Pharmaco-epidemiology
药物流行病学
郑荣远 浙江省神经药物流行病学研究中心 温州医学院附一院神经科
09-17,2010 温州医学院附属第一医院 郑荣远
药物：一把锐利的双刃剑
现代药学突飞猛进，制造出无数新药！ 药物--是上帝！承救了人类成千上万条生命 ——妙手回春！ 药物--祸国殃民！危害患者的生命与健康 ——雪上加霜！ FDA统计：归因药物不良反应（Adverse Drug Reaction, ADRs）的： • 因ADRs死亡： 10万人/年均， • 因ADRs住院：150万人/年均， • 20%～70%的ADRs是可以预防的。 制药企业、临床医师为此肩负了巨大的责任，尽管某 些责任并不属于他们！
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江西教师状告乡村老医师 上海市民状告市区大医院
患者受严重伤害，——因果关系明确。 医师合法执业，规范处方，——合理。 诊所、医院正规行医，——无过错。 药厂产品质量合格，——合法经营。
谁之故？ 谁负责赔偿？
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人类面对药源性危害的挑战---催生了药物流行病学----推动了 药物流行病学的发展与壮大！
纵观世界：“亡羊补牢，为时未晚”！ 每一次药物法律条文的修改，都是以当时药物 不良反应的流行事件为依据的。 各项药事法规的制定，都是与当时发生的主要 “药源性灾害”相关联的。 这就是药学事业的发展与进步！ 当然，近些年来，药物流行病学的研究不仅限 于ADRs，而且扩展到更为广泛的领域。
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第一章
药物流行病学的内涵
1.1 药物流行病学的定义 1.2 药物流行病学的产生背景 1.3 现行药品审批程序 1.4 药物流行病学的意义
09-17,2010
温州医学院附属第一医院 郑荣远
1.1 药物流行病学的定义
研究药物在广大人群中的应用及其效应的科学 药物流行病学（Pharmacoepidemiology）==== “Pharmacology”+ “epidemiology” 20世纪60年代以来,多学科交叉重组的边缘学科 逐渐发展、壮大起来的一门新兴临床应用学科
09-17,2010
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Pharmaco-epidemiology
Pharmacotherapeutics
Clinical Pharmacology
Epidemiology
09-17,2010
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Pharmaco-therapeutics =Drug Therapy？ 药物治疗学
09-17,2010
药物使用的适应症和禁忌症 药物使用的方法、剂量与疗程 药物的相互作用和合理配伍 治疗药物的有效性、安全性评价
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Clinical Pharmacology？ 临床药理学？
研究药物对人体效应的科学 宗旨是合理有效的使用药物。 强调个体化的给药方案，或特殊人群的
特定给药。 “个体化治疗”根据患者的个体特点，衡量用药的风险/ 效益比。 医师需准确了解药物所有可能的有益和有害效应。 理解患者哪些临床状况可能会影响其治疗结局。 药物流行病学提供大量有关药物有益和有害效应的信 息，给出个体化用药的更科学的药物风险/效益评估。
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临床药理学的两个重要领域： 药代动力学和药效动力学
药代动力学：研究用药剂量与血清药物浓度或 药代动力学： 全血药物浓度关系的学科，它研究药物的吸 收、分布、代谢和排泄过程。 药效动力学：研究药物浓度与药物效应之间的 药效动力学： 关系。 研究者结合两者，对患者按一定方案用药后可 能出现的效应进行预测。 药物流行病学研究包含了上述两个领域的研究 要点，探索按一定方案用药后可能出现的效应
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Epidemiology? 流行病学?
研究人群健康和疾病的分布/流行/控制 研究人群健康和疾病的决定/危险因素 评价人群健康和疾病的动因/结局的方法 许多公共健康和预防医学的基础学科 也是临床医学：传染病、慢性病、交通 病、药源病、专科病的基础学科
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从infectious-epidemics 到chronic disease-epidemics
当今的流行病学epidemiology，主要涉及 群体的慢性疾病研究。 药物流行病学采用的是慢性病流行病学 的有关技术和方法，以研究药物的利用 及其效应。 尽管药物流行病学的研究方法对新药上 市前的临床试验有很大帮助，但其主要 应用价值、重点是在药品上市后监测与 09-17,2010 温州医学院附属第一医院 郑荣远 评价。
Clinical-epidemiology? 临床流行病学?
