Ｃ＾ｉ聊５ｅ如“ｍ耐矿ｍ＾曲抛越如ｎ胁ｄ面ｉ船，Ｍａｒ．２０ｌｏ，
Ｖ０１．２５，Ｎｏ．３
・综述・
损伤脑功能重建的基础研究进展
田
闪１胡永善ｍ
自从１９３０年ＢｅｔＩｌｅ提出脑具有可塑性【”．即中枢神经的
运动训练２４ｈ后用ＴＵＮＥＬ法检测周边半暗区凋亡细胞数．实验组与对照组无区别，均显著高于假手术组。而在之后ｌ
结构和功能具有随着内外环境变化而不断修饰和重组的能
力回，脑功能重建逐渐成为神经损伤康复研究的热点。脑的可魍性不仅体现在神经元自身修复及神经网络的重组上．更是微环境相关细胞、分子，甚至基冈调节的综合结果。
周、２周、３周、４周时检测发现实验组凋产明显低于对照组，这与部分学者推测运动对神经元的保护作用可能主要发生在后期凋亡阶段相一致。
１．１．４神经干细胞（ｎｅｕｒａｌ
ｓｔｅｍ
ｃｅｕ，ＮＳＣ）再生：１９９２年
１康复技术促进神经元的可塑性Ｒｅｖｎｏｌｄ８和Ｗｅｉｓｓ在成年脑纹状体内分离出能够自我更新分化的Ｎｓｃ．否定了成体神经元不可再生的观念。损伤等刺激
因素可以使ＮＳＣ增生并向损伤部位迁移，选择性地分化为神经元或各种胶质细胞。Ｙ蚰ｇ等ｆ６１通过免疫荧光证实幼鼠缺血
１．１结构口Ｉ塑性
１．１．１
神经发芽：２００８年，Ｓａｉｉｉｌａｆｕ等Ｉ３｜首次体内实验证明物
理牵引有利于损伤神经的再生性发芽。他们将大鼠坐骨神经
切除１０ｍｍ后。其断端近侧外接牵引装置并在其上位１ｍｍ处与远侧重新缝合，牵引装置每天给予１ｍｍ的外向牵拉．２０ｄ后与对侧正常坐骨神经相比，损伤处无神经瘤形成，有大量
损伤的纹状体区钙结合蛋白阳性（ＣＲ＋）的中｜’日Ｊ神经元是由附近脑室下区的神经干细胞增殖迁移而来，而且具有分化全能
性。贾杰等研将培养的ＮＳＣ移植到ＭＣＡＯ大鼠的纹状体区．免疫荧光追踪观察发现移植后运动训练组大鼠其ＮＳＣ存活、迁移分化情况、神经行为学改善程度均优于无运动训练组大鼠，但是运动是通过何种机制干预ＮＳＣ的功能仍有待研究。１．２功能可塑性
１．２．１兴奋性突触功能调节：突触是神经可塑性最敏感的部
轴突再生。树突和短轴突常以再生性发芽、旁侧发芽、突触性
发芽、终端发芽等形式再生ｆ２ｌ。ｃ粕ｓ、ｃ＿ｊｕｎ等即刻早期基因触
发神经元合成并加速微管相关蛋白２、细胞周期蛋白Ｄ１、突触囊泡蛋白等神经特异性蛋白的轴浆转运．源源不断地为神
经发芽提供物质支持。较长轴突难以再生不仅在于胶质增生性瘢痕的机械阻碍，也【ｊ丁能在于神经失去对这些营养信号的敏感性。
１．１．２突触结构重塑：刘罡等Ｈｌ将经过和未经过４周跑台运动后的大脑中动脉闭塞（ｍｉｄｄｌｅｃｅｒｅｂｍｌａｎｅｗｏｃｃｌｕｓｉｏｎ．ＭＣＡＯ）大鼠断头取腩．用投射电镜观察发现运动组大鼠脑切片不仅胞膜完整．细胞核、线粒体等细胞器丰富．更为明显的是突触数量增加而且前后膜面积增大、致密物聚集、囊泡突触素表达增加、间隙保持正常：而对照组突触及囊泡数量均减少。因此．运动训练可能通过促进突触结构重塑而增加细
位．主要体现在突触保持长时间兴奋或抑制状态的长时程增强（１０ｎｇ—ｔｅ册ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ，Ｌ１Ｐ）和长时程压抑（１０ｎｇ—ｔｅ珊ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ，ＵＤ），以及失去传人神经后突触后膜对特定神经
递质反应敏感性增强的失神经过敏ｆｄｅｎｅ“ａｔｅｄｓｕｐｅ玛ｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ，ＤＳ）四。不同脑区由不同的神经递质和受体介导这一过程并具有不同的机制。
Ｌ１【１Ｐ认为是学习记忆嗍和药物成瘾１９｛等经验依赖性神经活动模式维持的基础．主要由谷氨酸／Ｎ一甲基一Ｄ一天冬氨酸受
