李耘，等．氟喹诺酮类抗菌药物对2554株细菌的抗

J ］．中国抗感染化疗杂志，2004，4（1）：14－17．菌活性分析［

［3］郭庆兰，阚丽娅，刘德梦，等．住院病例抗菌药物应用调查及耐药

C ］．2004年全国危重病急救医学学术会议论文集，2004：性分析［139－140．

［4］王明强．氟喹诺酮类药的药理特点［J ］．中国医药指南，2012，10

（17）：91－92．［5］

Smith JL ，Fratamico PM．Fluoroquinolone resistance in campylobacter ［J ］．J Food Prot ，2010，73（6）：1141－1152．

［6］Pallo －Zimmerman LM ，Byron JK ，Graves TK．Fluoroquinolones ：then

and now ［J ］．Compend Contin Educ Vet ，2010，32（7）：E1－9．J ］．实用医院临床杂志，［7］马进．氟喹诺酮类抗菌药物不良反应分析［

2012，9（2）：115－117．

［8］丁妍，陈邦元，赵俊，等．氟喹诺酮类药物不良反应672例文献分

J ］．贵阳医学院学报，2012，37（6）：674－675．析［

．现代［9］冯伯新．氟喹诺酮类药物致不良胃肠道反应106例分析［J ］

2013，24（10）：2243－2244．诊断与治疗，

［10］Yamaguchi H ，Kawai H ，Matsumoto T ，et al．Post －marketing surveil-lance of the safety of levofloxacin in Japan ［J ］．Chemotherapy ，2007，53（2）：85－103．

［11］陈利清，陈晓勤．莫西沙星治疗社区获得性肺炎老年患者的疗效

J ］．世界临床药物，2013，34（10）：601－604．观察［

［12］侯刚，封辰叶，尹燕，等．莫西沙星治疗成人支原体肺炎的临床疗

J ］．实用药物与临床，2013，16（2）：104－106．效分析［

［13］晋小祥，刘燕．莫西沙星对慢阻肺心功能失代偿期患者QT 离散度

J ］．临床肺科杂志，2013，18（5）：830－831．的影响［

［14］张莉，杜智敏，韩毓博，等．加替沙星与左氧氟沙星治疗急性细菌

J ］．医药导报，2010，29（6）：720－722．感染的疗效比较［

下呼吸道感染，研究结果显示，加替沙星治愈率达到90．63%，细菌清除率达96．88%，治疗效果明显高于左氧氟沙星。近年来国内有关加替沙星不良反应的报道逐渐增多，有研究者

［16］

通过对武汉市药品不良反应

监测中心数据库收集的ADＲ报告进行文献检索分析发现，加替沙星药物不良反应主要表现为胃肠道和皮肤症80%以上的患者在用药状，严重者可出现过敏性休克，30min 内出现不良反应，64．75%的患者停药后症状自行缓解，仅0．82%的患者存在后遗症。近年来临床实践中发现加替沙星可引起血糖异常

［17］

，据世界卫生组

织（WHO ）药品不良反应数据库中数据显示，糖代谢异常约占加替沙星引起的药物不良反应的15%，表现为高血糖、低血糖、糖尿病等，糖尿病患者、肾功能不全者、老年人为高危险人群，因此临床用药时应当加强监护，注意对患者进行血糖监测。2．3

吉米沙星（genifloxacin ）

吉米沙星是氟喹诺酮在

C7为吡咯烷取代的衍生物，对肺炎链球菌的抗菌活性为环丙沙星的30～60倍，为左氧氟沙星的15～30倍，对金黄葡萄球菌的抗菌活性为环丙沙星的30倍，与左氧氟沙星相近，对化脓性链球菌有很好的抗菌活性；可抑制大多数环丙沙星敏感肠杆菌科细菌，对于嗜肺军团菌、肺炎支原体、肺炎衣原体等不典型病原体及消化链球菌等一些革兰阳性厌氧菌，拟杆菌属、梭杆菌属等革兰阴性厌氧菌也具有一定的抗菌活性。吉米沙星口服可在胃肠道内快速吸收，不受食物等因素影响，绝对生物利用度平均为71%，血浆蛋白结合率为60%～70%。史红耀等［18］通过随机对照单盲试验发现，吉米沙星治疗下呼吸道感染的临床疗效与左氧氟沙星相似。张强

