神经营养因子受体的研究进展
（作者:___________单位: ___________邮编: ___________）
【关键词】 神经营养因子;受体;信号转导
神经营养因子家族在神经细胞的生长发育、保护修复过程中起着极其重要的作用。而神经营养因子受体是启动信号转导，产生生物学效应的重要物质。根据同源性大小、基因表达部位和蛋白作用的专一性以及信号传递机制的不同，可将神经营养因子分为三个家族：神经生长因子家族、睫状神经营养因子家族和胶质细胞源性神经营养因子。本文从结构、功能、信号传递机制等方面，对其相应受体的最新研究进展作一综述。
1 神经生长因子家族受体
主要成员为神经生长因子(NGF)，脑源性神经营养因子(BDNF)，神经营养素3(neurotrophin3,NT3)，神经营养素4/5(neurotrophin4/5,NT4/5)。这些因子最具有代表性的受体为高亲和力受体(Trk)和低亲和力受体(p75NTR)，p75NTR受体隶属于肿瘤坏死因子受体家族。
1.1 Trk受体
1.1.1 Trk结构 Trk受体家族包括TrkA(p140Trk,主要结合NGF)、TrkB(p145Trk,主要结合BDNF、NT4/5)和TrkC(相对特异的结合NT3) 。它们在发育的不同时期、不同组织的神经细胞表达不同，而神经生长因子家族的生物学效应主要由高亲和力受体介导，使其表达具有明显阶段特异性和组织特异性。
Trk的细胞膜外结构包括独特的IgGC2区及富含半胱氨酸、亮氨酸的重复结构,以往研究证实生长因子的结合部位位于第二个免疫球蛋白样重复序列上,它的氨基酸排列顺序决定了不同的Trk受体的特异性及与不同的生长因子的亲和力大小不同。近期Ultsch〔1〕已成功探测出各Trk受体上与配体结合部位的晶体结构；此外，Wiesmann等〔2〕也已经公布了NGF与TrkA结合部位的结构，此结构包括两部分：一部分是所有神经营养因子所共有的保守模序，另一部分是TrkA所特有的。膜内结构为酪氨酸激酶及短的C末端，当生长因子与其特异性受体结合后，即可促使受体募集，形成多聚体，受体酪氨酸激酶即被激活，催化受体自身特定序列的酪氨酸残基磷酸化。磷酸化的酪氨酸残基及两侧的短序列即可与胞浆中具有Src 同源性结构域的信号传递分子特异性识别并结合，广泛连接多种信号成分，激活不同的信号传递途径。
1.1.2 Trk的功能 TrkA被位于1号染色体上的原癌基因编码，是一种分子量为140 kD的跨膜蛋白质。人类的TrkA几乎表达于神
经系统的所有细胞，以及其他结构细胞和免疫、内分泌系统中的非神经细胞。当NGF与TrkA结合后，诱导细胞的增殖、分化和存活，抑制凋亡，增加神经元的兴奋性并诱导表达TrkA的细胞释放介质。
BDNF绝大部分通过与TrkB受体结合实现其神经功能，当二者结合后诱导TrkB受体的二聚化、磷酸化，激活胞内的酪氨酸结构域，引发信号传导从而实现其生物学效应。在啮齿类动物中发现了TrkB的三种亚型：全长型TrkB.FL、缩短型TrkB.T1和TrkB.T2，这三者具有不同的信号传导功能。
缩短型缺少胞内酪氨酸激酶结构域，但在胞内却有不同的短小尾部，缩短型受体的生物学活性与这些尾部息息相关〔3〕。最近研究人脑TrkB基因发现了一种新异的亚型TrkBTShc，这种亚型主要表达于人脑。TrkBTShc的跨膜区域包含一个Shc结合区域，这与TrkB.FL非常相似，但它缺乏胞内的激酶区域，且有一个独特的缩短型的C端。
全长型和缩短型的TrkB共同表达于中枢神经元，但有趣的是这两种形式的亚型似乎有着不同的功能。TrkB.T1和TrkB.T2至少有两种功能,作为配体限制分子控制神经营养因子的区域有效性或作为神经营养因子对异二聚体反应的负显相受体〔4〕。最近的研究发现缩短型受体在一些细胞中与发育、记忆和损伤变化有着潜在作用。
如过度表达TrkB的小鼠长时程记忆受到影响但海马长时程增强（LTP）却正常；TrkB激酶结构域缺陷的小鼠表现严重的感觉神经元缺失，这说明了缩短型受体可以通过干扰催化型TrkB受体来影响神经元的存活〔5〕。有报道在成年鼠的海马内轴突萌发时或经过长期的地塞米松治疗可以诱导非催化性的TrkB〔6〕，尽管如此，BDNF与缩短型受体结合并不影响基因表达。
BDNF和TrkB的基因表达根据不同年龄和功能的需要而改变。在海马、皮质和小脑颗粒神经元细胞中BDNF可以下调TrkB的表达，但在神经母细胞瘤细胞中BDNF可以在几秒中内上调TrkB的表达。TrkB.FL和缩短型TrkB.T1的共同表达可以导致细胞表面TrkB.FL水平下降，这说明TrkB.T1可以削弱全长型受体生物学功能的发挥。因此全长型和缩短型受体的比例对于各种神经网络的发育、成熟和维持具有重要的作用。而且，TrkB受体对各种实验和生理条件非常敏感，任何损伤、应激等都会造成TrkB受体水平的改变〔7〕。
在神经营养因子家族中NT3 较家族其他成员发现较晚，且具有一些特殊性质，目前NT3正成为该领域的一个研究热点。NT3 在神经系统的发育和分化过程中，在调节神经元活动、神经损伤以及在非神经系统中都起重要的作用。NT3可阻止胚胎期和出生后运动神经元细胞死亡，可支持感觉和运动神经元的存活。在体外，NT3可促进肠神经元和神经胶质的发育。NT3的作用主要通过Trk来实
现,尤其是TrkC受体。实验证实TrkC缺陷的小鼠四肢骨骼肌的脊髓本体感受器传出神经完全缺失〔8〕。
1.1.3 Trk的信号转导 许多体外实验证明激活Trk可以积极地影响神经元的功能，只有持续性的激动TrkA才能维持交感神经的存活，这些正性作用需要通过小GTP结合蛋白Ras和有丝分裂原激动蛋白MAPK的PI3K通路来实现。