将流行病学的原理和方法，扩展应用到临 床诊断和治疗的决策性评价。 设计、测量、评价。 未明因疾病的病因探索。 非传染病的分布/流行/控制。 药物流行病学研究扩展到药物治疗的有效 性与安全性评估，群体药物不良事件的病 因探索，药源性疾病的分布／流行／控制
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Pharmaco-epidemiology
药物流行病学与相关学科的关系:
“一门相对新颖的应用学科, 成为联系临床药理学与流行病学的桥梁。 应用流行病学的方法，研究药物治疗学、临床 药理学所关注的问题。 ——研究药物在人群中的利用及其效应。” 药物流行病学成长的过程中，多元化的逻辑分 析方法得到发展，引发了关于各种药物流行病 学研究方法的讨论
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*
药物流行病学研究的对象： ——是广大用药人群。 *药物流行病学的研究内容：
——是用药人群的药物利用和药物效应的 分布分析。亦即新药的开发与利用、上市 后药物的监测与再评价。
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*药物流行病学研究的最终目标
——使药物治疗更有效、更安全、更经济。 ——为医疗单位、预防保健机构、药政管理部 门、社会大众，提供信息（人群药物利用、 有效性、安全性、经济学信息）； ——为合理用药提出意见和建议（有利于医疗诊 治、预防保健、药事管理、卫生行政等决 策）； ——使药品的开发、生产、经营、管理、使用、 再评价更趋科学化。
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*药物流行病学研究的重点：
药物不良反应监测—— 在深度和广度上的发展与提高 药源性疾病的研究—— 从病因与发病机制入手杜绝伤害
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1.2 药物流行病学的产生 背景
药品的安全性与有效性： ——病人、医师、药师、制药企业和药政管理 共同关注的医学和社会焦点问题。 ——近百年来， 作用强的药物不断涌现，广大 病人获得了更多有效的治疗，遭受了许多“药物危害”。 —— 20世纪20年代开始，各国陆续发生一系 列严重药害事件（severe drug event,SDE），严重肝、 肾、骨髓、神经损害等。 ——导致数百万用药者的残疾与死亡，引发了社会 各界高度重视，萌发了研制防范和控制的对策。
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药物给人类健康： 带来了不少的灾难
氨基比林→粒缺：1922-1934 美国死7981，欧洲 死200余人 氯碘喹啉→SMON：1955-1972 日本7865人， 死5%，393人 反应停→海豹肢：1959-1962 日本、欧洲、南 美、澳大利亚 12000余畸形胎儿 已烯雌酚→阴道癌：1966-1972 美国，下代少女 300人
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#WHO公报指出：70年代，全球死亡 者中，1/3不是死于疾病本身，而是死 于药源性疾病；
#1922-1979 年 全 球 重 大 药 害 事 件 17 起，死亡2万余人，伤残1万余人。
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# 我国残疾人 5-8 千万， 1/3 为听力残疾。致 聋 原 因 60-70% 与 应 用 氨 基 糖 甙 类 药 物 有 关。 #70 年代以来，我国成千上万原因不明脱髓 鞘性脑炎，遍布各地，发现与应用咪唑类 驱虫药有关。
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药物危害：全球性的流行病， 一场无声持久的第三次世界大战。 怎么办？ ——开展药物流行病学研究，制定保障措施 ——实行与强化药政管理。
世界药政管理史，是人类与药物危害的斗争 历史。每
一项药政法规的建立和更改，都是针 历史。 对曾发生的“药害事件”作出的反应。
09-17,2010
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“药害事件”是催生与促进 药物流行病学的形成与发展 的重要直接原因：
药害事件的发生 ——迫使医药界投身研究对“药害”应采取何种相 应的防范措施，即科学手段。 ——迫使药政管理机构和制药企业，不断建立或 完善法规。 ——多数发达国家颁布的药事法规，反映政府对 药事领域所实施的干预，以保障安全有效药物 的可获得性，确保药品生产和销售的规范化。 ——请看以下的例子
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1906年前，美国市场伪劣及虚假 标识食品和药品泛滥。怎么办？
1906年颁布最初的药品法规《纯净食品 和药品法》（Pure Food and Drugs Act） 赋予了联邦政府监管假冒伪劣食品药品 的权利。 对药品消费者权益给予一定程度的保护 对上市药品的安全性、有效性论证及市 场销售均没有限制。
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1937年，Massengill公司“二甘醇溶媒” 磺胺剂（elixir of sulfanilimide）上市， 100多人因肾衰死亡。怎么办？
1938年美国通过《食品、药品和化妆品法》 （Food,Drug,and Cosmetic Act） 首次提出新药上市前需做临床前毒性试验 要求制药企业在药品上市前收集该药安全性的 临床数据，并呈报FDA FDA须60天内作出是否反对该药上市的决定 仍未要求制药企业提供证明药物有效性的材料
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20世纪50年代初，发现氯霉 素导致再生性障碍性贫血。 怎么办？
1952年，荷兰第一本《药物不良反应》问世。人们开 始逐渐认识ADRs。 同年，美国医学会(AMA)药物和化学委员会成立了第 一个药物不良反应的非官方机构，专门收集药物所致 的恶性血液病病例。 1960年美国FDA开始搜集药物不良反应报告，建立医 院药品监测体系。Johns Hopkins医院和波士顿医院协 作药物监测计划，实施了住院患者药物队列研究，对 药物不良反应进行集中监测，发现药物短期的副作 用。