［19］

通过对103例泌尿系反复感染患者临床治疗发

现，吉米沙星治疗泌尿系反复感染的临床总有效率与左氧氟沙星相当，但细菌清除率明显高于左氧氟沙星。2．4

其他

①曲伐沙星：曲伐沙星属于第四代氟喹诺

酮新药，抗革兰阳性菌、阴性菌、厌氧菌的作用极为强大，对于耐青霉素肺炎球菌的抗菌活性远高于其他喹诺

临床和实验医学杂志2013年12月

［15］赖木乔，梁小波，王任之，等．加替沙星与左氧氟沙星治疗急性下

J ］．河北医学，2010，16（9）：1076－1079．呼吸道感染的疗效观察［

．医药导报，2010，［16］陈楚和．244例加替沙星不良反应报告分析［J ］

29（6）：809－810．

．中外［17］林治鑫．加替沙星注射液引起血糖异常病例报告与分析［J ］

2011，30（18）：124．医疗，

［18］史红耀，黄仲义，黄毅慧，等．吉米沙星与左氧氟沙星治疗下呼吸

第12卷第24期

·2027·

．中国新药与临床杂志，2007，26（9）：道感染的随机对照比较［J ］678－680．

［19］张强．吉米沙星治疗泌尿系反复感染的临床疗效观察［J ］．中国药

2010，13（8）：1154－1155．师，

．中国实用医药，［20］张纪民．氟喹诺酮类药物的抗菌活性分析［J ］

2012，7（21）：177－178．

（收稿日期：2013－09－14）

文章编号：1671－4695（2013）24－2027－04

化学位移MＲI对人体脂肪沉积量化研究的现状

柴军

*

靳二虎(首都医科大学附属北京医院放射科

北京100050)

【摘要】肥胖引起多余的脂肪沉积在非脂肪组织中，如肝脏、胰腺、心脏及骨骼肌等器官的组织，进而影响正常的器官功能。MＲI化学位移成像利用脂肪质子和水质子进动频率的不同，以及由此导致的两者对组织信号贡献大小的差别，通过计算脂肪分数，评估器官及组织中异位脂肪沉积的程度。这种无创的脂肪量化方法有可能代替传统的组织活检技术。文章就MＲI化学位移成像对人体异位脂肪沉积的量化方法、影响因素及应对措施做一综述。

【关键词】磁共振成像

化学位移成像

脂肪沉积

量化分析

肥胖已成为全球流行病，是包括中国在内的发展中

［1，2］

。人体内脂肪组织国家也无法回避的公共健康问题

的主要功能是储存脂肪。肥胖时体内过多的甘油三酯

超过脂肪细胞的储存能力，多余的部分会沉积在非脂肪组织中，如肝脏、胰腺以及心脏等器官组织，即异位脂肪沉积。非酒精性脂肪肝包括肝脏脂肪变性、脂肪性肝炎、肝纤维化以及肝硬化等一系列病变，最终发展为肝

［3］

衰竭或肝癌。诊断脂肪肝的标准是肝脏的脂肪含量

［4］

［5］

T2弛豫及T2*衰减、振信号强度的T1弛豫、脂肪质子多峰等因素减少到最小，仅保留水和脂肪质子密度的信

号，所测量的组织脂肪分数更准确。1

信号强度分数法

以信号强度分数法获得器官及组织的脂肪分数是目前最常用的MＲ成像脂肪量化技术。脂肪和水中氢质子（H ）所处的分子环境不同，进动频率也不一样。水

分子中氢质子的进动频率比脂肪分子中氢质子的进动

作为肝移植的供体则不能超过30%。频率快，超过5．56%，两者相差3．5ppm 。脂肪和水中氢质子的两个

［6］

胰腺脂肪沉积与胰岛素抵抗及2型糖尿病有关。心相位周期性地彼此影响，在梯度回波序列的不同回波时

［7］

肌脂肪化可导致心肌收缩与舒张功能减退。间采集信号时可以形成同相位（IP ）和反相位（OP ）图目前，器官组织脂肪变性的诊断和分级依赖组织活［8］

检。活检属于有创性检查，存在一定的并发症和取样

像。假设水信号强度大于脂肪信号强度，反相位图像代

同相位表水和脂肪信号的差值（SOP =|Swater －Sfat |），

误差。活检评级的主观性表现为操作者之间存在差图像代表水和脂肪信号的和值（SIP =|Swater +Sfat |），

［9，10］

。临床上迫切需要一种便捷的无创性检查方法，异就可通过测量信号强度以简单公式计算脂肪分数以量化组织的脂肪浸润程度和随访干预的效果。（FF ）［11］：FF =|S IP －S OP |/2SIP 。

