本文原载于《中华神经医学杂志》2016年第5期
边缘性脑炎(limbic encephalitis，LE)是一种新型自身免疫性疾病，临床特征为急性或亚急性近记忆缺失、精神行为异常和癫痫发作，病变主要累及海马、杏仁核、岛叶及扣带回皮质等内侧颞叶的边缘系统。以往通常认为LE是由肿瘤的'远隔效应'所致。近年来随着神经影像学技术的发展和对相关抗体认识的提高，LE的概念被重新定义。本文通过对LE的发病机制、临床表现、治疗及转归等进行综述，希望提高该类疾病在临床中的诊断率，减少诊疗的延误。
一、研究背景
1960年Brierley等[1]首次报道了累及边缘系统的亚急性脑炎病例，尸检发现患者体内存在肿瘤，并提出'副肿瘤神经综合征'的概念。最初认为此类病变为肿瘤相关性疾病，然而，随着影像学技术的进展和相关抗神经元抗体的确定，LE逐渐被认为是一种新型自身免疫性疾病。直至2001年，Yuasa和Fujita[2]在LE患者体内发现抗电压门控性钾离子通道(voltage-gated potassiumchannel，VGKC)抗体，传统'边缘性脑炎'的概念才被打破。2007年，Dalmau等[3]在LE患者的血清或脑脊液中分离出抗海马和前额叶神经细胞膜的抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)抗体，靶抗原均为NR1/NR2功能二聚体，提出NMDAR脑炎的概念，明确了该病的自身免疫性脑炎的性质。近年来随着神经元表面抗原抗体检测的开展，2011年Xu等[4]报道了我国首例抗NMDAR脑炎病例，从此新型LE逐渐被更多的医师所关注。
二、发病机制
该病主要累及颞叶内侧边缘系统，病理学改变可见脑内多部位的血管周围有淋巴细胞聚集和浸润。免疫介导机制为目前公认的发病机制，多数学者认为由于肿瘤抗原与神经系统细胞表达的抗原具有相似性，导致攻击肿瘤抗原的抗体与神经系统表达的抗原相互作用，引起中枢神经系统炎性反应，细胞免疫和体液免疫共同参与致病过程[5]。然而，目前无论是否伴发肿瘤，LE确切的神经功能障碍的发病机制仍尚未明确，有待进一步研究。
三、分类
目前Asztely和Kumlien[6]根据对LE发病相关抗体及其潜在肿瘤的研究提出以下分类：(1)经典抗神经肿瘤抗原抗体相关性LE，即抗细胞内抗原抗体，主要包括：抗Hu抗体、抗Ma2抗体、抗CV2/CRMP5抗体、抗Ri抗体等。抗细胞内抗原抗体相关性LE主要是由细胞毒性T细胞介导的脑炎病变，脑组织有神经元特异性CD8+T细胞浸润，常致进行性不可逆神经元凋亡，免疫治疗反应性不佳[7]。(2)抗细胞表面抗原抗体，包括抗VGKC抗体、抗NMDAR抗体、抗a-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸受体(AMPAR)抗体、抗γ-氨基丁酸(b)受体(GABABR)抗体等4种。抗细胞表面抗原抗体相关性LE主要由抗体介导脑炎病变，很少有脑组织炎症浸润，但有可逆性抗体介导突触传递损害，对免疫治疗的反应性多较好[7]。(3)其他抗体相关性LE，此类患者多数可发现潜在的肿瘤[8]。以上3种类型LE的临床表现基本相似，对诊断有一定的倾向性，但无确诊的特征性。
四、临床表现