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1961年冬季， 欧洲“沙利度胺灾难---12000畸形婴儿”，令世界震惊！ 怎么办？
1968年英国成立了药物安全委员会 （CSM） 此后，WHO设立了一个专门机构，收集和 分析各国药品监测组织的ADRs信息。
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“沙利度胺灾难”的巨大影响， 促使美国对食品药品管理变革
1962年，美国通过《食品、药品和化妆品法》 Kefauver-Harris修正案 强调药品进行人体试验前，需完成毒理试验。
FDA要求申办者在新药临床研究申请(IND)中递交临床 前药理毒理研究数据，明确新药临床试验需分三个阶 段完成。 新要求：药品上市前需完成随机化临床试验。 对1938～1962年批准上市的药品进行回顾性审查。 FDA委托国家研究委员会（NRC）进行研究，结果导 致了许多无疗效的药物及复方制剂的撤市。
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20世纪60年代中叶， 大量药物利用的研究成果 相继发表
英、美、瑞典等国发表了一系列药物利用研究 （Drug Utilization Studies）的论文，首次 提供了临床用药方式方法的信息。 开展了一系列对“不合理处方”的研究：不良处 方的出现频率及影响因素的调查。 药物流行病学的研究初现端倪。
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20世纪60年代晚期， 70年代和80年代， 90年代和21世纪初sADR事件
氯碘喹啉20世纪30年代初上市，日本1970年才 发现引起亚急性视神经脊髓炎7865 例，死390人。 20世纪70年代发现子代女性患宫颈癌、阴道透 明细胞腺癌及生殖器畸形等疾病300人，与其20多 年前在母体子宫内己烯雌酚暴露相关。 20世纪70年代中期，普拉洛尔引起眼-粘膜-皮 肤综合征，上市后5年才被证实。
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1980年，替尼酸， 1982年， 苯噁洛芬发生肝损害导致死亡
非甾体抗炎药佐美酸可致类过敏反应。 保泰松可致严重血液恶液质， 吲哚美辛缓释制剂可致小肠穿孔。 替马沙星（Temafloxacin）致死性的多种反应。
舒乐芬与急性腰腹痛和可逆性急性肾衰竭相关 异维A酸导致婴儿出生缺陷，美国市场上撤除。 嗜酸细胞增多肌病综合征，与L-色氨酸的代谢 产物密切相关。
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三唑仑致CNS毒副反应，1979年， 荷兰人发现，到20世纪90年代，才 引起其他国家的重视 数百万美国人接受了硅酮乳房埋植手 术，后证实可诱发癌症、风湿性疾病及 其他被限制使用 人胰岛素应用于临床，上市不久就发现 低血糖发生率明显增加。 抗抑郁药氟西汀上市之初被认为是治疗 精神疾病商业价值极高的药物，具有增 加患者自杀倾向而丧失了大部分市场。
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新西兰关于哮喘引发死亡的流行病学调查 显示，该不良事件与非诺特罗的使用相关
进一步数据显示，其他吸入性β受体激 动药也存在相似的风险，只不过几率稍 低。 长效避孕药－甲羟孕酮最初因其可能致 癌未能获准在美国上市，经多方反复论 证最终获批。 抗组胺药特非拉定和阿斯咪唑被认为与 心律失常相关
，
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产后使用溴隐亭可诱发高血 压、癫痫和中风
阿莫西林＋克拉维酸、溴芬酸有肝毒性 钙拮抗药可能诱发癌症，心肌梗死和胃 肠出血 西沙比利与其他药相互作用致心律失常
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新型口服避孕药
可引起血栓形成
西地那非致心肌梗死， 曲马多诱发癫痫， 维生素K引起过敏反应， 轮状病毒疫苗引起肠套叠。
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近期又有一些药物不良反应 被发现，引起新的药物危机
阿洛司琼引起缺血性结肠炎， 西立伐他汀引起横纹肌溶解综合征， 齐拉西酮引起尖端扭转型室性心动过 速， 苯丙胺醇诱发出血性脑卒中， 炭疽疫苗引发多种关节炎， 接种牛痘引起心肌炎和心肌梗死。
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这些sADRs的发生， 怎么办？
上世纪70年代初，美国成立了药物流行病 学中心——即Slone流行病学中心的前身， 收集住院病人终身的药物暴露史，进行病 例对照研究 1976年，美国成立了由各科专家组成的处 方药物应用联合委员会，对当时药物流行 病学状况进行评价，对学科发展提出改进
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这些sADRs的发生，怎么办？
1977年，美国初步建立了Medicaid计算机联网分析和 检测系统，利用其数据库进行药物流行病学调查 1980年，英国成立药品调查研究中心，现改称药物安 全性研究中心，创新性地使用了“处方事件监测系 统 ”， 上述研究成果对药物流行病学发展作出了巨大贡献
09-17,2010
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1980年至今，22种处方药 从美国市场撤市:
阿洛司琼（2000），阿斯咪唑（1999），苯噁洛芬 （1982），溴芬酸（1998），西立伐他汀（2001）， 西沙比利（2000），右芬氟拉明（1997），恩卡尼 （1991），芬氟拉明（1998），氟斯喹南（1993）， 格帕沙星（1999），米贝拉地尔（1998），诺米芬辛 （1986），苯丙胺醇（2000），瑞库溴铵（2001）， 罗菲昔布（2004），舒洛芬（1987），特非纳定 （1998），替马沙星（1992），替尼酸（1980），曲 格列酮（2000），佐美酸（1983）。 轮状病毒和莱姆病疫苗也因安全方面考虑退出市场