MＲI化学位移成像基于水分子和脂肪分子中氢质

以MＲ梯度技术双回波序列进行化学位移成像方

子共振频率的不同，利用水、脂分离技术把组织信号分

法简捷，对静磁场的均匀性要求不高，适用于各种不同

解为水质子信号和脂肪质子信号。通过计算脂肪质子

场强的设备。它虽能测量组织的脂肪分数，但不包含质

信号相对于组织总信号的大小（百分比），即可得到某一

子的相位信息。在反相位图像，水和脂肪氢质子的横向

MＲI化学位移成像是一种器官组织的脂肪分数。所以，

磁化矢量相反。两者相减的结果是，净磁化矢量方向与

量化脂肪浸润的无创性检查方法。

信号强度大的矢量方向一致，即图像的信号强度仅表示。基于磁共振化学位移成像的脂肪定量方法有两种

水质子强度减去脂肪质子信号强度，或脂肪质子信号强

一种是测量脂肪质子信号强度占某一组织总信号强度

度减去水质子信号强度，所以仅适合测量脂肪分数范围

的信号强度分数法，另一种是测量脂肪质子密度占某一

小于50%的组织。在临床最常用的肝脂肪分数测量

组织总质子密度的质子密度分数法。后者把影响磁共［4］

中，尚未发现脂肪分数超过50%。

基金项目:北京市自然科学基金资助项目(7122048) E －mail :erhujin@263．net 通讯作者:靳二虎，

组织的信号强度主要与组织的质子密度和弛豫特

*

性有关。为了减少T1和T2弛豫对测量结果的影响，

［31］Schneider Ｒ，Kolios G ，Koch BM ，et al．An economic comparison of

surgical and medical therapy in patients with secondaryhyperparathyroid-ism the German perspective ［J ］．Sugery ，2010，148（6）：1091－1099．［32］Corneci M ，Stanescu B ，Trifanescu Ｒ，et al．Perioperative management

difficulties in parathyroidectomy for primary versus secondary and tertiary hyperparathyroidism ［J ］．Maedica （Buchar ），2012，7（2）：117－124．

（收稿日期：2013－09－22）

文章编号：1671－4695（2013）24－2024－04

氟喹诺酮类药物的药理特点及研究概况

张月琴(北京航天总医院药剂科

【关键词】氟喹诺酮类药物

北京100076)

研究概况

药理特点

氟喹诺酮类是在喹诺酮结构的6位上添加氟原子，以下3个方面：①抑制DNA 回旋酶：该类抗菌药物可通7位上引入哌嗪环或其他衍生物后，构成的新一代喹诺酮类药物，其性状优于第一、二代喹诺酮类抗菌药物，目前喹诺酮类药物已发展到第四代。本文主要阐述氟喹诺酮类药物的药理特点，以第四代氟喹诺酮类药物莫西沙星和加替沙星为重点，综述该类药物的临床应用现状及研究进展。11．11．1．1

氟喹诺酮类药物药理特点抗菌谱广革兰阳性球菌

临床实践中发现，第三代喹诺

过抑制DNA 拓扑异构酶Ⅱ，阻止细菌合成mＲNA和蛋白质，导致细菌内的DNA 不能复制，从而阻碍细菌的双股DNA 扭曲成袢状或螺旋状，进而造成染色体的不可逆损害，使细菌细胞不再分裂，最终导致细菌细胞死亡；②改变细胞壁糖肽构成：细菌细胞壁的主要成分是肽聚糖，本类药物可改变细胞壁肽聚糖成分，降解细胞壁肽聚糖，促使菌体溶化裂解；③诱导细菌DNA 紧急修复系统（SOS ）错误复制：本类药物不仅能够抑制DNA 回旋酶，还可引起DNA 错误复制，从而造成基因突变和细菌死亡。1．31．3．1

耐药机制拓扑异构酶Ⅱ

氟喹诺酮类药物耐药机制主要

酮类药物环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星均对革兰阳性球菌有良好的抗菌作用，其中以环丙沙星杀菌作用最强。有体内外药学研究结果显示，第四代喹诺酮类抗菌药物对肺炎链球菌、化脓性链球菌等革兰阳性球菌的抗菌作用增强