体（ＮＭＤＡＲｌ介导。Ｇｍａｒｔ等１１０ｌ在声音引起小鼠瞬膜条件反射
实验中，经多次训练声音引起小鼠眨眼的同时。海马区同步记录了突触后场电位的增强，Ｌ１ｍ可能是反复冉学习强化疗法的主要机制。
胞活性。
１．１．３神经元凋亡抑制：一般认为急性期神经元死亡以损伤
中心区坏死为主．是线粒体功能障碍三磷酸腺苷（ａｄｅｎｏｓｉｎｅ一
试ｐｈｏｓｐｈａｔｅ，Ａ哪产生停止导致的被动死亡；而后期多表现为
周边半暗区的继发性主动凋亡。是氧自由基、钙超载、谷氮酸
Ｘｕ等【ｌｌ】对急性分离的大鼠海马脑片进行电生理研究发
现发育早期中氨基丁酸（守Ａｍｉｎｏｂｕｔｙｎｉｃ
Ａｃｉｄ，ＧＡＢＡ）能突
兴奋毒性、炎性因子等介导的级联反应。李红玲等ｐ｜将１２０只ＳＤ大鼠随机平分为３组：实验组ｆ诱导尾状核出血后运动训练）、对照组（诱导出血不训练）和假手术组（无出血不训练）。在
触可塑性不仅与递质和受体有关也是频率依赖性的：高频率神经元活动引起Ｌ１【’Ｐ。而低频活动则引起Ｕ’Ｄ。并且ＧＡＢＡ
受体在Ｌ１田中起着门控作用，能调制其频率依赖性。
１复旦大学僻｝属华山医院康复医学科．上海市．２０００４０：２通讯作者
作者简介：田闪，女，在读硕士生；收稿日期：２００９—０６—２６
蕊乱傲，ｌ仉，芎７Ｉ口６Ｌｃｏｍ．ｃｎ
万方数据
突触可塑性不只存在于神经元之间，２００６年，ｃｅ等Ｉ四
首次发现ＮＣ２胶质细胞（少突胶质前体细胞）与海马神经元之间存在谷氨酸陋一氨基一羟基甲基吧唑丙酸受体（ＡＭＰＡＲ）介导的快速突触传递也能产生Ｌ１【＇Ｐ，由于胶质细胞的突触较短，研究者认为其可能主要用于信息的局部处理。
１．２．２沉默性突触变性：神经网络中只有突触结构而没有信息传递功能的沉默突触在一定条件下可以变性为有功能的
兴奋性突触。一般认为沉默突触休眠是由于突触后膜只表达ＮＭＤＡＲ而缺乏ＡＭＰＡＲ。无法感受到激活信号所致。如
Ａｄｅｓｎｉｋ等１１３ｌ将培养细胞在突触形成前敲除ＮＭＤＡＲ基因。结果兴奋性突触数星表达增加。而Ｓｈｅｎ等１１４隧用双膜片钳技术
记录两个培养的海马神经元，发现突触沉默是由于突触前神
经元不能释放谷氨酸递质所致。ＢａＵ粕ｄ等１１５认为谷氨酸递质
由临近纤维或缓慢动态开放的融合孔损失对突触沉默也有
一定作用。２康复技术促进神经网络的变通性２．１损伤通路恢复
残存功能恢复学说认为，发病早期大脑坏损部位仍有部
分神经细胞发放冲动。早期康复介入有助于挽回残存的功
能。这可能与康复训练利于减少细胞凋亡，促进ＮＳＣ增殖分化，缩小病灶体积有关。ｋｅ等【‘噘导高血糖大鼠纹状体出血
并继之跑台训练。分别用ＴＵＮＥＬ法和ＢｒｄＵ法检测细胞的凋亡和增殖水平．尼氏染色法观察病灶体积的大小。结果进行跑台训练２４ｈ后的实验组大鼠与非运动对照组相比．病灶体积较小．凋亡细胞数量较少，齿状回也检测到明显的ＮＳＣ增殖。
２．２潜在通路启用
潜在通路是正常情况下由于阈值高而处于休眠状态的
通路储备．其激活机制目前主要着眼于沉默突触变性。在上
述Ｓｈｅｎ等１１４Ｊ的实验中。电场刺激可诱导沉默突触前功能性囊
泡增加和成熟、释放符氨酸递质从而转化为功能性突触，这种转变需要突触前ＢＤＮＦ／Ｃｄｃ４２信号的参与。电镜实验进一步直接观察到电活动依赖性活性区囊泡的增加。本实验证明电刺激可能促进沉默突触功能抑制的解除。
２．３平行通路替代
神经系统中相同或类似功能的通路称平行通路．当其中
起主导作用的通路受损后其平行功能的二级通路往往功能增强起部分代偿作用。平行通路替代的基础是胼胝体、古旧皮质、锥体束等处神经纤维双侧支配的形态学特征以及神经
网络间广泛的突触联系。
２．３．１对侧或同侧周边代偿：即病灶周围或后方脑区、对侧
对等位置及次级功能代表区激活，是最多见的替代形式。Ｓｈｉｎ等ｌｔｌ应用肌电触发的神经肌肉电刺激治疗偏瘫患者手