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1999到2004年间，至少有13种 非心脏药品，因对心功能的影 响而被监管,包括：
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阿斯咪唑、西沙比利、 氟哌利多、格帕沙星、 氟氯非醇、皮莫奇特、 罗菲昔布、特非纳定、 乙酰美纱醇、齐拉西酮。
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上述
许多药物与不良反应的联系 缺乏令人信服的证据，仍被许多 国家从市场上撤离
许多药物不良反应都面临法律诉讼，少数制药 企业或雇员甚至面临有罪起诉。 治疗妊娠期恶心，呕吐的复方制剂Bendectin面 临导致婴儿畸形的法律起诉，虽然缺乏有效证 据，仍被要求撤市。 前述ADRs均为严重的、非常见的药物效应。 由于非常见药物效应的出现，加快了在广泛人 群中研究药物效应的新方法探索，将药物不良 反应研究拓展到对药物不良事件的研究。
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20世纪90年代，21世纪初，也关注到 药物的有益效应、卫生经济学、生命 质量及Meta分析。
对ADRs数据及新分析方法的应用越来越多。 1990年，美国临床药理学和治疗学会发表了加 强药品上市后监测，促进药物流行病学研究发 展意见书。 1996年国际药物流行病学学会在美国发表了 《关于药物、器械及疫苗研究的流行病学规 范》，并于最近进行了更新。
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FDA通过Medwatch药物监测系统 不断收集不良反应的自愿报告， 每月通报：有20～25个药品商标需 要修改，均与安全性有关。
美国审计总署研究结果：51%发生严重不良反 应的上市药品，批准前均未能发现其效应。上 市新药的最初推荐剂量，须在上市后进行监测 并予以调整。 美国妇女健康研究结果：激素替代疗法可增加 心肌梗死风险。 非实验性研究越来越多应用于药品上市后安全 性的监测。 大规模随机临床试验也开始作为药品上市后监 测的重要方法。
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对大多数患者而言，药物的主要 风险来自于老药的已知副反应
FDA及相关管理机构致力于发现新药的罕见未知风险 美国国会和一些公众机构批评FDA批准药品过快，要 求成立独立的药品安全性委员会，赋予较FDA更大的 职责，以弥补FDA目前药品安全监管体系的不足。 该委员会职责： 前述药品安全性危机进行调查， 寻找有效途径阻止此类泛滥， 改变临床医师不正确的用药习惯， 对相关人员进行培训， 寻找药物流行病学研究的新方法。
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美国政府医疗质量评估机构——卫生保健 研究与质量局（AHRQ）下设了7个治疗 学研究与教育中心（CERTs）
CERTs的工作目标：
a 建立和培育公立和私营机构的合作模式， 促进治疗学研究； b 将治疗学研究成果转化为临床实践活动； c 发展医学教育模式及其传播战略， 以提高对药物效益和风险的认识； d 开拓全国性的信息资源， 收集药物治疗
的安全有效信息。
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CERTs的具体措施包括：
指导治疗学的研究，开发药物的新用 途；寻找提高药物有效利用的方法；发 现老药新用及联合用药的风险。 发布新的教育模式及传播方式，以宣传 其研究成果，成为人们寻求准确药物信 息的国家信息来源渠道。 努力寻求公立和私营机构的合作。
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患者安全运动的兴起 （Patient Safety movement）
美国医学研究院（Institute of Medicine,IOM） 的《To Err is Human：Building a safer Health System》报告指出： （a）“即便是显然的单个事件或错误的出现， 也系多个复杂因素共同作用的结果”； （b）“阻止患者（用药）错误的出现和提高医 疗安全性，需运用系统的方法以消除酿成错误 而产生的条件”； （c）“问题的症结不在于人员素质，而在于建 立更安全的系统”。
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行动计划主要关注点
不仅是低水平或粗心大意所造成的错误。 即便是受过良好训练、最聪明、最有能力的专 业人员和（或）患者也会犯错误。 研究的重点：人所犯错误的外在条件、错误的 类型、当错误发生及可能发生时，可采用的系 统防范方法。 没能阻止的错误，必须在其造成更大危害前得 到及时识别、及有效纠正。
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减少错误发生的重要性， 无可厚非
2.4%～6.5%的住院患者经历过药物不良 反应事件（adverse drug events, ADEs）
平均每位患者住院时间因此延长2天， 平均住院费用增加2000美元～2600美元。
1993年美国有超过7000人的死亡是由用 药错误引起的。 虽然对这些具体数据存在争议，但减少 错误发生的重要性，却从未被怀疑。
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美国卫生保健所研究与质量局（AHRQ） 制定了一项包含100多个计划，每年拥有超 过5千万美元基金的规划。 虽然其中仅有部分是针对用药错误的研 究，该规划明确提出了用药安全问题而 具深远意义。 CERTs呼吁要对所有药物风险评估程序 进行系统性评价，这也可能成为美国医 学研究院的一项新课题。
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与药物流行病学紧密相关的 重要活动——FDA风险管理
越来越多认识到：风险/效益平衡达到 最佳的药物，才能得到有效利用， FDA风险管理顾问委员会成立后， 大量风险管理措施在实施中。 职责：最大限度提高其效应和 （或）降低其风险。
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第六届全国药物流行病学会议 2007,07,7-9.