对于许多依赖Trk受体生长的神经元，PI3K起了极其重要的作用。激动Trk依赖性的PI3K可以是Ras依赖性的或是非Ras依赖性的。对许多神经元来说Ras依赖性通路是神经营养因子促进神经细胞生长的重要路径，Ras/ PI3K/ PKB 组成了神经元存活的主要信号转导途径,抑制Ras可以发现NGF介导的PI3K活性减弱。非Ras依赖性需要ShcGrb2复合物来连接胰岛素受体底(IRS)1,IRS2和 (Gab1),使得PI3K接近底物。 PI3K产生磷酸酯类从而诱导胞膜PDK1及其底物PKB的聚集。特别值得一提的是PKB是PI3K诱导神经元存活的关键中介因子， 是不同促存活信号转导的汇合点。PKB使底物磷酸化进而控制神经生长，这些底物包括Bcl2家族成员Bad、Caspase 9、IkB激酶、糖原合酶激酶3(GSK3)以及Forkhead(FKHR)家族成员。
研究发现Trk受体亦可以负性地影响神经元的存活，如激动TrkA受体可引起成神经细胞瘤的死亡〔9〕；BDNF引起皮质神经
元的坏死，抑制TrkB可以阻止此作用。研究显示BDNF与TrkB结合后能引发一股Na+流〔10〕，这说明神经兴奋性的提高对Trk的负性作用有一定的促进作用。但如何激动Trk受体进而负性影响神经元的存活需要进一步的研究与探讨。
Trk信号转导的另一途径是RasMEKMAPK。该信号转导途径在神经元内有许多作用,包括突触的可塑性、LTP效应和维持存活〔11〕。MEK诱导的存活信号转导途径的主要作用是对受损神经元的保护，而不能维持缺乏NTs 时神经元的存活。MEK通过刺激抗凋亡蛋白的表达来促进存活，包括Bcl2和cAMP应答元件结合蛋白CREB〔12〕。当衔接蛋白Shc与磷酸化的Trk第490位酪氨酸结合后通过Grb2、FRS2和SOS激活Ras，并引起下游信号转导通路包括cRaf/BRaf/ERK1/ERK2 和 p38MAPK的依次激活。近来的研究发现ERK激活RSK，继而p38MAPK和RSK使CREB磷酸化是影响神经元存活的一条重要途径〔13〕。
此外，由于Trk羧基末端的磷酸化的Y785为PLCγ1提供了结合位点，所以Trk可以磷酸化且激活PLCγ1，后者可以水解磷脂酰肌醇酯产生DAG和IP3，IP3诱导Ca2+的释放从而提高胞内Ca2+的水平，进而激发了多条由Ca2+控制的信号转导途径；而DAG激活蛋白激酶C (PKC)δ， PKCδ可以激活ERK级联反应从而促进轴突生长〔14〕。
激动Trk受体可以对p75NTR受体介导的信号转导产生重大的影响，如可以通过影响p75NTR而抑制Jun激酶的级联反应和鞘磷脂的水解，但不诱导NFκB的级联反应。在交感神经中激动Ras可以抑制Jun激酶级联反应，从而抑制p53NTR依赖性凋亡途径的激活。因此，Trk信号转导很大程度上抑制了p75NTR的前凋亡作用，而p75NTR激动NFκB协同了Trk的促存活作用〔15〕。
1.2 p75NTR受体
1.2.1 p75NTR的结构 p75NTR属TNF受体/Fas/CD40 受体超家族，为跨膜糖蛋白，其膜外部分为4个重复的富含半胱氨酸的带负电荷区。人类p75NTR前体包含一个可溶性28氨基酸信号肽，这个信号肽在p75NTR插入细胞膜时从分子脱离，形成一个399氨基酸跨膜蛋白。这个蛋白的细胞外结构域被N糖基化，其近膜结构域亦被多重糖O基化或被称为“茎”结构域。p75NRT膜外结构域部分为4个重复的富含半胱氨酸的带负电荷区，且膜内结构域包含一个80氨基酸的死亡结构域，这些特征均标志着p75NTR隶属于肿瘤坏死因子受体家族。在成熟蛋白中膜内结构域中的半胱氨酸279被十六酰化，多重丝氨酸和苏氨酸被磷酸化。有选择性的剪接及合成后的蛋白水解形成了各种各样的截断的p75NTR亚型。这些p75NTR合成后的分子如何改变及其功能是当今研究和争议的热门内容。
尽管p75NTR和TNF受体家族的其他蛋白有相似之处，
p75NTR在有些方面是独一无二的。如其他死亡受体家族成员结合三聚体配基，而p75NTR却结合NGF同二聚体。或许受体配体化学剂量学中最不寻常的发现便是二聚体NGF与p75NTR的结合却阻止受体二聚化的形成。这种单体受体分别于两个不同的位置结合NGF，在对称体NGF上各占一面，但每个p75NTR单体结合NGF均需要NGF二聚体的共同作用。另外，p75NTR结合NGF二聚体的结合位点都是神经营养因子家族蛋白的高度保守的残基。
综上所述，p75NTR可以被划分为三个结构域：结合神经营养因子的胞外结构域、跨膜结构域和包含有类似于TNF受体家族“死亡结构域”的胞内结构域。跨膜区域存在一个g分泌酶切割位点，最近有证据说明NGF与p75NTR的胞外结构域结合可以引发又分泌酶介导的完整受体的分裂。这种现象引起了人们的兴趣，因为近期发现这种分裂是由于在神经营养因子缺失时胞内结构域的活动所引起的〔16〕，且被去除p75NTR的小鼠在外显子3中存在大量缺失且表达p75NTR的胞内结构域。
1.2.2 p75NTR的功能 p75NTR的功能最先开始时被定位为协助Trk受体，最常为人们所知的是p75NTR对TrkA的辅助功能。这两种受体均被称为NGF受体。当这两种受体单独结合NGF时，其结合位点相距109M；当结合可同时表达这两种受体的细胞时，可形成独特的只相距1011M的结合位点。这些发现说明了p75NTR和Trk之间的联系，并产生了一种观念，即包含p75NTR和Trk的复合
物被称为高亲和受体，而单独的p75NTR则被称为低亲和受体〔17〕。在许多通过Trk/p75NTR的信号传导体系中，需要其他蛋白质的参与，其中包括MAGE家族〔18〕。
最近的研究表明，p75NTR除了与Trk之间的交互作用之外还可以单独行使其他的功能。作为TNF受体中的一员，p75NTR可以诱发或阻止凋亡的产生。在一些体系之中，单纯p75NTR自身可以诱导细胞死亡，但当与NGF结合后却可以防止细胞死亡，p75NTR也因此被称为营养因子依赖性受体〔19〕。在另一些系统，p75NTRTrk是前凋亡性的〔20〕，而其他的TNF家族的成员却显示了相反的功能。不同的因子与p75NTR结合，激活了不同的信号传导系统。