［1］

表现为靶酶拓扑异构酶Ⅱ在基因的突变下发生改变。拓扑异构酶Ⅱ属于典型的四聚体，主要组成成分是两个A 亚基和两个B 亚基。其首先进行gyrA 和gyrB 的编码，然后转换拓扑异构酶Ⅱ为DNA 逆向超螺旋。在这种情况下，如果氟喹诺酮类药物对酶的活性进行抑制，那么其将对DNA 的复制、转录等进行进一步的抑制，从研究中，研究最多的是大肠埃希菌。68～106这块残基因的区域是大肠埃希菌中gyaA 序列上发生基因突变较

。国内近年来有研究发现，第四代喹诺酮

抗菌药物莫西沙星和加替沙星对大多数革兰阳性球菌的作用强于环丙沙星和氧氟沙星。1．1．2

革兰阴性杆菌

相较于革兰阳性球菌，第三代

喹诺酮类药物对革兰阴性杆菌的抗菌作用更强，尤其是衣原体等其他菌属。临床实践中发现氟喹诺酮类药物对多数肠杆菌科细菌有良好的杀菌作用。第三代喹诺

对肠杆菌科细菌抗菌活性明显强于结核杆菌、支原体、而有效杀菌。在旋转酶基因突变造成的耐药性的临床

酮类药物中以环丙沙星对肠杆菌科细菌杀菌作用最强，为频繁的区域［4］。因此，临床用氟喹诺酮类药物的耐药其次为司帕沙星、妥苏沙星等。临床研究中发现莫西沙决定区域命名该区域。从理论上来看，所有gyaA 序列星、加替沙星等新一代氟喹诺酮抗菌药物对革兰阴性肠杆菌的作用也较强1．1．3

其他菌属

［2］

都会发生突变，耐药性和交叉感染会发生在其与氟喹诺酮类药物之间。同时，至少两个基因突变发生在同一基因上，那么和单位点发生突变时耐药性和交叉感染的概率相比，该区域将显著较高。现阶段，医学界尚无相关研究报道质粒介导耐药与染色体上发生的基因突变有gryA 关。关于拓扑异构酶Ⅱ的突变机制目前尚未阐明，构改变的作用下发生障碍，使氟喹诺酮类药物无法发挥gryA 发生改变，作用；②由于物理和化学的变化，从而阻

。

临床实践中发现，司帕沙星对奈瑟

［3］

菌属有很强的抗菌活性，且抗菌活性较头孢噻肟、头孢他啶等头孢类抗菌药物强1．2

抗菌作用机制

；氟喹诺酮类药对结核分枝

杆菌、衣原体、支原体等菌属也有很好的抗菌活性。氟喹诺酮类抗菌药物主要以细菌的脱氧核糖核酸（de-oxyribo nucleic acid ，DNA ）为靶，其抗菌机制主要表现在

与其他抗菌药物的作用点不同，的改变只能从以下两个方面解释：①酶结构空间在酶结

中枢神经系统不良反应也

止氟喹诺酮类药物的相互作用。1．3．2

主动泵出系统

在能量的支持下，细菌的细胞

膜上的一种蛋白质可以将药物选择性地向细胞体外排出，从而使药物无法干扰和侵害细胞。当细菌细胞膜上主动外排系统泵的表达水平不断提高时，细菌细胞内的药物也不断泵出细胞外，细菌产生多重耐药性。1．3．3

拓扑异构酶Ⅳ

以往有研究发现，肠杆菌科细

菌外膜膜孔蛋白的减少或缺失，可影响细菌对药物的摄入，从而产生耐药；金黄色葡萄球菌的细胞质膜存在对氟喹诺酮类药物的主动泵出系统，可将已进入细菌内的氟喹诺酮类药物排出，减少氟喹诺酮类药物在细菌体内的积蓄从而产耐药1．4

［5］

1．5．2中枢神经系统反应

是氟喹诺酮类药物较为常见的副作用。氟喹诺酮类药物引起的中枢神经系统不良反应临床主要表现为四肢麻木、肌痛、肌张力下降、软骨损害等，以往的研究认为年龄、既往史、肾功能及用药的剂量、途径及联合用药均是氟喹诺酮类药物引起中枢神经系统不良反应的影响因素。据国外文献报道

［10］

，氟喹诺酮类药物不良反应

与老年人年龄相关，随着年龄的增加药物不良反应也呈上升趋势，有神经系统疾病史者ADＲ发生率显著增加，肾功能不全者因药物清除率下降，清除半衰期延长，致血药浓度升高，可引起中枢神经系统不良反应；静脉给药比口服及局部用药更易引起中枢神经系统ADＲ，联合用药可增加ADＲ的发生率。2