温州. 中国
09-17,2010
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第九届全国药物流行病学大会
2012，07，6-8. 温州.中国
09-17,2010
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第九届全国药物流行病学大会
2012，07，6-8. 温州.中国
09-17,2010
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Pharmaco-epidemiology
药物流行病学
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药物：一把锐利的双刃剑
现代药学突飞猛进，制造出无数新药！ 药物--是上帝！承救了人类成千上万条生命 ——妙手回春！ 药物--祸国殃民！危害患者的生命与健康 ——雪上加霜！ FDA统计：归因药物不良反应（Adverse Drug Reaction, ADRs）的： • 因ADRs死亡： 10万人/年均， • 因ADRs住院：150万人/年均， • 20%～70%的ADRs是可以预防的。 制药企业、临床医师为此肩负了巨大的责任，尽管某 些责任并不属于他们！
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江西教师状告乡村老医师 上海市民状告市区大医院
患者受严重伤害，——因果关系明确。 医师合法执业，规范处方，——合理。 诊所、医院正规行医，——无过错。 药厂产品质量合格，——合法经营。
谁之故？ 谁负责赔偿？
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人类面对药源性危害的挑战---催生了药物流行病学----推动了 药物流行病学的发展与壮大！
纵观世界：“亡羊补牢，为时未晚”！ 每一次药物法律条文的修改，都是以当时药物 不良反应的流行事件为依据的。 各项药事法规的制定，都是与当时发生的主要 “药源性灾害”相关联的。 这就是药学事业的发展与进步！ 当然，近些年来，药物流行病学的研究不仅限 于ADRs，而且扩展到更为广泛的领域。
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第一章
药物流行病学的内涵
1.1 药物流行病学的定义 1.2 药物流行病学的产生背景 1.3 现行药品审批程序 1.4 药物流行病学的意义
09-17,2010
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1.1 药物流行病学的定义
研究药物在广大人群中的应用及其效应的科学 药物流行病学（Pharmacoepidemiology）==== “Pharmacology”+ “epidemiology” 20世纪60年代以来,多学科交叉重组的边缘学科 逐渐发展、壮大起来的一门新兴临床应用学科
09-17,2010
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Pharmaco-epidemiology
Pharmacotherapeutics
Clinical Pharmacology
Epidemiology
09-17,2010
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Pharmaco-therapeutics =Drug Therapy？ 药物治疗学
09-17,2010
药物使用的适应症和禁忌症 药物使用的方法、剂量与疗程 药物的相互作用和合理配伍 治疗药物的有效性、安全性评价
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Clinical Pharmacology？ 临床药理学？
研究药物对人体效应的科学 宗旨是合理有效的使用药物。 强调个体化的给药方案，或特殊人群的
特定给药。 “个体化治疗”根据患者的个体特点，衡量用药的风险/ 效益比。 医师需准确了解药物所有可能的有益和有害效应。 理解患者哪些临床状况可能会影响其治疗结局。 药物流行病学提供大量有关药物有益和有害效应的信 息，给出个体化用药的更科学的药物风险/效益评估。
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临床药理学的两个重要领域： 药代动力学和药效动力学
药代动力学：研究用药剂量与血清药物浓度或 药代动力学： 全血药物浓度关系的学科，它研究药物的吸 收、分布、代谢和排泄过程。 药效动力学：研究药物浓度与药物效应之间的 药效动力学： 关系。 研究者结合两者，对患者按一定方案用药后可 能出现的效应进行预测。 药物流行病学研究包含了上述两个领域的研究 要点，探索按一定方案用药后可能出现的效应
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Epidemiology? 流行病学?
研究人群健康和疾病的分布/流行/控制 研究人群健康和疾病的决定/危险因素 评价人群健康和疾病的动因/结局的方法 许多公共健康和预防医学的基础学科 也是临床医学：传染病、慢性病、交通 病、药源病、专科病的基础学科
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从infectious-epidemics 到chronic disease-epidemics
当今的流行病学epidemiology，主要涉及 群体的慢性疾病研究。 药物流行病学采用的是慢性病流行病学 的有关技术和方法，以研究药物的利用 及其效应。 尽管药物流行病学的研究方法对新药上 市前的临床试验有很大帮助，但其主要 应用价值、重点是在药品上市后监测与 09-17,2010 温州医学院附属第一医院 郑荣远 评价。
Clinical-epidemiology? 临床流行病学?