万方数据
中圈看复区学缮未２０ｌｏ年，第２５卷，第３期
功能障碍时，随着手功能的逐渐改善，功能性ｆＭ砒同步检
测大脑皮质的主要激活区也由同侧转移到对侧。蛐等｛Ｉ圄对
偏瘫步态异常患者进行６个月的平板运动后步态协调性和速度显著改善。功能性删ＲＩ检查发现患者中７２％存在小脑
后叶激活。而２８％中脑激活。
２．３．２古旧脑的代偿：哺乳动物脑的最外层为新脑．损伤时可由内层的古旧脑承担部分功能，但动作较粗糙．认为只是对侧或同侧周边代偿的辅助方式。
２．３．３感觉的替代：最经典的例子是盲人用触觉代替视觉做
空间定位，其支配触觉的皮质远大于正常人而视觉区域缩，Ｊ、。
３脑内微环境的调节
大脑微环境不仅是神经生存的空间，更时刻通过多种细
胞、蛋白、基因“串话”，影响神经元和神经网络的功能活动。
３．１细胞水平
胶质细胞参与神经营养修复、信息调控、免疫调节等过程以及髓鞘、血脑屏障的形成。但脑损伤后形成的胶质瘢痕严重阻碍神经的再生和重塑．Ｐｅｔｃｕ等【－ｑ发现老年大鼠脑梗死
灶处未成熟小角质细胞、星形胶质细胞的聚集和少突细胞的
持续激活加速了神经元凋亡和胶质瘢痕的形成。
大分子免疫细胞在感染激活或血脑屏障受损时能通过
血腩屏障进入脑组织引起炎性损伤。激活胶质细胞．同时释
放ＩＦＮ一１、ＴＮＦ—ａ、ＩＬ一１等直接损伤神经元。但近期Ｚｉｖ等田发现少量免疫细胞利于维持海马齿状回的神经再生能力，免
疫功能的上调或下调都会影响神经元的数量。
血管内皮细胞不仅构成血一脑屏障、维持血管内外的物
质交换、防止脑水肿、促进多种生长因子的表达㈣，还同时作为血流剪切力的感受器，介导内皮细胞凋亡等信号转导通路
的启动．影响内皮细胞的生物学活性㈤。
胶质细胞、免疫细胞、血管内皮细胞的作用利弊兼有，有待进一步研究。
３．２蛋白水平
自从１９４８年Ｂｕｅｋｅｒ发现神经生长因子（ｎｅｒｖｅｇｒ０叭ｈ
ｆ如ｔｏｒ，ＮＧＦ），直到现在各种神经凶子等被认为是神经修复中最重要的调控因子。神经营养因子包括神经营养素家族（ＮＣＦ、脑源性神经营养因子（ｂｍｉｎｄｅｒｉｖｅｄｎｅｕｒｏｔｍｐｈｉｃ
１．ａｃｔｏｒ．ＢＤＮｎ等）、胶质细胞源性神经营养因子家族、睫状神
经营养因子家族、趋化因子、表皮生长因子家族等吲，可以增
强神经细胞生存、分化、生长的能力。目前ＮＧＦ等已经作为常规脑损伤用药，动物实验表明，早期给予神经营养因子可减少梗死区域的大小。而晚期给予不影响梗死区域的大小，却
增强功能的恢复㈣。神经抑制因子（ＭＡＧ、ＯＭｇｐ和Ｎｏｇｏ家
族）抑制轴突过度生长闼，利于消除错误分支保证轴突生长的
甜嬲仉旭ｈ６玉ｃＤ，儿ｃ，ｌ
２８７
ＣＡｉ朋ｓｅ如Ｍｍ以矿尺ｅ＾ｎ６以ｉ￡删如ｎ胁ｄ如ｉ聊，Ｍａｒ．２０ｌｏ，
Ｖ０１．２５，Ｎｏ．３
正确性。神经生长导向因子（ｅｐｈｒｉｎｓ家族、ｎｅｔｒｉｎ８家族、鸵ｍａｐｈｏｒｉｎ８家族和ｓｌｉｔｓ家族）通过接触吸引和接触排斥、化学吸引和化学排斥四种机制为轴突投射和神经元生长迁移提供导向。保证轴突生长的方向性闭。神经细胞黏附分子介导细胞之间的黏附和识别。沟通细胞间的信号联系。
损伤血管内皮细胞的增殖有赖于血管生成素家族（Ａｎｇ—ｌ、２、３、４）与血管内皮细胞生长因子（ｖ聃ｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅＵ
ｇｒｏｗｔｈ
ｆａｃｔｏｒ，ＶＥＣＦ）激活的Ｐ１３ｌ（／ＡＫＴ、ＭＡＰＵＥＲＫ等信号转
导通路。Ａｎｇ＿２可在ＶＥＧＦ的协同下，直接作用于血管促进内皮细胞的增殖嘲。而Ａｎｇ一１则促进血管重塑和成熟，维持管腔的完整和稳定性。减轻渗漏例。
上述蛋白因子在神经功能重建中发挥重要的协同作用．
郑庆平等【捌将１８只ＳＤ大鼠随机分成运动组、非运动组、假手术组。运动组经２周跑台训练后Ａｎｇ—ｌ、２及受体Ｔｉｅ一２的表达显著高于非运动组与假手术组．同时脑梗死体积明显减