几种常用氟喹诺酮类药物应用现状及研究进展莫西沙星（moxflxacin ）

莫西沙星属于8－甲氧基

。

①氟喹诺酮类抗菌药物药

药物代谢动力学特点

代动力学特征良好，临床用药时口服、非口服均可达到

满意血药浓度，但由于氟喹诺酮类药物可整合阳离子，2．1因此临床中若联用此两类药物，用药时间需间隔2～4呼吸道、泌尿道、骨组织、浆膜腔等机体绝大多数的组织器官，体内分布广；③此类药物主要通过肝脏代谢转化或经肾脏排泄，根据药物品种的不同，排泄途径也有所不同，环丙沙星、诺氟沙星、氧氟沙星等既可经由肝脏排泄，也可经由肾脏排泄，半衰期短。1．5

不良反应

以往认为氟喹诺酮类药物所产生的不

良反应较小，但近年来，随着该类药物的大量应用，发现其药物不良反应（adverse drug reactions ，ADＲ）也有所增高。马进

［7］

是第四代喹诺酮类药物的代表，也是第四代在与含金属离子的药物联用时，可减少阳离子的吸收，喹诺酮类，

氟喹诺酮类药物中抗菌活性最强的药物之一，其不仅保对革兰阳性球菌的杀菌作用，与其他喹诺酮类药物相比，其抗菌活性有显著增强，分子结构有所改进，可同时作用于拓扑异构酶Ⅱ和拓扑异构酶Ⅳ，对枸缘酸杆菌属、大肠埃希菌、克雷伯菌属、沙门菌属等肠杆菌科大部分细菌在体外有良好的抗菌作用。对一些多重耐药菌也有较好的抗菌活性，如青霉素耐药的淋病奈瑟菌、莫拉菌属等，对粪肠球菌、肺炎链球菌和溶血性链球菌有中等抗菌活性。该药的药代动力学特征良好，口服吸收良好，绝对生物利用度为90%，与血浆蛋白结合率为50%，临床中主要用于呼吸系统感染、泌尿系统感染、消化系统感染及皮肤组织感染等疾病治疗中。从目前研究报道来看，莫西沙星对呼吸系统感染有关的细菌的抑制作用较强，是临床中治疗呼吸系统道感染的一线药物。陈利清等

［11］

h ［6］；②此类药物与血浆蛋白结合率低，还进一步增强了可到达胃肠道、留了对革兰阴性杆菌良好的杀菌作用，

在对192例由氟喹诺酮类药物引起的药

物不良反应患者病历资料分析中发现，以30～40岁年龄阶段患者ADＲ发生率最高，不良反应以神经系统、循环系统和皮肤系统症状较为突出，引起ADＲ的主要给药途径为静脉给药。丁妍等

［8］

通过对国内医药期刊报

道的672例氟喹诺酮类药物致不良反应患者的临床资672例不良反应中所涉及的药品共有料进行分析发现，

11个品种，其中以左氧氟沙星、培氟沙星所引起的药物不良反应最多。1．5．1

消化系统反应

氟喹诺酮类药物对消化系统的

［9］

通过对64例老年社区获得性肺炎患者的

治疗中发现，莫西沙星对该类疾病细菌清除率达到87．9%，治疗总有效率达90%以上，治疗效果较好；侯刚等

［12］

分别采用莫西沙星和头孢曲松联合阿奇霉素治疗

成人支原体肺炎，结果显示，莫西沙星治疗总有效率与72h 退头孢曲松联合阿奇霉素相当，且患者退热更快，热率高；莫西沙星对QT 间期有一定的影响，晋小祥等

［13］

影响主要表现在胃肠道不良反应，其是氟喹诺酮类药物最为常见的副作用。冯伯新

对106例采用左氧氟沙

星治疗发生胃肠反应患者临床资料分析中发现，左氧氟沙星引起的胃肠道不良反应临床主要表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻、消化不良、味觉改变等，其中以40～59岁的患者胃肠道不良发生率最为常见（68．87%）。新一代氟喹诺酮类抗菌药物莫西沙星和加替沙星虽对厌氧菌有抗菌作用，但对肠道厌氧菌的影响不明显，因此治疗中较少发生相关性腹泻。