LE患者根据临床表现不同可分为单纯型和复合型[9]。单纯型临床特征：(1)认知障碍：尤其是记忆受损，主要表现为近记忆缺失、定向力障碍，伴有虚构或顺行性遗忘。远记忆损害通常较轻。基本智能相对保存，如言语理解、简单计算、读、写、表达、命名、执行命令动作等不受影响。(2)精神症状：表现为明显的情感障碍(如淡漠、抑郁、孤独、情感缺乏)、认知下降及突出的精神分裂样症状，包括强迫观念、错觉、幻觉及自知力丧失，起病初期遗忘并不突出，常因怪异行为被家人发现，最初容易误诊为精神疾患。(3)痫性发作：起源于一侧或两侧颞叶。复合型指合并脑干、小脑、脊髓、后根神经节等多部位损害的类型。
不同类型的LE，其主要的临床表现也存在一定差异：抗Hu抗体阳性LE患者通常合并脑脊髓炎和感觉神经元炎的表现[9]。抗CV2/CRMP5抗体阳性LE患者常可发现小细胞肺癌。抗Ma2抗体阳性LE患者常见上位脑干受损或脑炎的体征。抗NMDAR抗体阳性的患者体内常发现卵巢畸胎瘤、胸腺瘤或小细胞肺癌等。抗GABABR抗体脑炎与颞叶癫痫有关。另外，类型不同，癌症的发现率也有所差异：抗神经细胞内抗原抗体阳性LE患者超过95%会被发现癌症。而抗神经细胞表面抗原抗体阳性LE患者发现癌症的几率要小，其中抗GABABR阳性LE患者癌症发生率约为50%，抗VGKC受体阳性患者的癌症发生率约为20%。
五、诊断
目前对LE的诊断主要采用2004年欧洲修订的诊断标准：(1)亚急性(数天或最长达12周)起病的癫痫发作、近记忆丧失、意识不清和精神症状；(2)有边缘系统受累的影像学(MRI、PET)或神经病理学证据；(3)神经系统症状发病5年内证实有肿瘤，或检测出明确的特征性抗体如抗Hu、抗Ri、抗 Ma2、抗CV2/CRMP5抗体等；(4)排除其他边缘系统功能障碍的可能原因[10]。上述诊断标准虽然有助于临床诊断，但却并不完善，例如有些患者的临床表现虽典型，但相关抗体检测及影像学检查结果却为阴性。
六、治疗
目前对于LE的治疗尚无统一标准，基本治疗原则是给予积极的免疫治疗，并同时及早筛查并切除肿瘤。
(一)免疫治疗
1．一线免疫治疗：
可根据病情单独或联合应用。甲泼尼龙500 mg/d静脉滴注，连续5 d，如果病情有所改善，可每6~8周重复1次；如果病情继续恶化，静脉输注丙种免疫球蛋白[0.4 g/(kg·d)]、连续5 d。对于发现肿瘤的患者，手术切除联合一线免疫治疗能取得更好的临床疗效[11]。
2．二线免疫治疗：
包括利妥昔单抗、环磷酰胺等免疫抑制剂，适用于以上治疗效果欠佳者，根据情况单用或联合应用。目前推荐儿童单用利妥昔单抗，成人两者联用，利妥昔单抗的用量为375 mg/m2、连续4周，环磷酰胺的用量为750 mg/m2，每4个星期1次[12]。研究表明，绝大多数患者基本上能耐受二线免疫治疗药物，其中严重不良反应发生率不高，且均为可逆性[11]。
3．血浆置换：
儿童、无法配合的患者以及自主神经功能严重紊乱的患者不适合进行。通常至少通过5~6次的血浆置换才可以明显降低抗体滴度。
4．联合治疗：
Thieben等[13]联合血浆交换、静脉注射免疫球蛋白及大剂量口服激素的不同组合治疗，发现临床获得较好的效果。需要注意，病情控制即为治疗成功；如果经过2种或更多种有效治疗病情仍无法控制时，则无需再考虑长期治疗或其他方法。
(二)肿瘤切除
研究发现，肿瘤切除能加快临床症状的改善并减少复发，合并有肿瘤的患者进行切除后抗体滴度降低及症状明显好转[14]，因此有必要积极筛查并切除肿瘤。
(三)对症治疗
癫痫患者可给予镇静、抗癫痫药物等对症治疗，但应注意停用镇静药物时须逐渐减量，避免诱发癫痫再次发作可能[15]。对于昏迷、严重自主神经功能紊乱、中枢性通气不足的患者，必要时可予呼吸机辅助通气，注意严密监测生命体征变化。其他如有严重侵犯行为、幻觉等症状者可给予苯巴比妥、芬太尼等药物；睡眠周期严重混乱者可应用曲拉唑酮、可乐定等药物；严重失眠者可应用苯海拉明等对症治疗[16]。用药期间需注意药物的副作用，并加强对患者的看护，防止出现意外情况。