小，神经行为学评分也较高。Ｄｉｎｇ等１３０１发现预运动３周的ＭＣＡ０大鼠对比非运动训练组大鼠神经功能缺陷较轻、梗死灶较小与运动促进皮质和纹状体表达ＮＧＦ、ＢＤＮＦ以及微血管增生有关。近年来有学者指出神经网络与血管网络相关蛋
白并没有严格的界限，如Ｒ矩ｂ等ｐＩＪ发现神经源性营养因子
ＮＧＦ、ＢＤＮＦ等的受体也表达于血管内皮细胞影响血管的再
生，同样ＶＥＧＦ等血管源性生长因子也有神经营养作用。
３．３基闪水平
基因水平研究最多的是细胞的凋产通道．ｂｃｌ一２基凶家
族、ＭＡＰＫ家族、Ｃａｓｐ躺ｅ家族、神经营养因子家族（Ｎ偈）、核
转录冈子ＮＦ—ＫＢ、Ｐ５３基因、Ｒ鹊、ｃ—ｍｙｃ、Ｆ鹳、热休克蛋白基因
等可以通过ＰＩ一３Ｋ—Ａｋｔ途径、Ｒ船一ＭＡＰＫ途径以及减少钙超载的ＰＬＣＰＰＫＣ、Ｃａ／ＣａＭ—ＣａＭＰＫＩＶ信号途径抑制凋亡．而
通过ＪＡＫ／ＳＴＡＴ通路、ＡＴＭ，Ｐ５３通路、ＭＡＰＭＮｌ（／Ｐ３８通路介
导细胞凋亡。另外神经干细胞增殖分化以及神经形态和功能
调节也受到多种基因的调控．如ＮＳＣ增殖相关的Ｒｂ、ｎｅｃｄｉｎ
和Ｅ２Ｆ及其相关蛋白家族Ｉ艄ｍ。０ｌｉｇ基闪决定少突胶质细胞
的分化例，Ｉｎｓｃ基闪调节于细胞的不对称分裂Ｉ蚓：ＭｉｃｍＲＮＡ提供基因转录后的调控．可能与神经生成、形态调控和非神
经系统的ｍＲＮＡｓ的沉默有关ｌ矧：脑源性神经生长因子可以
诱导基因ＶＧＦ表达增加海马趾神经元的突触活性等ｆ３＇】。
４小结
脑功能莺建是一个多闪素多影响的综合结果．虽然它的
生物学机制及过程尚未完全弄清楚，但这一逐步完善的理论不仅为理解诸多极为复杂的神经康复提供了理论依据，亦为
将来的临床治疗提供了可行的途径。参考文献【ｌ】
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・综述・
脑卒中患者认知障碍研究进展・
姜敏１刘
斌１’２
５０％一７５％ｆ”。卒中患者发生认知功能障碍的风险至少是未患卒中患者的６—９倍。尤其是卒中后１２个月内发生认知功能
障碍的风险更大．而且可能持续到数年之后埘。王延江等１３Ｉ对３２ｌ例首次发生脑卒中的患者调查后。发现首次卒中３个月
脑卒中是神经系统常见病和多发病．不仅引起偏瘫和各种神经定位症状和体征，而且还可以导致记忆障碍、失语、失认、失用、视觉空间障碍等认知功能障碍，甚至发生痴呆１１１。认
知障碍与偏瘫等症状一样，对脑卒中患者的预后都有重要影
响。本文就脑卒中患者认知障碍的发生情况、发生机制、危险
后认知障碍的发生率为２９．６％，我们的研究发现急性脑卒中
患者发生认知障碍者达４１．５％【４ｌ。
因素和防治作一综述。
ｌ脑卒中认知障碍的发生情况
文献报道脑卒中患者半数以上有认知功能障碍．近ｌ／３
２脑卒中认知障碍的发生机制
脑卒中导致认知障碍的发生机制复杂，目前尚不完全清
发生痴呆，一次卒中会使痴呆发生的危险性增加４—１２倍。不
同类型的卒中发生痴呆的发生率相近。脑梗死导致的痴呆发生率约３０．】％，而脑出血者痴呆发生率约为２７．５％。如果考虑
楚，可能与多种发病机制有关。①病理机制：脑梗死时脑动脉
狭窄或闭塞，致使脯组织灌注量减少，神经细胞兴奋性降低，
导致脑代谢率下降．引起思维过程缓慢、认知功能下降。血管性认知功能障碍（ｖａｓｃｕｌ盯ｃｏ鼬ｉｔｉｖｅｉｍｐａｉｍｅｎｔ，ＶＣＩ）最常见
所有认知功能下降的患者．则认知功能障碍的发生率可达
｝基金项目：河北省医学科学研究重点课题（０８４ｌＯ）；ｌ华北煤炭医学院附属医院神经内一科，河北省唐山市。０６３００ｌｏ；２通讯作者作者筒介：姜敏．女，硕士研究生；收稿日期：２００９—０４—２６
加加ｌ仉ｒｅ７渤ｉ．ｃｏ，几ｃｎ
２８９
万方数据
Ｃ＾ｉ聊５ｅ如“ｍ耐矿ｍ＾曲抛越如ｎ胁ｄ面ｉ船，Ｍａｒ．２０ｌｏ，