通过30例采用莫西沙星治疗的肺心病失代偿患

者QT 离散度的观察发现，患者用药48h 后QT 离散度较用药前有明显增加，因此临床应用时，对于有肺心病等潜在QT 间期延长的患者，应慎用本品。2．2

加替沙星（gatifloxacin ）

加替沙星属于8－甲氧

基氟喹诺酮类外消旋体化合物，为第四代喹诺酮类抗菌药物，本药对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、大肠杆菌、

流感和副流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯杆菌、奈瑟菌、奇异加替沙星口服吸收良好，且不受饮食因素影响，绝对生物利用度为96%，与血清蛋白结合率为20%，临床主要用于慢性支气管炎急性发作、社区获得性肺炎、尿路感染等感病原体所致的各种感染性疾病的治疗。国内一项加替沙星治疗急性细菌感染的多中心随机单盲对照试验结果显示

［14］

酮类抗菌药物，但药物上市后不久，即出现关于其不良的应用受到严重限制，目前认为患者在使用本品时，一旦出现肝损害症状必须及时停用

［20］

如转氨酶升高、肝炎症状等，在临床中变形杆菌及肺炎衣原体、支原体等菌株具有抗菌活性。反应的病例报告，

；②克林沙星：与司

帕沙星相比，克林沙星对革兰阳性和阴性细菌的抗菌活性明显较强，对耐环丙沙星葡萄球菌的活性较高，对革兰阳性菌的抗菌作用极为强大，对非发酵菌、幽门螺杆菌等的抗菌作用也极为强大，对链球菌的活性也较高。

，加替沙星治疗敏感性病原体引起

主要经由肾脏排泄，虽然该的呼吸道感染、泌尿道感染的效果略优于左氧氟沙星，克林沙星的血半衰期为6h ，

但是早年通过临床试细菌清除率高于左氧氟沙星，但差异并无统计学意义。药对革兰阳性菌的抗菌活性极强，赖木乔等

［15］

分别采用加替沙星与左氧氟沙星治疗急性

验发现，其光毒性极为严重，因此目前该药仅有注射剂上市，并限只用于重症住院患者。3

结论

近年来第四代喹诺酮类抗菌药物相继研制上市，新一代的喹诺酮类药物不仅保留了对革兰阴性杆菌良好的杀菌作用，还进一步增强了对革兰阳性球菌的杀菌作用，提高了对厌氧菌的活性，且药物不良反应也有所下降，在临床应用中取得了较好的效果。但在临床应用中仍应加强用药监护，密切关注药物安全性，促进新产品的开发研究。参考文献

［1］王蕾，杜忠文，杨更亮，等．加替沙星治疗呼吸道感染的临床应用

J ］．河北医药，2012，34（8）：1241－1242．进展［

［2］王进，李家泰，李耘，等．氟喹诺酮类抗菌药物对2554株细菌的抗

J ］．中国抗感染化疗杂志，2004，4（1）：14－17．菌活性分析［

［3］郭庆兰，阚丽娅，刘德梦，等．住院病例抗菌药物应用调查及耐药

C ］．2004年全国危重病急救医学学术会议论文集，2004：性分析［139－140．

［4］王明强．氟喹诺酮类药的药理特点［J ］．中国医药指南，2012，10

（17）：91－92．［5］

Smith JL ，Fratamico PM．Fluoroquinolone resistance in campylobacter ［J ］．J Food Prot ，2010，73（6）：1141－1152．

［6］Pallo －Zimmerman LM ，Byron JK ，Graves TK．Fluoroquinolones ：then

and now ［J ］．Compend Contin Educ Vet ，2010，32（7）：E1－9．J ］．实用医院临床杂志，［7］马进．氟喹诺酮类抗菌药物不良反应分析［

2012，9（2）：115－117．

［8］丁妍，陈邦元，赵俊，等．氟喹诺酮类药物不良反应672例文献分

J ］．贵阳医学院学报，2012，37（6）：674－675．析［

．现代［9］冯伯新．氟喹诺酮类药物致不良胃肠道反应106例分析［J ］

2013，24（10）：2243－2244．诊断与治疗，

［10］Yamaguchi H ，Kawai H ，Matsumoto T ，et al．Post －marketing surveil-lance of the safety of levofloxacin in Japan ［J ］．Chemotherapy ，2007，53（2）：85－103．