(四)综合康复治疗
主要是对生理、心理、精神、情绪的综合治疗，包括病后生活的适应以及语言、交流功能的训练等，可减轻残疾和因残疾所带来的后果，使残疾者的残存功能和潜在能力在治疗后获得最大地发挥，获得生活和工作能力，提高生活质量。
七、预后
杨春生等[17]发现抗神经肿瘤抗原抗体相关性LE对单纯免疫治疗反应差。理想的治疗方式是肿瘤根除+针对T细胞反应的免疫治疗。抗Ma2抗体相关性LE伴睾丸癌患者行睾丸切除术+免疫抑制治疗后症状明显改善。即便临床未检测到肿瘤，但有临床表现及抗Ma2抗体同时存在者，也应行睾丸切除术。抗VGKC复合体抗体阳性患者少见肿瘤伴发，大多对免疫治疗反应好。抗NMDAR抗体相关性LE患者根治肿瘤可获得肯定效果。抗AMPAR抗体相关性LE患者给予免疫调节治疗有较好效果，但易于复发。
综上所述，随着神经影像学技术的发展和对相关抗体认识的提高，拓宽了研究者们对自身免疫性脑炎疾病谱的认识。早期识别和免疫治疗有助于显著改善LE患者的预后，但是目前对于该病的具体发病机制仍未完全阐明，特异性抗体检测的方法也未普及，标准的治疗方案也尚未达成共识，甚至许多专科临床医师对于该病缺乏认识，临床中常常被误诊为其他的常见病多发病，以致于诊断治疗被延误，造成严重的后果。因此，本文通过对该疾病进行全面的综述，希望可以引起临床医师对该类疾病的重视和重新认识，对于一些迁延不愈的疾病可以改变传统的临床思路，更好地降低临床误诊率及致残率。
参考文献略
本文原载于《中华神经医学杂志》2016年第5期
边缘性脑炎(limbic encephalitis，LE)是一种新型自身免疫性疾病，临床特征为急性或亚急性近记忆缺失、精神行为异常和癫痫发作，病变主要累及海马、杏仁核、岛叶及扣带回皮质等内侧颞叶的边缘系统。以往通常认为LE是由肿瘤的'远隔效应'所致。近年来随着神经影像学技术的发展和对相关抗体认识的提高，LE的概念被重新定义。本文通过对LE的发病机制、临床表现、治疗及转归等进行综述，希望提高该类疾病在临床中的诊断率，减少诊疗的延误。
一、研究背景
1960年Brierley等[1]首次报道了累及边缘系统的亚急性脑炎病例，尸检发现患者体内存在肿瘤，并提出'副肿瘤神经综合征'的概念。最初认为此类病变为肿瘤相关性疾病，然而，随着影像学技术的进展和相关抗神经元抗体的确定，LE逐渐被认为是一种新型自身免疫性疾病。直至2001年，Yuasa和Fujita[2]在LE患者体内发现抗电压门控性钾离子通道(voltage-gated potassiumchannel，VGKC)抗体，传统'边缘性脑炎'的概念才被打破。2007年，Dalmau等[3]在LE患者的血清或脑脊液中分离出抗海马和前额叶神经细胞膜的抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)抗体，靶抗原均为NR1/NR2功能二聚体，提出NMDAR脑炎的概念，明确了该病的自身免疫性脑炎的性质。近年来随着神经元表面抗原抗体检测的开展，2011年Xu等[4]报道了我国首例抗NMDAR脑炎病例，从此新型LE逐渐被更多的医师所关注。
二、发病机制