Ｖ０１．２５，Ｎｏ．３
・综述・
损伤脑功能重建的基础研究进展
田
闪１胡永善ｍ
自从１９３０年ＢｅｔＩｌｅ提出脑具有可塑性【”．即中枢神经的
运动训练２４ｈ后用ＴＵＮＥＬ法检测周边半暗区凋亡细胞数．实验组与对照组无区别，均显著高于假手术组。而在之后ｌ
结构和功能具有随着内外环境变化而不断修饰和重组的能
力回，脑功能重建逐渐成为神经损伤康复研究的热点。脑的可魍性不仅体现在神经元自身修复及神经网络的重组上．更是微环境相关细胞、分子，甚至基冈调节的综合结果。
周、２周、３周、４周时检测发现实验组凋产明显低于对照组，这与部分学者推测运动对神经元的保护作用可能主要发生在后期凋亡阶段相一致。
１．１．４神经干细胞（ｎｅｕｒａｌ
ｓｔｅｍ
ｃｅｕ，ＮＳＣ）再生：１９９２年
１康复技术促进神经元的可塑性Ｒｅｖｎｏｌｄ８和Ｗｅｉｓｓ在成年脑纹状体内分离出能够自我更新分化的Ｎｓｃ．否定了成体神经元不可再生的观念。损伤等刺激
因素可以使ＮＳＣ增生并向损伤部位迁移，选择性地分化为神经元或各种胶质细胞。Ｙ蚰ｇ等ｆ６１通过免疫荧光证实幼鼠缺血
１．１结构口Ｉ塑性
１．１．１
神经发芽：２００８年，Ｓａｉｉｉｌａｆｕ等Ｉ３｜首次体内实验证明物
理牵引有利于损伤神经的再生性发芽。他们将大鼠坐骨神经
切除１０ｍｍ后。其断端近侧外接牵引装置并在其上位１ｍｍ处与远侧重新缝合，牵引装置每天给予１ｍｍ的外向牵拉．２０ｄ后与对侧正常坐骨神经相比，损伤处无神经瘤形成，有大量
损伤的纹状体区钙结合蛋白阳性（ＣＲ＋）的中｜’日Ｊ神经元是由附近脑室下区的神经干细胞增殖迁移而来，而且具有分化全能
性。贾杰等研将培养的ＮＳＣ移植到ＭＣＡＯ大鼠的纹状体区．免疫荧光追踪观察发现移植后运动训练组大鼠其ＮＳＣ存活、迁移分化情况、神经行为学改善程度均优于无运动训练组大鼠，但是运动是通过何种机制干预ＮＳＣ的功能仍有待研究。１．２功能可塑性
１．２．１兴奋性突触功能调节：突触是神经可塑性最敏感的部
轴突再生。树突和短轴突常以再生性发芽、旁侧发芽、突触性
发芽、终端发芽等形式再生ｆ２ｌ。ｃ粕ｓ、ｃ＿ｊｕｎ等即刻早期基因触
发神经元合成并加速微管相关蛋白２、细胞周期蛋白Ｄ１、突触囊泡蛋白等神经特异性蛋白的轴浆转运．源源不断地为神
经发芽提供物质支持。较长轴突难以再生不仅在于胶质增生性瘢痕的机械阻碍，也【ｊ丁能在于神经失去对这些营养信号的敏感性。
１．１．２突触结构重塑：刘罡等Ｈｌ将经过和未经过４周跑台运动后的大脑中动脉闭塞（ｍｉｄｄｌｅｃｅｒｅｂｍｌａｎｅｗｏｃｃｌｕｓｉｏｎ．ＭＣＡＯ）大鼠断头取腩．用投射电镜观察发现运动组大鼠脑切片不仅胞膜完整．细胞核、线粒体等细胞器丰富．更为明显的是突触数量增加而且前后膜面积增大、致密物聚集、囊泡突触素表达增加、间隙保持正常：而对照组突触及囊泡数量均减少。因此．运动训练可能通过促进突触结构重塑而增加细
位．主要体现在突触保持长时间兴奋或抑制状态的长时程增强（１０ｎｇ—ｔｅ册ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ，Ｌ１Ｐ）和长时程压抑（１０ｎｇ—ｔｅ珊ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ，ＵＤ），以及失去传人神经后突触后膜对特定神经
递质反应敏感性增强的失神经过敏ｆｄｅｎｅ“ａｔｅｄｓｕｐｅ玛ｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ，ＤＳ）四。不同脑区由不同的神经递质和受体介导这一过程并具有不同的机制。
Ｌ１【１Ｐ认为是学习记忆嗍和药物成瘾１９｛等经验依赖性神经活动模式维持的基础．主要由谷氨酸／Ｎ一甲基一Ｄ一天冬氨酸受