［11］陈利清，陈晓勤．莫西沙星治疗社区获得性肺炎老年患者的疗效

J ］．世界临床药物，2013，34（10）：601－604．观察［

［12］侯刚，封辰叶，尹燕，等．莫西沙星治疗成人支原体肺炎的临床疗

J ］．实用药物与临床，2013，16（2）：104－106．效分析［

［13］晋小祥，刘燕．莫西沙星对慢阻肺心功能失代偿期患者QT 离散度

J ］．临床肺科杂志，2013，18（5）：830－831．的影响［

［14］张莉，杜智敏，韩毓博，等．加替沙星与左氧氟沙星治疗急性细菌

J ］．医药导报，2010，29（6）：720－722．感染的疗效比较［

下呼吸道感染，研究结果显示，加替沙星治愈率达到90．63%，细菌清除率达96．88%，治疗效果明显高于左氧氟沙星。近年来国内有关加替沙星不良反应的报道逐渐增多，有研究者

［16］

通过对武汉市药品不良反应

监测中心数据库收集的ADＲ报告进行文献检索分析发现，加替沙星药物不良反应主要表现为胃肠道和皮肤症80%以上的患者在用药状，严重者可出现过敏性休克，30min 内出现不良反应，64．75%的患者停药后症状自行缓解，仅0．82%的患者存在后遗症。近年来临床实践中发现加替沙星可引起血糖异常

［17］

，据世界卫生组

织（WHO ）药品不良反应数据库中数据显示，糖代谢异常约占加替沙星引起的药物不良反应的15%，表现为高血糖、低血糖、糖尿病等，糖尿病患者、肾功能不全者、老年人为高危险人群，因此临床用药时应当加强监护，注意对患者进行血糖监测。2．3

吉米沙星（genifloxacin ）

吉米沙星是氟喹诺酮在

C7为吡咯烷取代的衍生物，对肺炎链球菌的抗菌活性为环丙沙星的30～60倍，为左氧氟沙星的15～30倍，对金黄葡萄球菌的抗菌活性为环丙沙星的30倍，与左氧氟沙星相近，对化脓性链球菌有很好的抗菌活性；可抑制大多数环丙沙星敏感肠杆菌科细菌，对于嗜肺军团菌、肺炎支原体、肺炎衣原体等不典型病原体及消化链球菌等一些革兰阳性厌氧菌，拟杆菌属、梭杆菌属等革兰阴性厌氧菌也具有一定的抗菌活性。吉米沙星口服可在胃肠道内快速吸收，不受食物等因素影响，绝对生物利用度平均为71%，血浆蛋白结合率为60%～70%。史红耀等［18］通过随机对照单盲试验发现，吉米沙星治疗下呼吸道感染的临床疗效与左氧氟沙星相似。张强

［19］

通过对103例泌尿系反复感染患者临床治疗发

现，吉米沙星治疗泌尿系反复感染的临床总有效率与左氧氟沙星相当，但细菌清除率明显高于左氧氟沙星。2．4

其他

①曲伐沙星：曲伐沙星属于第四代氟喹诺

酮新药，抗革兰阳性菌、阴性菌、厌氧菌的作用极为强大，对于耐青霉素肺炎球菌的抗菌活性远高于其他喹诺

临床和实验医学杂志2013年12月

［15］赖木乔，梁小波，王任之，等．加替沙星与左氧氟沙星治疗急性下

J ］．河北医学，2010，16（9）：1076－1079．呼吸道感染的疗效观察［

．医药导报，2010，［16］陈楚和．244例加替沙星不良反应报告分析［J ］

29（6）：809－810．

．中外［17］林治鑫．加替沙星注射液引起血糖异常病例报告与分析［J ］

2011，30（18）：124．医疗，

［18］史红耀，黄仲义，黄毅慧，等．吉米沙星与左氧氟沙星治疗下呼吸

第12卷第24期

·2027·

．中国新药与临床杂志，2007，26（9）：道感染的随机对照比较［J ］678－680．

［19］张强．吉米沙星治疗泌尿系反复感染的临床疗效观察［J ］．中国药

2010，13（8）：1154－1155．师，

．中国实用医药，［20］张纪民．氟喹诺酮类药物的抗菌活性分析［J ］

2012，7（21）：177－178．

（收稿日期：2013－09－14）

文章编号：1671－4695（2013）24－2027－04

化学位移MＲI对人体脂肪沉积量化研究的现状

柴军

*

靳二虎(首都医科大学附属北京医院放射科

北京100050)