在小鼠体内，外显子4的完全突变可以导致p75NTR的缺失，可以观测到p75NTR缺失的小鼠基底前脑胆碱神经元的数量持续增加〔21〕、周围神经的大小和数量减少、大血管膨胀甚至破裂〔16〕。以上的现象均可以说明p75NTR在中央和周围神经系统以及血管系统维持细胞存活的作用。
除了维持细胞的存活，p75NTR在调节轴突生长中也起了很重要的作用，这是由于NGF与p75NTR结合阻止了p75NTR与Rho GTPase 的结合，从而阻止了由Rho介导的抑制神经轴突生长
的作用，因此也可以说NGF间接的增强了轴突的生长〔22〕。
髓鞘诱导的抑制轴突的生长可能通过p75NTR及其对Rho的作用而实现。髓鞘相关糖蛋白通过神经节苷酯GT1和p75NTR的复合物以及敌敌畏受体来激动Rho，从而抑制了神经轴突的生长。活化的Rho使细胞中的肌动蛋白聚合，从而使细胞骨架变的更加坚硬，但这个改变却阻止了轴突的延伸。这也说明了p75NTR不仅在决定细胞生死时起到重要的作用，而且也在决定轴突生长的可塑性上起了重要的作用〔23〕。
有证据显示，p75NTRNGF参与调整发育中的神经系统的神经递质选择。另外，p75NTR与MAGE家族成员或类MAGE蛋白包括necdin、NRAGE、类necdin蛋白发生交互作用，这些交互作用在决定p75NTR单独行使功能还是作为TrkA的协助因子时产生作用〔24〕，而且可以调整E2F1转录因子诱导的凋亡和细胞周期的进行〔22〕。
最新的研究显示，相对于细胞存活和轴突再生，神经迁移可能也是p75NTR的一个功能。实验发现，鼠脊索成神经细胞表达高亲和力受体TrkA，并在低浓度的NGF的诱导下沿化学梯度直接发生迁移；与神经元相反，发育期的施旺细胞表达低亲和力受体p75NTR，其在经NGF处理过的去神经支配组中的迁移速度比未用
NGF处理组快。发育期间，p75NTR对施旺细胞的迁移具有重要意义，p75缺陷的幼鼠从背根神经节迁移出来的施旺细胞明显减少〔25〕。
1.2.3 p75NTR的信号转导 p75NTR最常为人们所知的功能是作为一个受体和它的配体一起引发信号传导。当p75NTR对配体结合特定受体（如NGF结合TrkA，BDNF结合TrkB）起辅助作用时，它本身并不改变信号传导的途径，而是可以增加特定受体与其同源配体的亲和力。在这种情况下p75NTR不作为独立的信号。
当细胞不表达Trk受体或p75NTR与Trk之比大于10∶1时，p75NTR可以与NGF结合独立介导信号传导，有多种不同的路径。如同许多其他肿瘤坏死因子家族的成员，p75NTR通过NFκB的激活和易位来传导信号。但是一些研究却发现，与其他肿瘤坏死家族成员不同的是p75NTR不能直接激活NFκB，产生的p65的水平也比与其他TNF受体结合时产生的低。另一方面，衔接蛋白如RIP2与p75NTR的死亡结构域连接时可以辅助依赖NGF的NFκB的核转运，从而将促进细胞死亡的信号变成细胞存活的信号。转染负显像的RIP2使NFκB的激活和易位减少，并且使细胞死亡的数量增加。这使人们认识到RIP2和类似蛋白的突变可以引起由于细胞生存或死亡信号的改变而诱发的混乱。在此体系中p75NTR通过激活NFκB，诱导形成氧化亚氮受体起到反凋亡的作用〔26〕。
与之相反的是，p75NTR的前凋亡作用是由细胞类型和凋亡激动所依赖的信号途径控制的。在皮质少突胶质细胞中，NGF所引发的凋亡通过caspase9相继激活Rac1、MAPKKK、MAPKK、JNK和cjun。在过度表达p75NTR神经细胞中，凋亡的产生通过JNK依赖的机制；而在表达较少时，通过cJun独立机制引发凋亡。在 PC12嗜铬细胞瘤细胞中，p75NTR通过介导的PI3/PKB途径而引发生长停滞〔27〕。
人们已越发清醒的认识到p75NTR发挥作用不仅需要与神经营养因子结合，而且需要完整的胞外结构域。最近的研究表明在p75NTR缺陷的PC12细胞中，单独p75NTR的胞内结构域有恢复氧化应激的功能〔27，28〕。
2 胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）受体
2.1 GDNF受体结构 GDNF家族受体由两类亚基组成，由糖基磷脂酰肌醇键锚定的可与GDNF成员高度亲和的膜受体GFRαs亚基和由原癌基因cret 编码的一种跨膜酪氨酸激酶受体RET亚基，GFRαs亚基又包括4个亚型，即GFRαs1～4。GDNF通过与GFRα1～4 特异性结合后激活RET蛋白，三者形成复杂的受体复合物进行胞内信号的转导。
GFRα1、GFRα2、GFRα3都有3个富含半胱氨酸区域，每个区域之间由保守性不强的氨基酸连接。且C端的最前方是3个
小氨基酸，形成一个糖基磷脂酰肌醇结合位点锚定于细胞膜外表面。RET基因作为一个原癌基因被发现，其编码物含有一个与其他受体酪氨酸激酶 PTK类似的跨膜酪氨酸激酶结构，胞外域含有4个纵排的重复钙黏连素样区域〔29〕。所以，RET是一种跨膜受体酪氨酸激酶。
2.2 GDNF受体的功能 在GDNF 家族成员的受体系统中，GFRα和RET 蛋白有着明显不同的分工。RET不能与GDNF结合，在系统中起信号转导作用；RET 可以与GDNF高度亲和，但却不能代替RET蛋白进行胞内信号的传递。
GDNF效应的发挥依赖于与其受体的结合，即GDNF受体的存在是各种神经元对GDNF产生应答的前提，这在许多实验中已经得到证实。最先发现GDNF的功能即是它对多巴胺能神经元的营养作用，后来众多的研究也大多集中于此并得到了一致的结果，即GDNF对多巴胺能神经元有特异性营养作用，是一种有效的多巴胺能神经营养因子〔30〕。GDNF可以减少培养的多巴胺能神经元的凋亡，增加多巴胺能神经元存活的数量及其对多巴胺的摄取，增大多巴胺能神经元的体积并促进其轴索的延伸，还可以保护或减轻MPP+对多巴胺能神经元的毒性攻击。研究还发现GDNF与其受体结合还具有运动神经营养功能。此外对自主神经元和感觉神经元同样也有营养作用，且能促进培养的交感、副交感神经元的存活〔31〕。
2.3 GDNF受体的信号转导通路 GDNF受体首先与具有高度亲