将流行病学的原理和方法，扩展应用到临 床诊断和治疗的决策性评价。 设计、测量、评价。 未明因疾病的病因探索。 非传染病的分布/流行/控制。 药物流行病学研究扩展到药物治疗的有效 性与安全性评估，群体药物不良事件的病 因探索，药源性疾病的分布／流行／控制
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Pharmaco-epidemiology
药物流行病学与相关学科的关系:
“一门相对新颖的应用学科, 成为联系临床药理学与流行病学的桥梁。 应用流行病学的方法，研究药物治疗学、临床 药理学所关注的问题。 ——研究药物在人群中的利用及其效应。” 药物流行病学成长的过程中，多元化的逻辑分 析方法得到发展，引发了关于各种药物流行病 学研究方法的讨论
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药物流行病学研究的对象： ——是广大用药人群。 *药物流行病学的研究内容：
——是用药人群的药物利用和药物效应的 分布分析。亦即新药的开发与利用、上市 后药物的监测与再评价。
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*药物流行病学研究的最终目标
——使药物治疗更有效、更安全、更经济。 ——为医疗单位、预防保健机构、药政管理部 门、社会大众，提供信息（人群药物利用、 有效性、安全性、经济学信息）； ——为合理用药提出意见和建议（有利于医疗诊 治、预防保健、药事管理、卫生行政等决 策）； ——使药品的开发、生产、经营、管理、使用、 再评价更趋科学化。
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*药物流行病学研究的重点：
药物不良反应监测—— 在深度和广度上的发展与提高 药源性疾病的研究—— 从病因与发病机制入手杜绝伤害
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1.2 药物流行病学的产生 背景
药品的安全性与有效性： ——病人、医师、药师、制药企业和药政管理 共同关注的医学和社会焦点问题。 ——近百年来， 作用强的药物不断涌现，广大 病人获得了更多有效的治疗，遭受了许多“药物危害”。 —— 20世纪20年代开始，各国陆续发生一系 列严重药害事件（severe drug event,SDE），严重肝、 肾、骨髓、神经损害等。 ——导致数百万用药者的残疾与死亡，引发了社会 各界高度重视，萌发了研制防范和控制的对策。
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药物给人类健康： 带来了不少的灾难
氨基比林→粒缺：1922-1934 美国死7981，欧洲 死200余人 氯碘喹啉→SMON：1955-1972 日本7865人， 死5%，393人 反应停→海豹肢：1959-1962 日本、欧洲、南 美、澳大利亚 12000余畸形胎儿 已烯雌酚→阴道癌：1966-1972 美国，下代少女 300人
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#WHO公报指出：70年代，全球死亡 者中，1/3不是死于疾病本身，而是死 于药源性疾病；
#1922-1979 年 全 球 重 大 药 害 事 件 17 起，死亡2万余人，伤残1万余人。
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# 我国残疾人 5-8 千万， 1/3 为听力残疾。致 聋 原 因 60-70% 与 应 用 氨 基 糖 甙 类 药 物 有 关。 #70 年代以来，我国成千上万原因不明脱髓 鞘性脑炎，遍布各地，发现与应用咪唑类 驱虫药有关。
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药物危害：全球性的流行病， 一场无声持久的第三次世界大战。 怎么办？ ——开展药物流行病学研究，制定保障措施 ——实行与强化药政管理。
世界药政管理史，是人类与药物危害的斗争 历史。每
一项药政法规的建立和更改，都是针 历史。 对曾发生的“药害事件”作出的反应。
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“药害事件”是催生与促进 药物流行病学的形成与发展 的重要直接原因：
药害事件的发生 ——迫使医药界投身研究对“药害”应采取何种相 应的防范措施，即科学手段。 ——迫使药政管理机构和制药企业，不断建立或 完善法规。 ——多数发达国家颁布的药事法规，反映政府对 药事领域所实施的干预，以保障安全有效药物 的可获得性，确保药品生产和销售的规范化。 ——请看以下的例子
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1906年前，美国市场伪劣及虚假 标识食品和药品泛滥。怎么办？
1906年颁布最初的药品法规《纯净食品 和药品法》（Pure Food and Drugs Act） 赋予了联邦政府监管假冒伪劣食品药品 的权利。 对药品消费者权益给予一定程度的保护 对上市药品的安全性、有效性论证及市 场销售均没有限制。
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1937年，Massengill公司“二甘醇溶媒” 磺胺剂（elixir of sulfanilimide）上市， 100多人因肾衰死亡。怎么办？
1938年美国通过《食品、药品和化妆品法》 （Food,Drug,and Cosmetic Act） 首次提出新药上市前需做临床前毒性试验 要求制药企业在药品上市前收集该药安全性的 临床数据，并呈报FDA FDA须60天内作出是否反对该药上市的决定 仍未要求制药企业提供证明药物有效性的材料
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20世纪50年代初，发现氯霉 素导致再生性障碍性贫血。 怎么办？
1952年，荷兰第一本《药物不良反应》问世。人们开 始逐渐认识ADRs。 同年，美国医学会(AMA)药物和化学委员会成立了第 一个药物不良反应的非官方机构，专门收集药物所致 的恶性血液病病例。 1960年美国FDA开始搜集药物不良反应报告，建立医 院药品监测体系。Johns Hopkins医院和波士顿医院协 作药物监测计划，实施了住院患者药物队列研究，对 药物不良反应进行集中监测，发现药物短期的副作 用。