体（ＮＭＤＡＲｌ介导。Ｇｍａｒｔ等１１０ｌ在声音引起小鼠瞬膜条件反射
实验中，经多次训练声音引起小鼠眨眼的同时。海马区同步记录了突触后场电位的增强，Ｌ１ｍ可能是反复冉学习强化疗法的主要机制。
胞活性。
１．１．３神经元凋亡抑制：一般认为急性期神经元死亡以损伤
中心区坏死为主．是线粒体功能障碍三磷酸腺苷（ａｄｅｎｏｓｉｎｅ一
试ｐｈｏｓｐｈａｔｅ，Ａ哪产生停止导致的被动死亡；而后期多表现为
周边半暗区的继发性主动凋亡。是氧自由基、钙超载、谷氮酸
Ｘｕ等【ｌｌ】对急性分离的大鼠海马脑片进行电生理研究发
现发育早期中氨基丁酸（守Ａｍｉｎｏｂｕｔｙｎｉｃ
Ａｃｉｄ，ＧＡＢＡ）能突
兴奋毒性、炎性因子等介导的级联反应。李红玲等ｐ｜将１２０只ＳＤ大鼠随机平分为３组：实验组ｆ诱导尾状核出血后运动训练）、对照组（诱导出血不训练）和假手术组（无出血不训练）。在
触可塑性不仅与递质和受体有关也是频率依赖性的：高频率神经元活动引起Ｌ１【’Ｐ。而低频活动则引起Ｕ’Ｄ。并且ＧＡＢＡ
受体在Ｌ１田中起着门控作用，能调制其频率依赖性。
１复旦大学僻｝属华山医院康复医学科．上海市．２０００４０：２通讯作者
作者简介：田闪，女，在读硕士生；收稿日期：２００９—０６—２６
蕊乱傲，ｌ仉，芎７Ｉ口６Ｌｃｏｍ．ｃｎ
万方数据
突触可塑性不只存在于神经元之间，２００６年，ｃｅ等Ｉ四
首次发现ＮＣ２胶质细胞（少突胶质前体细胞）与海马神经元之间存在谷氨酸陋一氨基一羟基甲基吧唑丙酸受体（ＡＭＰＡＲ）介导的快速突触传递也能产生Ｌ１【＇Ｐ，由于胶质细胞的突触较短，研究者认为其可能主要用于信息的局部处理。
１．２．２沉默性突触变性：神经网络中只有突触结构而没有信息传递功能的沉默突触在一定条件下可以变性为有功能的
兴奋性突触。一般认为沉默突触休眠是由于突触后膜只表达ＮＭＤＡＲ而缺乏ＡＭＰＡＲ。无法感受到激活信号所致。如
Ａｄｅｓｎｉｋ等１１３ｌ将培养细胞在突触形成前敲除ＮＭＤＡＲ基因。结果兴奋性突触数星表达增加。而Ｓｈｅｎ等１１４隧用双膜片钳技术
记录两个培养的海马神经元，发现突触沉默是由于突触前神
经元不能释放谷氨酸递质所致。ＢａＵ粕ｄ等１１５认为谷氨酸递质
由临近纤维或缓慢动态开放的融合孔损失对突触沉默也有
一定作用。２康复技术促进神经网络的变通性２．１损伤通路恢复
残存功能恢复学说认为，发病早期大脑坏损部位仍有部
分神经细胞发放冲动。早期康复介入有助于挽回残存的功
能。这可能与康复训练利于减少细胞凋亡，促进ＮＳＣ增殖分化，缩小病灶体积有关。ｋｅ等【‘噘导高血糖大鼠纹状体出血
并继之跑台训练。分别用ＴＵＮＥＬ法和ＢｒｄＵ法检测细胞的凋亡和增殖水平．尼氏染色法观察病灶体积的大小。结果进行跑台训练２４ｈ后的实验组大鼠与非运动对照组相比．病灶体积较小．凋亡细胞数量较少，齿状回也检测到明显的ＮＳＣ增殖。
２．２潜在通路启用
潜在通路是正常情况下由于阈值高而处于休眠状态的
通路储备．其激活机制目前主要着眼于沉默突触变性。在上
述Ｓｈｅｎ等１１４Ｊ的实验中。电场刺激可诱导沉默突触前功能性囊
泡增加和成熟、释放符氨酸递质从而转化为功能性突触，这种转变需要突触前ＢＤＮＦ／Ｃｄｃ４２信号的参与。电镜实验进一步直接观察到电活动依赖性活性区囊泡的增加。本实验证明电刺激可能促进沉默突触功能抑制的解除。
２．３平行通路替代
神经系统中相同或类似功能的通路称平行通路．当其中
起主导作用的通路受损后其平行功能的二级通路往往功能增强起部分代偿作用。平行通路替代的基础是胼胝体、古旧皮质、锥体束等处神经纤维双侧支配的形态学特征以及神经
网络间广泛的突触联系。
２．３．１对侧或同侧周边代偿：即病灶周围或后方脑区、对侧
对等位置及次级功能代表区激活，是最多见的替代形式。Ｓｈｉｎ等ｌｔｌ应用肌电触发的神经肌肉电刺激治疗偏瘫患者手
万方数据