和力的GFRαs结合，引起GFRαs的二聚体，但GFRαs固定于细胞膜的外层，没有跨膜部分，故其不能发出传导信号。二者结合后可发挥协同作用，促进GFRαs与RET蛋白的结合，进而激活RET蛋白的磷酸化，而RET蛋白磷酸化后则可以激活下一步细胞内的信息传导通路，主要通过Ras和磷脂酰肌醇3激酶进行信号的传导。Ras激活后，其下游的信息传导即RasMAPK途径在磷脂酰肌醇3激酶PI3K激活后，使磷脂酰肌醇衍生物代谢增强，这些分子再激活不同的信号传递通路，从而发挥不同的作用〔32〕。MAPK通路对促神经元分化是至关重要的；而PI3K通路在促神经元存活和神经传递方面更为重要。它们最终的生物学效应如细胞的形态改变、迁移、分化等取决于细胞的类型和发育的需要〔33〕。
最近的研究表明，GDNF可不依赖于RET而只通过GFRα1激活细胞内信号通路。在缺乏RET的细胞系及初级神经元中，GDNF可通过GFRα1激活SFK，引起MAPK、PLCγ、CREB等的磷酸化及cfos的表达。但是，这种RET非依赖信号转导的机制目前还不清楚，因为GFRα1不能直接激活胞内信号因子，这也预示着可能有未被发现的跨膜蛋白和连接受体的存在。
3 睫状神经营养因子(CNTF)受体
3.1 CNTF受体的结构 CNTF因最初从鸡的睫状神经节中提取出来而得名。CNTF受体复合体由gp130、CNTFRα、LIFRβ三个亚基组成〔34〕，其中CNTFRα决定受体的特异性，其膜外区约200
个氨基酸残基，包括4个保守的半胱氨酸残基；近膜区的保守序列为配体结合部位；膜内区无酪氨酸蛋白激酶(TPK) 活性。近膜的60个氨基酸残基为保守序列，可与不同的受体型TPK (如Jak家族) 结合；CNTF受体缺乏保守的跨膜区域，一般认为它是通过糖基磷脂酰肌醇键连接而锚定在细胞膜上。
CNTF受体在中枢神经系统以小脑CNTFRαmRNA 水平最高，其他依次为后脑、中脑、丘脑、下丘脑、纹状体、海马、皮质和嗅球，且脑脊液中也存在可溶性CNTFRα。
3.2 CNTF受体的功能 CNTF通过糖基磷脂酰肌醇键连接结合CNTFRα，使CNTFRα铆钉在细胞膜上，但CNTFRα只是低亲和力受体，CNTF还需要结合另外两种跨膜的高亲和力受体gp130、LIFRβ启动膜内的信号传导通路，但CNTFRα决定了信号传导通路的各个组分的特异性。因此，尽管gp130、LIFRβ普遍存在于神经系统，但CNTF只在表达CNTFRα的细胞产生作用。CNTFRα可以膜结合或可溶的状态发挥功能，后者是磷脂酶C介导的膜结合性受体分裂时产生的。人们在脑脊液、血浆中都发现了可溶性受体的存在，但在其单独存在时与CNTF的亲和力较低。免疫沉淀实验发现，CNTF受体复合物的CNTF、CNTFRa、 gp130和LIFR以2∶2∶1∶1的比例构成〔35〕。CNTFRα、gp130、LIFRβ结合于细胞表面之后以可溶的形式成为功能性的受体，完成一系列生理功能。如促进鸡胚神经节的存活，也可以促进培养的交感、副交感神经元、感觉神经元、脊髓运动
神经元和海马神经元的存活，具有营养神经元的作用。并且CNTF还可以与其他神经营养因子协同联合发挥营养作用〔36〕，使作用更加明显。此外， CNTF还能诱导神经元的分化，阻止交感神经元的增殖并促进其分化。
CNTF在中枢神经系统的作用与外周相似，在中枢神经受损后，相应部位的CNTF含量迅速增高，作用于损伤的神经元及神经胶质细胞发挥神经营养作用。
CNTF属于细胞因子大家族的成员，因此它对非神经组织生理、病理过程也有调节作用。体外实验证实，CNTF能够微弱抑制外周血单核细胞产生IL8和前列腺素E2，加入CNTFRα后CNTF的这种抑制作用大大加强。此外，CNTF能抑制胚胎多能干细胞的分化，诱导肝细胞表达急性反应蛋白，皮下注射CNTF 可预防失神经支配的肌肉发生萎缩〔37〕。
与CNTF缺陷的小鼠相比，敲除CNTFRα的小鼠通常死于围产期，而且表现了更为严重的运动神经缺陷。与其相似的是gp130缺陷的小鼠有较高的胚胎死亡率和不同类型的胚胎缺陷，而LIFR受体缺陷的小鼠多死于胚胎发育期且表现为胎盘、骨骼、神经和代谢的缺陷。
3.3 CNTF受体的信号传导通路 CNTF多数通过JakStat 途径
实现信息的跨膜传导，CNTF的信号转导是通过gp130和LIFRβ的异二聚体化来实现的。CNTF与CNTFRα的结合启动转导，引起gp130和LIFRβ的聚合，激活gp130上Box1 区的JAK激酶的活性。gp130膜内区的近膜保守序列与Jak1、Jak2的亲和力增强〔38〕。Jak与受体结合后，引起gp130 远端的Box3区的磷酸化，激酶活性被激活，激活的Jak1使Stat1α、Stat1β分子上的酪氨酸残基磷酸化，Jak2使Stat3磷酸化。激活的Stat分子即形成聚体，进入核内，与特定的DNA序列结合，促进相应基因的转录，如tis11、cfos、cis、socs3等即早反应基因，从而调节一种或多种神经肽的分泌、细胞的生长、分化与凋亡。
另外，CNTF 与受体结合后，还可以通过增加二酰基甘油的量来激活蛋白激酶C (PKC) ，由DGPKC通路进行信息传导，调节基因的表达。
综上所述，神经营养因子受体在不同的生理环境和发育阶段有着不同的作用，而且受体之间的相互作用在神经系统的发育和损伤后修复中有着重要（有时是决定性）的作用。并且，神经营养因子及其受体在细胞内的信号系统是一个复杂的信号网络，几乎每种神经营养因子受体都同时有两种或两种以上的信号转导途径，不同的信息途径可能在不同阶段和不同环境起着截然不同的作用，亦可能作用于同一效应蛋白产生同样的生物学效应。同时，各种神经营养因子受体
的信号转导也存在相通之处，受体与受体之间存在着共同的信号途径，这些途径对于神经营养因子协同控制神经的生长存活或分化凋亡起着非常重要的作用。
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神经营养因子受体的研究进展