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1961年冬季， 欧洲“沙利度胺灾难---12000畸形婴儿”，令世界震惊！ 怎么办？
1968年英国成立了药物安全委员会 （CSM） 此后，WHO设立了一个专门机构，收集和 分析各国药品监测组织的ADRs信息。
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“沙利度胺灾难”的巨大影响， 促使美国对食品药品管理变革
1962年，美国通过《食品、药品和化妆品法》 Kefauver-Harris修正案 强调药品进行人体试验前，需完成毒理试验。
FDA要求申办者在新药临床研究申请(IND)中递交临床 前药理毒理研究数据，明确新药临床试验需分三个阶 段完成。 新要求：药品上市前需完成随机化临床试验。 对1938～1962年批准上市的药品进行回顾性审查。 FDA委托国家研究委员会（NRC）进行研究，结果导 致了许多无疗效的药物及复方制剂的撤市。
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20世纪60年代中叶， 大量药物利用的研究成果 相继发表
英、美、瑞典等国发表了一系列药物利用研究 （Drug Utilization Studies）的论文，首次 提供了临床用药方式方法的信息。 开展了一系列对“不合理处方”的研究：不良处 方的出现频率及影响因素的调查。 药物流行病学的研究初现端倪。
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20世纪60年代晚期， 70年代和80年代， 90年代和21世纪初sADR事件
氯碘喹啉20世纪30年代初上市，日本1970年才 发现引起亚急性视神经脊髓炎7865 例，死390人。 20世纪70年代发现子代女性患宫颈癌、阴道透 明细胞腺癌及生殖器畸形等疾病300人，与其20多 年前在母体子宫内己烯雌酚暴露相关。 20世纪70年代中期，普拉洛尔引起眼-粘膜-皮 肤综合征，上市后5年才被证实。
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1980年，替尼酸， 1982年， 苯噁洛芬发生肝损害导致死亡
非甾体抗炎药佐美酸可致类过敏反应。 保泰松可致严重血液恶液质， 吲哚美辛缓释制剂可致小肠穿孔。 替马沙星（Temafloxacin）致死性的多种反应。
舒乐芬与急性腰腹痛和可逆性急性肾衰竭相关 异维A酸导致婴儿出生缺陷，美国市场上撤除。 嗜酸细胞增多肌病综合征，与L-色氨酸的代谢 产物密切相关。
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三唑仑致CNS毒副反应，1979年， 荷兰人发现，到20世纪90年代，才 引起其他国家的重视 数百万美国人接受了硅酮乳房埋植手 术，后证实可诱发癌症、风湿性疾病及 其他被限制使用 人胰岛素应用于临床，上市不久就发现 低血糖发生率明显增加。 抗抑郁药氟西汀上市之初被认为是治疗 精神疾病商业价值极高的药物，具有增 加患者自杀倾向而丧失了大部分市场。
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新西兰关于哮喘引发死亡的流行病学调查 显示，该不良事件与非诺特罗的使用相关
进一步数据显示，其他吸入性β受体激 动药也存在相似的风险，只不过几率稍 低。 长效避孕药－甲羟孕酮最初因其可能致 癌未能获准在美国上市，经多方反复论 证最终获批。 抗组胺药特非拉定和阿斯咪唑被认为与 心律失常相关
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产后使用溴隐亭可诱发高血 压、癫痫和中风
阿莫西林＋克拉维酸、溴芬酸有肝毒性 钙拮抗药可能诱发癌症，心肌梗死和胃 肠出血 西沙比利与其他药相互作用致心律失常
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新型口服避孕药
可引起血栓形成
西地那非致心肌梗死， 曲马多诱发癫痫， 维生素K引起过敏反应， 轮状病毒疫苗引起肠套叠。
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近期又有一些药物不良反应 被发现，引起新的药物危机
阿洛司琼引起缺血性结肠炎， 西立伐他汀引起横纹肌溶解综合征， 齐拉西酮引起尖端扭转型室性心动过 速， 苯丙胺醇诱发出血性脑卒中， 炭疽疫苗引发多种关节炎， 接种牛痘引起心肌炎和心肌梗死。
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这些sADRs的发生， 怎么办？
上世纪70年代初，美国成立了药物流行病 学中心——即Slone流行病学中心的前身， 收集住院病人终身的药物暴露史，进行病 例对照研究 1976年，美国成立了由各科专家组成的处 方药物应用联合委员会，对当时药物流行 病学状况进行评价，对学科发展提出改进
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这些sADRs的发生，怎么办？
1977年，美国初步建立了Medicaid计算机联网分析和 检测系统，利用其数据库进行药物流行病学调查 1980年，英国成立药品调查研究中心，现改称药物安 全性研究中心，创新性地使用了“处方事件监测系 统 ”， 上述研究成果对药物流行病学发展作出了巨大贡献
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1980年至今，22种处方药 从美国市场撤市:
阿洛司琼（2000），阿斯咪唑（1999），苯噁洛芬 （1982），溴芬酸（1998），西立伐他汀（2001）， 西沙比利（2000），右芬氟拉明（1997），恩卡尼 （1991），芬氟拉明（1998），氟斯喹南（1993）， 格帕沙星（1999），米贝拉地尔（1998），诺米芬辛 （1986），苯丙胺醇（2000），瑞库溴铵（2001）， 罗菲昔布（2004），舒洛芬（1987），特非纳定 （1998），替马沙星（1992），替尼酸（1980），曲 格列酮（2000），佐美酸（1983）。 轮状病毒和莱姆病疫苗也因安全方面考虑退出市场
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1999到2004年间，至少有13种 非心脏药品，因对心功能的影 响而被监管,包括：
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阿斯咪唑、西沙比利、 氟哌利多、格帕沙星、 氟氯非醇、皮莫奇特、 罗菲昔布、特非纳定、 乙酰美纱醇、齐拉西酮。