【摘要】肥胖引起多余的脂肪沉积在非脂肪组织中，如肝脏、胰腺、心脏及骨骼肌等器官的组织，进而影响正常的器官功能。MＲI化学位移成像利用脂肪质子和水质子进动频率的不同，以及由此导致的两者对组织信号贡献大小的差别，通过计算脂肪分数，评估器官及组织中异位脂肪沉积的程度。这种无创的脂肪量化方法有可能代替传统的组织活检技术。文章就MＲI化学位移成像对人体异位脂肪沉积的量化方法、影响因素及应对措施做一综述。

【关键词】磁共振成像

化学位移成像

脂肪沉积

量化分析

肥胖已成为全球流行病，是包括中国在内的发展中

［1，2］

。人体内脂肪组织国家也无法回避的公共健康问题

的主要功能是储存脂肪。肥胖时体内过多的甘油三酯

超过脂肪细胞的储存能力，多余的部分会沉积在非脂肪组织中，如肝脏、胰腺以及心脏等器官组织，即异位脂肪沉积。非酒精性脂肪肝包括肝脏脂肪变性、脂肪性肝炎、肝纤维化以及肝硬化等一系列病变，最终发展为肝

［3］

衰竭或肝癌。诊断脂肪肝的标准是肝脏的脂肪含量

［4］

［5］

T2弛豫及T2*衰减、振信号强度的T1弛豫、脂肪质子多峰等因素减少到最小，仅保留水和脂肪质子密度的信

号，所测量的组织脂肪分数更准确。1

信号强度分数法

以信号强度分数法获得器官及组织的脂肪分数是目前最常用的MＲ成像脂肪量化技术。脂肪和水中氢质子（H ）所处的分子环境不同，进动频率也不一样。水

分子中氢质子的进动频率比脂肪分子中氢质子的进动

作为肝移植的供体则不能超过30%。频率快，超过5．56%，两者相差3．5ppm 。脂肪和水中氢质子的两个

［6］

胰腺脂肪沉积与胰岛素抵抗及2型糖尿病有关。心相位周期性地彼此影响，在梯度回波序列的不同回波时

［7］

肌脂肪化可导致心肌收缩与舒张功能减退。间采集信号时可以形成同相位（IP ）和反相位（OP ）图目前，器官组织脂肪变性的诊断和分级依赖组织活［8］

检。活检属于有创性检查，存在一定的并发症和取样

像。假设水信号强度大于脂肪信号强度，反相位图像代

同相位表水和脂肪信号的差值（SOP =|Swater －Sfat |），

误差。活检评级的主观性表现为操作者之间存在差图像代表水和脂肪信号的和值（SIP =|Swater +Sfat |），

［9，10］

。临床上迫切需要一种便捷的无创性检查方法，异就可通过测量信号强度以简单公式计算脂肪分数以量化组织的脂肪浸润程度和随访干预的效果。（FF ）［11］：FF =|S IP －S OP |/2SIP 。

MＲI化学位移成像基于水分子和脂肪分子中氢质

以MＲ梯度技术双回波序列进行化学位移成像方

子共振频率的不同，利用水、脂分离技术把组织信号分

法简捷，对静磁场的均匀性要求不高，适用于各种不同

解为水质子信号和脂肪质子信号。通过计算脂肪质子

场强的设备。它虽能测量组织的脂肪分数，但不包含质

信号相对于组织总信号的大小（百分比），即可得到某一

子的相位信息。在反相位图像，水和脂肪氢质子的横向

MＲI化学位移成像是一种器官组织的脂肪分数。所以，

磁化矢量相反。两者相减的结果是，净磁化矢量方向与

量化脂肪浸润的无创性检查方法。

信号强度大的矢量方向一致，即图像的信号强度仅表示。基于磁共振化学位移成像的脂肪定量方法有两种

水质子强度减去脂肪质子信号强度，或脂肪质子信号强

一种是测量脂肪质子信号强度占某一组织总信号强度

度减去水质子信号强度，所以仅适合测量脂肪分数范围

的信号强度分数法，另一种是测量脂肪质子密度占某一

小于50%的组织。在临床最常用的肝脂肪分数测量

组织总质子密度的质子密度分数法。后者把影响磁共［4］

中，尚未发现脂肪分数超过50%。

基金项目:北京市自然科学基金资助项目(7122048) E －mail :erhujin@263．net 通讯作者:靳二虎，

组织的信号强度主要与组织的质子密度和弛豫特

*

性有关。为了减少T1和T2弛豫对测量结果的影响，