（作者:___________单位: ___________邮编: ___________）
【关键词】 神经营养因子;受体;信号转导
神经营养因子家族在神经细胞的生长发育、保护修复过程中起着极其重要的作用。而神经营养因子受体是启动信号转导，产生生物学效应的重要物质。根据同源性大小、基因表达部位和蛋白作用的专一性以及信号传递机制的不同，可将神经营养因子分为三个家族：神经生长因子家族、睫状神经营养因子家族和胶质细胞源性神经营养因子。本文从结构、功能、信号传递机制等方面，对其相应受体的最新研究进展作一综述。
1 神经生长因子家族受体
主要成员为神经生长因子(NGF)，脑源性神经营养因子(BDNF)，神经营养素3(neurotrophin3,NT3)，神经营养素4/5(neurotrophin4/5,NT4/5)。这些因子最具有代表性的受体为高亲和力受体(Trk)和低亲和力受体(p75NTR)，p75NTR受体隶属于肿瘤坏死因子受体家族。
1.1 Trk受体
1.1.1 Trk结构 Trk受体家族包括TrkA(p140Trk,主要结合NGF)、TrkB(p145Trk,主要结合BDNF、NT4/5)和TrkC(相对特异的结合NT3) 。它们在发育的不同时期、不同组织的神经细胞表达不同，而神经生长因子家族的生物学效应主要由高亲和力受体介导，使其表达具有明显阶段特异性和组织特异性。
Trk的细胞膜外结构包括独特的IgGC2区及富含半胱氨酸、亮氨酸的重复结构,以往研究证实生长因子的结合部位位于第二个免疫球蛋白样重复序列上,它的氨基酸排列顺序决定了不同的Trk受体的特异性及与不同的生长因子的亲和力大小不同。近期Ultsch〔1〕已成功探测出各Trk受体上与配体结合部位的晶体结构；此外，Wiesmann等〔2〕也已经公布了NGF与TrkA结合部位的结构，此结构包括两部分：一部分是所有神经营养因子所共有的保守模序，另一部分是TrkA所特有的。膜内结构为酪氨酸激酶及短的C末端，当生长因子与其特异性受体结合后，即可促使受体募集，形成多聚体，受体酪氨酸激酶即被激活，催化受体自身特定序列的酪氨酸残基磷酸化。磷酸化的酪氨酸残基及两侧的短序列即可与胞浆中具有Src 同源性结构域的信号传递分子特异性识别并结合，广泛连接多种信号成分，激活不同的信号传递途径。
1.1.2 Trk的功能 TrkA被位于1号染色体上的原癌基因编码，是一种分子量为140 kD的跨膜蛋白质。人类的TrkA几乎表达于神
经系统的所有细胞，以及其他结构细胞和免疫、内分泌系统中的非神经细胞。当NGF与TrkA结合后，诱导细胞的增殖、分化和存活，抑制凋亡，增加神经元的兴奋性并诱导表达TrkA的细胞释放介质。
BDNF绝大部分通过与TrkB受体结合实现其神经功能，当二者结合后诱导TrkB受体的二聚化、磷酸化，激活胞内的酪氨酸结构域，引发信号传导从而实现其生物学效应。在啮齿类动物中发现了TrkB的三种亚型：全长型TrkB.FL、缩短型TrkB.T1和TrkB.T2，这三者具有不同的信号传导功能。
缩短型缺少胞内酪氨酸激酶结构域，但在胞内却有不同的短小尾部，缩短型受体的生物学活性与这些尾部息息相关〔3〕。最近研究人脑TrkB基因发现了一种新异的亚型TrkBTShc，这种亚型主要表达于人脑。TrkBTShc的跨膜区域包含一个Shc结合区域，这与TrkB.FL非常相似，但它缺乏胞内的激酶区域，且有一个独特的缩短型的C端。
全长型和缩短型的TrkB共同表达于中枢神经元，但有趣的是这两种形式的亚型似乎有着不同的功能。TrkB.T1和TrkB.T2至少有两种功能,作为配体限制分子控制神经营养因子的区域有效性或作为神经营养因子对异二聚体反应的负显相受体〔4〕。最近的研究发现缩短型受体在一些细胞中与发育、记忆和损伤变化有着潜在作用。
如过度表达TrkB的小鼠长时程记忆受到影响但海马长时程增强（LTP）却正常；TrkB激酶结构域缺陷的小鼠表现严重的感觉神经元缺失，这说明了缩短型受体可以通过干扰催化型TrkB受体来影响神经元的存活〔5〕。有报道在成年鼠的海马内轴突萌发时或经过长期的地塞米松治疗可以诱导非催化性的TrkB〔6〕，尽管如此，BDNF与缩短型受体结合并不影响基因表达。
BDNF和TrkB的基因表达根据不同年龄和功能的需要而改变。在海马、皮质和小脑颗粒神经元细胞中BDNF可以下调TrkB的表达，但在神经母细胞瘤细胞中BDNF可以在几秒中内上调TrkB的表达。TrkB.FL和缩短型TrkB.T1的共同表达可以导致细胞表面TrkB.FL水平下降，这说明TrkB.T1可以削弱全长型受体生物学功能的发挥。因此全长型和缩短型受体的比例对于各种神经网络的发育、成熟和维持具有重要的作用。而且，TrkB受体对各种实验和生理条件非常敏感，任何损伤、应激等都会造成TrkB受体水平的改变〔7〕。
在神经营养因子家族中NT3 较家族其他成员发现较晚，且具有一些特殊性质，目前NT3正成为该领域的一个研究热点。NT3 在神经系统的发育和分化过程中，在调节神经元活动、神经损伤以及在非神经系统中都起重要的作用。NT3可阻止胚胎期和出生后运动神经元细胞死亡，可支持感觉和运动神经元的存活。在体外，NT3可促进肠神经元和神经胶质的发育。NT3的作用主要通过Trk来实
现,尤其是TrkC受体。实验证实TrkC缺陷的小鼠四肢骨骼肌的脊髓本体感受器传出神经完全缺失〔8〕。
1.1.3 Trk的信号转导 许多体外实验证明激活Trk可以积极地影响神经元的功能，只有持续性的激动TrkA才能维持交感神经的存活，这些正性作用需要通过小GTP结合蛋白Ras和有丝分裂原激动蛋白MAPK的PI3K通路来实现。