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上述
许多药物与不良反应的联系 缺乏令人信服的证据，仍被许多 国家从市场上撤离
许多药物不良反应都面临法律诉讼，少数制药 企业或雇员甚至面临有罪起诉。 治疗妊娠期恶心，呕吐的复方制剂Bendectin面 临导致婴儿畸形的法律起诉，虽然缺乏有效证 据，仍被要求撤市。 前述ADRs均为严重的、非常见的药物效应。 由于非常见药物效应的出现，加快了在广泛人 群中研究药物效应的新方法探索，将药物不良 反应研究拓展到对药物不良事件的研究。
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20世纪90年代，21世纪初，也关注到 药物的有益效应、卫生经济学、生命 质量及Meta分析。
对ADRs数据及新分析方法的应用越来越多。 1990年，美国临床药理学和治疗学会发表了加 强药品上市后监测，促进药物流行病学研究发 展意见书。 1996年国际药物流行病学学会在美国发表了 《关于药物、器械及疫苗研究的流行病学规 范》，并于最近进行了更新。
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FDA通过Medwatch药物监测系统 不断收集不良反应的自愿报告， 每月通报：有20～25个药品商标需 要修改，均与安全性有关。
美国审计总署研究结果：51%发生严重不良反 应的上市药品，批准前均未能发现其效应。上 市新药的最初推荐剂量，须在上市后进行监测 并予以调整。 美国妇女健康研究结果：激素替代疗法可增加 心肌梗死风险。 非实验性研究越来越多应用于药品上市后安全 性的监测。 大规模随机临床试验也开始作为药品上市后监 测的重要方法。
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对大多数患者而言，药物的主要 风险来自于老药的已知副反应
FDA及相关管理机构致力于发现新药的罕见未知风险 美国国会和一些公众机构批评FDA批准药品过快，要 求成立独立的药品安全性委员会，赋予较FDA更大的 职责，以弥补FDA目前药品安全监管体系的不足。 该委员会职责： 前述药品安全性危机进行调查， 寻找有效途径阻止此类泛滥， 改变临床医师不正确的用药习惯， 对相关人员进行培训， 寻找药物流行病学研究的新方法。
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美国政府医疗质量评估机构——卫生保健 研究与质量局（AHRQ）下设了7个治疗 学研究与教育中心（CERTs）
CERTs的工作目标：
a 建立和培育公立和私营机构的合作模式， 促进治疗学研究； b 将治疗学研究成果转化为临床实践活动； c 发展医学教育模式及其传播战略， 以提高对药物效益和风险的认识； d 开拓全国性的信息资源， 收集药物治疗
的安全有效信息。
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CERTs的具体措施包括：
指导治疗学的研究，开发药物的新用 途；寻找提高药物有效利用的方法；发 现老药新用及联合用药的风险。 发布新的教育模式及传播方式，以宣传 其研究成果，成为人们寻求准确药物信 息的国家信息来源渠道。 努力寻求公立和私营机构的合作。
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患者安全运动的兴起 （Patient Safety movement）
美国医学研究院（Institute of Medicine,IOM） 的《To Err is Human：Building a safer Health System》报告指出： （a）“即便是显然的单个事件或错误的出现， 也系多个复杂因素共同作用的结果”； （b）“阻止患者（用药）错误的出现和提高医 疗安全性，需运用系统的方法以消除酿成错误 而产生的条件”； （c）“问题的症结不在于人员素质，而在于建 立更安全的系统”。
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行动计划主要关注点
不仅是低水平或粗心大意所造成的错误。 即便是受过良好训练、最聪明、最有能力的专 业人员和（或）患者也会犯错误。 研究的重点：人所犯错误的外在条件、错误的 类型、当错误发生及可能发生时，可采用的系 统防范方法。 没能阻止的错误，必须在其造成更大危害前得 到及时识别、及有效纠正。
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减少错误发生的重要性， 无可厚非
2.4%～6.5%的住院患者经历过药物不良 反应事件（adverse drug events, ADEs）
平均每位患者住院时间因此延长2天， 平均住院费用增加2000美元～2600美元。
1993年美国有超过7000人的死亡是由用 药错误引起的。 虽然对这些具体数据存在争议，但减少 错误发生的重要性，却从未被怀疑。
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美国卫生保健所研究与质量局（AHRQ） 制定了一项包含100多个计划，每年拥有超 过5千万美元基金的规划。 虽然其中仅有部分是针对用药错误的研 究，该规划明确提出了用药安全问题而 具深远意义。 CERTs呼吁要对所有药物风险评估程序 进行系统性评价，这也可能成为美国医 学研究院的一项新课题。
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与药物流行病学紧密相关的 重要活动——FDA风险管理
越来越多认识到：风险/效益平衡达到 最佳的药物，才能得到有效利用， FDA风险管理顾问委员会成立后， 大量风险管理措施在实施中。 职责：最大限度提高其效应和 （或）降低其风险。
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第六届全国药物流行病学会议 2007,07,7-9.
温州. 中国
09-17,2010
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第九届全国药物流行病学大会
2012，07，6-8. 温州.中国
09-17,2010
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第九届全国药物流行病学大会
2012，07，6-8. 温州.中国
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