中圈看复区学缮未２０ｌｏ年，第２５卷，第３期
功能障碍时，随着手功能的逐渐改善，功能性ｆＭ砒同步检
测大脑皮质的主要激活区也由同侧转移到对侧。蛐等｛Ｉ圄对
偏瘫步态异常患者进行６个月的平板运动后步态协调性和速度显著改善。功能性删ＲＩ检查发现患者中７２％存在小脑
后叶激活。而２８％中脑激活。
２．３．２古旧脑的代偿：哺乳动物脑的最外层为新脑．损伤时可由内层的古旧脑承担部分功能，但动作较粗糙．认为只是对侧或同侧周边代偿的辅助方式。
２．３．３感觉的替代：最经典的例子是盲人用触觉代替视觉做
空间定位，其支配触觉的皮质远大于正常人而视觉区域缩，Ｊ、。
３脑内微环境的调节
大脑微环境不仅是神经生存的空间，更时刻通过多种细
胞、蛋白、基因“串话”，影响神经元和神经网络的功能活动。
３．１细胞水平
胶质细胞参与神经营养修复、信息调控、免疫调节等过程以及髓鞘、血脑屏障的形成。但脑损伤后形成的胶质瘢痕严重阻碍神经的再生和重塑．Ｐｅｔｃｕ等【－ｑ发现老年大鼠脑梗死
灶处未成熟小角质细胞、星形胶质细胞的聚集和少突细胞的
持续激活加速了神经元凋亡和胶质瘢痕的形成。
大分子免疫细胞在感染激活或血脑屏障受损时能通过
血腩屏障进入脑组织引起炎性损伤。激活胶质细胞．同时释
放ＩＦＮ一１、ＴＮＦ—ａ、ＩＬ一１等直接损伤神经元。但近期Ｚｉｖ等田发现少量免疫细胞利于维持海马齿状回的神经再生能力，免
疫功能的上调或下调都会影响神经元的数量。
血管内皮细胞不仅构成血一脑屏障、维持血管内外的物
质交换、防止脑水肿、促进多种生长因子的表达㈣，还同时作为血流剪切力的感受器，介导内皮细胞凋亡等信号转导通路
的启动．影响内皮细胞的生物学活性㈤。
胶质细胞、免疫细胞、血管内皮细胞的作用利弊兼有，有待进一步研究。
３．２蛋白水平
自从１９４８年Ｂｕｅｋｅｒ发现神经生长因子（ｎｅｒｖｅｇｒ０叭ｈ
ｆ如ｔｏｒ，ＮＧＦ），直到现在各种神经凶子等被认为是神经修复中最重要的调控因子。神经营养因子包括神经营养素家族（ＮＣＦ、脑源性神经营养因子（ｂｍｉｎｄｅｒｉｖｅｄｎｅｕｒｏｔｍｐｈｉｃ
１．ａｃｔｏｒ．ＢＤＮｎ等）、胶质细胞源性神经营养因子家族、睫状神
经营养因子家族、趋化因子、表皮生长因子家族等吲，可以增
强神经细胞生存、分化、生长的能力。目前ＮＧＦ等已经作为常规脑损伤用药，动物实验表明，早期给予神经营养因子可减少梗死区域的大小。而晚期给予不影响梗死区域的大小，却
增强功能的恢复㈣。神经抑制因子（ＭＡＧ、ＯＭｇｐ和Ｎｏｇｏ家
族）抑制轴突过度生长闼，利于消除错误分支保证轴突生长的
甜嬲仉旭ｈ６玉ｃＤ，儿ｃ，ｌ
２８７
ＣＡｉ朋ｓｅ如Ｍｍ以矿尺ｅ＾ｎ６以ｉ￡删如ｎ胁ｄ如ｉ聊，Ｍａｒ．２０ｌｏ，
Ｖ０１．２５，Ｎｏ．３
正确性。神经生长导向因子（ｅｐｈｒｉｎｓ家族、ｎｅｔｒｉｎ８家族、鸵ｍａｐｈｏｒｉｎ８家族和ｓｌｉｔｓ家族）通过接触吸引和接触排斥、化学吸引和化学排斥四种机制为轴突投射和神经元生长迁移提供导向。保证轴突生长的方向性闭。神经细胞黏附分子介导细胞之间的黏附和识别。沟通细胞间的信号联系。
损伤血管内皮细胞的增殖有赖于血管生成素家族（Ａｎｇ—ｌ、２、３、４）与血管内皮细胞生长因子（ｖ聃ｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅＵ
ｇｒｏｗｔｈ
ｆａｃｔｏｒ，ＶＥＣＦ）激活的Ｐ１３ｌ（／ＡＫＴ、ＭＡＰＵＥＲＫ等信号转
导通路。Ａｎｇ＿２可在ＶＥＧＦ的协同下，直接作用于血管促进内皮细胞的增殖嘲。而Ａｎｇ一１则促进血管重塑和成熟，维持管腔的完整和稳定性。减轻渗漏例。
上述蛋白因子在神经功能重建中发挥重要的协同作用．
郑庆平等【捌将１８只ＳＤ大鼠随机分成运动组、非运动组、假手术组。运动组经２周跑台训练后Ａｎｇ—ｌ、２及受体Ｔｉｅ一２的表达显著高于非运动组与假手术组．同时脑梗死体积明显减