对于许多依赖Trk受体生长的神经元，PI3K起了极其重要的作用。激动Trk依赖性的PI3K可以是Ras依赖性的或是非Ras依赖性的。对许多神经元来说Ras依赖性通路是神经营养因子促进神经细胞生长的重要路径，Ras/ PI3K/ PKB 组成了神经元存活的主要信号转导途径,抑制Ras可以发现NGF介导的PI3K活性减弱。非Ras依赖性需要ShcGrb2复合物来连接胰岛素受体底(IRS)1,IRS2和 (Gab1),使得PI3K接近底物。 PI3K产生磷酸酯类从而诱导胞膜PDK1及其底物PKB的聚集。特别值得一提的是PKB是PI3K诱导神经元存活的关键中介因子， 是不同促存活信号转导的汇合点。PKB使底物磷酸化进而控制神经生长，这些底物包括Bcl2家族成员Bad、Caspase 9、IkB激酶、糖原合酶激酶3(GSK3)以及Forkhead(FKHR)家族成员。
研究发现Trk受体亦可以负性地影响神经元的存活，如激动TrkA受体可引起成神经细胞瘤的死亡〔9〕；BDNF引起皮质神经
元的坏死，抑制TrkB可以阻止此作用。研究显示BDNF与TrkB结合后能引发一股Na+流〔10〕，这说明神经兴奋性的提高对Trk的负性作用有一定的促进作用。但如何激动Trk受体进而负性影响神经元的存活需要进一步的研究与探讨。
Trk信号转导的另一途径是RasMEKMAPK。该信号转导途径在神经元内有许多作用,包括突触的可塑性、LTP效应和维持存活〔11〕。MEK诱导的存活信号转导途径的主要作用是对受损神经元的保护，而不能维持缺乏NTs 时神经元的存活。MEK通过刺激抗凋亡蛋白的表达来促进存活，包括Bcl2和cAMP应答元件结合蛋白CREB〔12〕。当衔接蛋白Shc与磷酸化的Trk第490位酪氨酸结合后通过Grb2、FRS2和SOS激活Ras，并引起下游信号转导通路包括cRaf/BRaf/ERK1/ERK2 和 p38MAPK的依次激活。近来的研究发现ERK激活RSK，继而p38MAPK和RSK使CREB磷酸化是影响神经元存活的一条重要途径〔13〕。
此外，由于Trk羧基末端的磷酸化的Y785为PLCγ1提供了结合位点，所以Trk可以磷酸化且激活PLCγ1，后者可以水解磷脂酰肌醇酯产生DAG和IP3，IP3诱导Ca2+的释放从而提高胞内Ca2+的水平，进而激发了多条由Ca2+控制的信号转导途径；而DAG激活蛋白激酶C (PKC)δ， PKCδ可以激活ERK级联反应从而促进轴突生长〔14〕。
激动Trk受体可以对p75NTR受体介导的信号转导产生重大的影响，如可以通过影响p75NTR而抑制Jun激酶的级联反应和鞘磷脂的水解，但不诱导NFκB的级联反应。在交感神经中激动Ras可以抑制Jun激酶级联反应，从而抑制p53NTR依赖性凋亡途径的激活。因此，Trk信号转导很大程度上抑制了p75NTR的前凋亡作用，而p75NTR激动NFκB协同了Trk的促存活作用〔15〕。
1.2 p75NTR受体
1.2.1 p75NTR的结构 p75NTR属TNF受体/Fas/CD40 受体超家族，为跨膜糖蛋白，其膜外部分为4个重复的富含半胱氨酸的带负电荷区。人类p75NTR前体包含一个可溶性28氨基酸信号肽，这个信号肽在p75NTR插入细胞膜时从分子脱离，形成一个399氨基酸跨膜蛋白。这个蛋白的细胞外结构域被N糖基化，其近膜结构域亦被多重糖O基化或被称为“茎”结构域。p75NRT膜外结构域部分为4个重复的富含半胱氨酸的带负电荷区，且膜内结构域包含一个80氨基酸的死亡结构域，这些特征均标志着p75NTR隶属于肿瘤坏死因子受体家族。在成熟蛋白中膜内结构域中的半胱氨酸279被十六酰化，多重丝氨酸和苏氨酸被磷酸化。有选择性的剪接及合成后的蛋白水解形成了各种各样的截断的p75NTR亚型。这些p75NTR合成后的分子如何改变及其功能是当今研究和争议的热门内容。
尽管p75NTR和TNF受体家族的其他蛋白有相似之处，
p75NTR在有些方面是独一无二的。如其他死亡受体家族成员结合三聚体配基，而p75NTR却结合NGF同二聚体。或许受体配体化学剂量学中最不寻常的发现便是二聚体NGF与p75NTR的结合却阻止受体二聚化的形成。这种单体受体分别于两个不同的位置结合NGF，在对称体NGF上各占一面，但每个p75NTR单体结合NGF均需要NGF二聚体的共同作用。另外，p75NTR结合NGF二聚体的结合位点都是神经营养因子家族蛋白的高度保守的残基。
综上所述，p75NTR可以被划分为三个结构域：结合神经营养因子的胞外结构域、跨膜结构域和包含有类似于TNF受体家族“死亡结构域”的胞内结构域。跨膜区域存在一个g分泌酶切割位点，最近有证据说明NGF与p75NTR的胞外结构域结合可以引发又分泌酶介导的完整受体的分裂。这种现象引起了人们的兴趣，因为近期发现这种分裂是由于在神经营养因子缺失时胞内结构域的活动所引起的〔16〕，且被去除p75NTR的小鼠在外显子3中存在大量缺失且表达p75NTR的胞内结构域。
1.2.2 p75NTR的功能 p75NTR的功能最先开始时被定位为协助Trk受体，最常为人们所知的是p75NTR对TrkA的辅助功能。这两种受体均被称为NGF受体。当这两种受体单独结合NGF时，其结合位点相距109M；当结合可同时表达这两种受体的细胞时，可形成独特的只相距1011M的结合位点。这些发现说明了p75NTR和Trk之间的联系，并产生了一种观念，即包含p75NTR和Trk的复合
物被称为高亲和受体，而单独的p75NTR则被称为低亲和受体〔17〕。在许多通过Trk/p75NTR的信号传导体系中，需要其他蛋白质的参与，其中包括MAGE家族〔18〕。
最近的研究表明，p75NTR除了与Trk之间的交互作用之外还可以单独行使其他的功能。作为TNF受体中的一员，p75NTR可以诱发或阻止凋亡的产生。在一些体系之中，单纯p75NTR自身可以诱导细胞死亡，但当与NGF结合后却可以防止细胞死亡，p75NTR也因此被称为营养因子依赖性受体〔19〕。在另一些系统，p75NTRTrk是前凋亡性的〔20〕，而其他的TNF家族的成员却显示了相反的功能。不同的因子与p75NTR结合，激活了不同的信号传导系统。
在小鼠体内，外显子4的完全突变可以导致p75NTR的缺失，可以观测到p75NTR缺失的小鼠基底前脑胆碱神经元的数量持续增加〔21〕、周围神经的大小和数量减少、大血管膨胀甚至破裂〔16〕。以上的现象均可以说明p75NTR在中央和周围神经系统以及血管系统维持细胞存活的作用。
除了维持细胞的存活，p75NTR在调节轴突生长中也起了很重要的作用，这是由于NGF与p75NTR结合阻止了p75NTR与Rho GTPase 的结合，从而阻止了由Rho介导的抑制神经轴突生长
的作用，因此也可以说NGF间接的增强了轴突的生长〔22〕。
髓鞘诱导的抑制轴突的生长可能通过p75NTR及其对Rho的作用而实现。髓鞘相关糖蛋白通过神经节苷酯GT1和p75NTR的复合物以及敌敌畏受体来激动Rho，从而抑制了神经轴突的生长。活化的Rho使细胞中的肌动蛋白聚合，从而使细胞骨架变的更加坚硬，但这个改变却阻止了轴突的延伸。这也说明了p75NTR不仅在决定细胞生死时起到重要的作用，而且也在决定轴突生长的可塑性上起了重要的作用〔23〕。
有证据显示，p75NTRNGF参与调整发育中的神经系统的神经递质选择。另外，p75NTR与MAGE家族成员或类MAGE蛋白包括necdin、NRAGE、类necdin蛋白发生交互作用，这些交互作用在决定p75NTR单独行使功能还是作为TrkA的协助因子时产生作用〔24〕，而且可以调整E2F1转录因子诱导的凋亡和细胞周期的进行〔22〕。
最新的研究显示，相对于细胞存活和轴突再生，神经迁移可能也是p75NTR的一个功能。实验发现，鼠脊索成神经细胞表达高亲和力受体TrkA，并在低浓度的NGF的诱导下沿化学梯度直接发生迁移；与神经元相反，发育期的施旺细胞表达低亲和力受体p75NTR，其在经NGF处理过的去神经支配组中的迁移速度比未用
NGF处理组快。发育期间，p75NTR对施旺细胞的迁移具有重要意义，p75缺陷的幼鼠从背根神经节迁移出来的施旺细胞明显减少〔25〕。
1.2.3 p75NTR的信号转导 p75NTR最常为人们所知的功能是作为一个受体和它的配体一起引发信号传导。当p75NTR对配体结合特定受体（如NGF结合TrkA，BDNF结合TrkB）起辅助作用时，它本身并不改变信号传导的途径，而是可以增加特定受体与其同源配体的亲和力。在这种情况下p75NTR不作为独立的信号。
当细胞不表达Trk受体或p75NTR与Trk之比大于10∶1时，p75NTR可以与NGF结合独立介导信号传导，有多种不同的路径。如同许多其他肿瘤坏死因子家族的成员，p75NTR通过NFκB的激活和易位来传导信号。但是一些研究却发现，与其他肿瘤坏死家族成员不同的是p75NTR不能直接激活NFκB，产生的p65的水平也比与其他TNF受体结合时产生的低。另一方面，衔接蛋白如RIP2与p75NTR的死亡结构域连接时可以辅助依赖NGF的NFκB的核转运，从而将促进细胞死亡的信号变成细胞存活的信号。转染负显像的RIP2使NFκB的激活和易位减少，并且使细胞死亡的数量增加。这使人们认识到RIP2和类似蛋白的突变可以引起由于细胞生存或死亡信号的改变而诱发的混乱。在此体系中p75NTR通过激活NFκB，诱导形成氧化亚氮受体起到反凋亡的作用〔26〕。
与之相反的是，p75NTR的前凋亡作用是由细胞类型和凋亡激动所依赖的信号途径控制的。在皮质少突胶质细胞中，NGF所引发的凋亡通过caspase9相继激活Rac1、MAPKKK、MAPKK、JNK和cjun。在过度表达p75NTR神经细胞中，凋亡的产生通过JNK依赖的机制；而在表达较少时，通过cJun独立机制引发凋亡。在 PC12嗜铬细胞瘤细胞中，p75NTR通过介导的PI3/PKB途径而引发生长停滞〔27〕。
人们已越发清醒的认识到p75NTR发挥作用不仅需要与神经营养因子结合，而且需要完整的胞外结构域。最近的研究表明在p75NTR缺陷的PC12细胞中，单独p75NTR的胞内结构域有恢复氧化应激的功能〔27，28〕。
2 胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）受体
2.1 GDNF受体结构 GDNF家族受体由两类亚基组成，由糖基磷脂酰肌醇键锚定的可与GDNF成员高度亲和的膜受体GFRαs亚基和由原癌基因cret 编码的一种跨膜酪氨酸激酶受体RET亚基，GFRαs亚基又包括4个亚型，即GFRαs1～4。GDNF通过与GFRα1～4 特异性结合后激活RET蛋白，三者形成复杂的受体复合物进行胞内信号的转导。
GFRα1、GFRα2、GFRα3都有3个富含半胱氨酸区域，每个区域之间由保守性不强的氨基酸连接。且C端的最前方是3个
小氨基酸，形成一个糖基磷脂酰肌醇结合位点锚定于细胞膜外表面。RET基因作为一个原癌基因被发现，其编码物含有一个与其他受体酪氨酸激酶 PTK类似的跨膜酪氨酸激酶结构，胞外域含有4个纵排的重复钙黏连素样区域〔29〕。所以，RET是一种跨膜受体酪氨酸激酶。
2.2 GDNF受体的功能 在GDNF 家族成员的受体系统中，GFRα和RET 蛋白有着明显不同的分工。RET不能与GDNF结合，在系统中起信号转导作用；RET 可以与GDNF高度亲和，但却不能代替RET蛋白进行胞内信号的传递。
GDNF效应的发挥依赖于与其受体的结合，即GDNF受体的存在是各种神经元对GDNF产生应答的前提，这在许多实验中已经得到证实。最先发现GDNF的功能即是它对多巴胺能神经元的营养作用，后来众多的研究也大多集中于此并得到了一致的结果，即GDNF对多巴胺能神经元有特异性营养作用，是一种有效的多巴胺能神经营养因子〔30〕。GDNF可以减少培养的多巴胺能神经元的凋亡，增加多巴胺能神经元存活的数量及其对多巴胺的摄取，增大多巴胺能神经元的体积并促进其轴索的延伸，还可以保护或减轻MPP+对多巴胺能神经元的毒性攻击。研究还发现GDNF与其受体结合还具有运动神经营养功能。此外对自主神经元和感觉神经元同样也有营养作用，且能促进培养的交感、副交感神经元的存活〔31〕。
2.3 GDNF受体的信号转导通路 GDNF受体首先与具有高度亲