小，神经行为学评分也较高。Ｄｉｎｇ等１３０１发现预运动３周的ＭＣＡ０大鼠对比非运动训练组大鼠神经功能缺陷较轻、梗死灶较小与运动促进皮质和纹状体表达ＮＧＦ、ＢＤＮＦ以及微血管增生有关。近年来有学者指出神经网络与血管网络相关蛋
白并没有严格的界限，如Ｒ矩ｂ等ｐＩＪ发现神经源性营养因子
ＮＧＦ、ＢＤＮＦ等的受体也表达于血管内皮细胞影响血管的再
生，同样ＶＥＧＦ等血管源性生长因子也有神经营养作用。
３．３基闪水平
基因水平研究最多的是细胞的凋产通道．ｂｃｌ一２基凶家
族、ＭＡＰＫ家族、Ｃａｓｐ躺ｅ家族、神经营养因子家族（Ｎ偈）、核
转录冈子ＮＦ—ＫＢ、Ｐ５３基因、Ｒ鹊、ｃ—ｍｙｃ、Ｆ鹳、热休克蛋白基因
等可以通过ＰＩ一３Ｋ—Ａｋｔ途径、Ｒ船一ＭＡＰＫ途径以及减少钙超载的ＰＬＣＰＰＫＣ、Ｃａ／ＣａＭ—ＣａＭＰＫＩＶ信号途径抑制凋亡．而
通过ＪＡＫ／ＳＴＡＴ通路、ＡＴＭ，Ｐ５３通路、ＭＡＰＭＮｌ（／Ｐ３８通路介
导细胞凋亡。另外神经干细胞增殖分化以及神经形态和功能
调节也受到多种基因的调控．如ＮＳＣ增殖相关的Ｒｂ、ｎｅｃｄｉｎ
和Ｅ２Ｆ及其相关蛋白家族Ｉ艄ｍ。０ｌｉｇ基闪决定少突胶质细胞
的分化例，Ｉｎｓｃ基闪调节于细胞的不对称分裂Ｉ蚓：ＭｉｃｍＲＮＡ提供基因转录后的调控．可能与神经生成、形态调控和非神
经系统的ｍＲＮＡｓ的沉默有关ｌ矧：脑源性神经生长因子可以
诱导基因ＶＧＦ表达增加海马趾神经元的突触活性等ｆ３＇】。
４小结
脑功能莺建是一个多闪素多影响的综合结果．虽然它的
生物学机制及过程尚未完全弄清楚，但这一逐步完善的理论不仅为理解诸多极为复杂的神经康复提供了理论依据，亦为
将来的临床治疗提供了可行的途径。参考文献【ｌ】
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・综述・
脑卒中患者认知障碍研究进展・
姜敏１刘
斌１’２
５０％一７５％ｆ”。卒中患者发生认知功能障碍的风险至少是未患卒中患者的６—９倍。尤其是卒中后１２个月内发生认知功能
障碍的风险更大．而且可能持续到数年之后埘。王延江等１３Ｉ对３２ｌ例首次发生脑卒中的患者调查后。发现首次卒中３个月
脑卒中是神经系统常见病和多发病．不仅引起偏瘫和各种神经定位症状和体征，而且还可以导致记忆障碍、失语、失认、失用、视觉空间障碍等认知功能障碍，甚至发生痴呆１１１。认
知障碍与偏瘫等症状一样，对脑卒中患者的预后都有重要影
响。本文就脑卒中患者认知障碍的发生情况、发生机制、危险
后认知障碍的发生率为２９．６％，我们的研究发现急性脑卒中
患者发生认知障碍者达４１．５％【４ｌ。
因素和防治作一综述。
ｌ脑卒中认知障碍的发生情况
文献报道脑卒中患者半数以上有认知功能障碍．近ｌ／３
２脑卒中认知障碍的发生机制
脑卒中导致认知障碍的发生机制复杂，目前尚不完全清
发生痴呆，一次卒中会使痴呆发生的危险性增加４—１２倍。不
同类型的卒中发生痴呆的发生率相近。脑梗死导致的痴呆发生率约３０．】％，而脑出血者痴呆发生率约为２７．５％。如果考虑
楚，可能与多种发病机制有关。①病理机制：脑梗死时脑动脉
狭窄或闭塞，致使脯组织灌注量减少，神经细胞兴奋性降低，
导致脑代谢率下降．引起思维过程缓慢、认知功能下降。血管性认知功能障碍（ｖａｓｃｕｌ盯ｃｏ鼬ｉｔｉｖｅｉｍｐａｉｍｅｎｔ，ＶＣＩ）最常见
所有认知功能下降的患者．则认知功能障碍的发生率可达
｝基金项目：河北省医学科学研究重点课题（０８４ｌＯ）；ｌ华北煤炭医学院附属医院神经内一科，河北省唐山市。０６３００ｌｏ；２通讯作者作者筒介：姜敏．女，硕士研究生；收稿日期：２００９—０４—２６
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２８９
万方数据