和力的GFRαs结合，引起GFRαs的二聚体，但GFRαs固定于细胞膜的外层，没有跨膜部分，故其不能发出传导信号。二者结合后可发挥协同作用，促进GFRαs与RET蛋白的结合，进而激活RET蛋白的磷酸化，而RET蛋白磷酸化后则可以激活下一步细胞内的信息传导通路，主要通过Ras和磷脂酰肌醇3激酶进行信号的传导。Ras激活后，其下游的信息传导即RasMAPK途径在磷脂酰肌醇3激酶PI3K激活后，使磷脂酰肌醇衍生物代谢增强，这些分子再激活不同的信号传递通路，从而发挥不同的作用〔32〕。MAPK通路对促神经元分化是至关重要的；而PI3K通路在促神经元存活和神经传递方面更为重要。它们最终的生物学效应如细胞的形态改变、迁移、分化等取决于细胞的类型和发育的需要〔33〕。
最近的研究表明，GDNF可不依赖于RET而只通过GFRα1激活细胞内信号通路。在缺乏RET的细胞系及初级神经元中，GDNF可通过GFRα1激活SFK，引起MAPK、PLCγ、CREB等的磷酸化及cfos的表达。但是，这种RET非依赖信号转导的机制目前还不清楚，因为GFRα1不能直接激活胞内信号因子，这也预示着可能有未被发现的跨膜蛋白和连接受体的存在。
3 睫状神经营养因子(CNTF)受体
3.1 CNTF受体的结构 CNTF因最初从鸡的睫状神经节中提取出来而得名。CNTF受体复合体由gp130、CNTFRα、LIFRβ三个亚基组成〔34〕，其中CNTFRα决定受体的特异性，其膜外区约200
个氨基酸残基，包括4个保守的半胱氨酸残基；近膜区的保守序列为配体结合部位；膜内区无酪氨酸蛋白激酶(TPK) 活性。近膜的60个氨基酸残基为保守序列，可与不同的受体型TPK (如Jak家族) 结合；CNTF受体缺乏保守的跨膜区域，一般认为它是通过糖基磷脂酰肌醇键连接而锚定在细胞膜上。
CNTF受体在中枢神经系统以小脑CNTFRαmRNA 水平最高，其他依次为后脑、中脑、丘脑、下丘脑、纹状体、海马、皮质和嗅球，且脑脊液中也存在可溶性CNTFRα。
3.2 CNTF受体的功能 CNTF通过糖基磷脂酰肌醇键连接结合CNTFRα，使CNTFRα铆钉在细胞膜上，但CNTFRα只是低亲和力受体，CNTF还需要结合另外两种跨膜的高亲和力受体gp130、LIFRβ启动膜内的信号传导通路，但CNTFRα决定了信号传导通路的各个组分的特异性。因此，尽管gp130、LIFRβ普遍存在于神经系统，但CNTF只在表达CNTFRα的细胞产生作用。CNTFRα可以膜结合或可溶的状态发挥功能，后者是磷脂酶C介导的膜结合性受体分裂时产生的。人们在脑脊液、血浆中都发现了可溶性受体的存在，但在其单独存在时与CNTF的亲和力较低。免疫沉淀实验发现，CNTF受体复合物的CNTF、CNTFRa、 gp130和LIFR以2∶2∶1∶1的比例构成〔35〕。CNTFRα、gp130、LIFRβ结合于细胞表面之后以可溶的形式成为功能性的受体，完成一系列生理功能。如促进鸡胚神经节的存活，也可以促进培养的交感、副交感神经元、感觉神经元、脊髓运动
神经元和海马神经元的存活，具有营养神经元的作用。并且CNTF还可以与其他神经营养因子协同联合发挥营养作用〔36〕，使作用更加明显。此外， CNTF还能诱导神经元的分化，阻止交感神经元的增殖并促进其分化。
CNTF在中枢神经系统的作用与外周相似，在中枢神经受损后，相应部位的CNTF含量迅速增高，作用于损伤的神经元及神经胶质细胞发挥神经营养作用。
CNTF属于细胞因子大家族的成员，因此它对非神经组织生理、病理过程也有调节作用。体外实验证实，CNTF能够微弱抑制外周血单核细胞产生IL8和前列腺素E2，加入CNTFRα后CNTF的这种抑制作用大大加强。此外，CNTF能抑制胚胎多能干细胞的分化，诱导肝细胞表达急性反应蛋白，皮下注射CNTF 可预防失神经支配的肌肉发生萎缩〔37〕。
与CNTF缺陷的小鼠相比，敲除CNTFRα的小鼠通常死于围产期，而且表现了更为严重的运动神经缺陷。与其相似的是gp130缺陷的小鼠有较高的胚胎死亡率和不同类型的胚胎缺陷，而LIFR受体缺陷的小鼠多死于胚胎发育期且表现为胎盘、骨骼、神经和代谢的缺陷。
3.3 CNTF受体的信号传导通路 CNTF多数通过JakStat 途径
实现信息的跨膜传导，CNTF的信号转导是通过gp130和LIFRβ的异二聚体化来实现的。CNTF与CNTFRα的结合启动转导，引起gp130和LIFRβ的聚合，激活gp130上Box1 区的JAK激酶的活性。gp130膜内区的近膜保守序列与Jak1、Jak2的亲和力增强〔38〕。Jak与受体结合后，引起gp130 远端的Box3区的磷酸化，激酶活性被激活，激活的Jak1使Stat1α、Stat1β分子上的酪氨酸残基磷酸化，Jak2使Stat3磷酸化。激活的Stat分子即形成聚体，进入核内，与特定的DNA序列结合，促进相应基因的转录，如tis11、cfos、cis、socs3等即早反应基因，从而调节一种或多种神经肽的分泌、细胞的生长、分化与凋亡。
另外，CNTF 与受体结合后，还可以通过增加二酰基甘油的量来激活蛋白激酶C (PKC) ，由DGPKC通路进行信息传导，调节基因的表达。
综上所述，神经营养因子受体在不同的生理环境和发育阶段有着不同的作用，而且受体之间的相互作用在神经系统的发育和损伤后修复中有着重要（有时是决定性）的作用。并且，神经营养因子及其受体在细胞内的信号系统是一个复杂的信号网络，几乎每种神经营养因子受体都同时有两种或两种以上的信号转导途径，不同的信息途径可能在不同阶段和不同环境起着截然不同的作用，亦可能作用于同一效应蛋白产生同样的生物学效应。同时，各种神经营养因子受体
的信号转导也存在相通之处，受体与受体之间存在着共同的信号途径，这些途径对于神经营养因子协同控制神经的生长存活或分化凋亡起着非常重要的作用。
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