该病主要累及颞叶内侧边缘系统，病理学改变可见脑内多部位的血管周围有淋巴细胞聚集和浸润。免疫介导机制为目前公认的发病机制，多数学者认为由于肿瘤抗原与神经系统细胞表达的抗原具有相似性，导致攻击肿瘤抗原的抗体与神经系统表达的抗原相互作用，引起中枢神经系统炎性反应，细胞免疫和体液免疫共同参与致病过程[5]。然而，目前无论是否伴发肿瘤，LE确切的神经功能障碍的发病机制仍尚未明确，有待进一步研究。
三、分类
目前Asztely和Kumlien[6]根据对LE发病相关抗体及其潜在肿瘤的研究提出以下分类：(1)经典抗神经肿瘤抗原抗体相关性LE，即抗细胞内抗原抗体，主要包括：抗Hu抗体、抗Ma2抗体、抗CV2/CRMP5抗体、抗Ri抗体等。抗细胞内抗原抗体相关性LE主要是由细胞毒性T细胞介导的脑炎病变，脑组织有神经元特异性CD8+T细胞浸润，常致进行性不可逆神经元凋亡，免疫治疗反应性不佳[7]。(2)抗细胞表面抗原抗体，包括抗VGKC抗体、抗NMDAR抗体、抗a-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸受体(AMPAR)抗体、抗γ-氨基丁酸(b)受体(GABABR)抗体等4种。抗细胞表面抗原抗体相关性LE主要由抗体介导脑炎病变，很少有脑组织炎症浸润，但有可逆性抗体介导突触传递损害，对免疫治疗的反应性多较好[7]。(3)其他抗体相关性LE，此类患者多数可发现潜在的肿瘤[8]。以上3种类型LE的临床表现基本相似，对诊断有一定的倾向性，但无确诊的特征性。
四、临床表现
LE患者根据临床表现不同可分为单纯型和复合型[9]。单纯型临床特征：(1)认知障碍：尤其是记忆受损，主要表现为近记忆缺失、定向力障碍，伴有虚构或顺行性遗忘。远记忆损害通常较轻。基本智能相对保存，如言语理解、简单计算、读、写、表达、命名、执行命令动作等不受影响。(2)精神症状：表现为明显的情感障碍(如淡漠、抑郁、孤独、情感缺乏)、认知下降及突出的精神分裂样症状，包括强迫观念、错觉、幻觉及自知力丧失，起病初期遗忘并不突出，常因怪异行为被家人发现，最初容易误诊为精神疾患。(3)痫性发作：起源于一侧或两侧颞叶。复合型指合并脑干、小脑、脊髓、后根神经节等多部位损害的类型。
不同类型的LE，其主要的临床表现也存在一定差异：抗Hu抗体阳性LE患者通常合并脑脊髓炎和感觉神经元炎的表现[9]。抗CV2/CRMP5抗体阳性LE患者常可发现小细胞肺癌。抗Ma2抗体阳性LE患者常见上位脑干受损或脑炎的体征。抗NMDAR抗体阳性的患者体内常发现卵巢畸胎瘤、胸腺瘤或小细胞肺癌等。抗GABABR抗体脑炎与颞叶癫痫有关。另外，类型不同，癌症的发现率也有所差异：抗神经细胞内抗原抗体阳性LE患者超过95%会被发现癌症。而抗神经细胞表面抗原抗体阳性LE患者发现癌症的几率要小，其中抗GABABR阳性LE患者癌症发生率约为50%，抗VGKC受体阳性患者的癌症发生率约为20%。
五、诊断
目前对LE的诊断主要采用2004年欧洲修订的诊断标准：(1)亚急性(数天或最长达12周)起病的癫痫发作、近记忆丧失、意识不清和精神症状；(2)有边缘系统受累的影像学(MRI、PET)或神经病理学证据；(3)神经系统症状发病5年内证实有肿瘤，或检测出明确的特征性抗体如抗Hu、抗Ri、抗 Ma2、抗CV2/CRMP5抗体等；(4)排除其他边缘系统功能障碍的可能原因[10]。上述诊断标准虽然有助于临床诊断，但却并不完善，例如有些患者的临床表现虽典型，但相关抗体检测及影像学检查结果却为阴性。
六、治疗
目前对于LE的治疗尚无统一标准，基本治疗原则是给予积极的免疫治疗，并同时及早筛查并切除肿瘤。
(一)免疫治疗
1．一线免疫治疗：
可根据病情单独或联合应用。甲泼尼龙500 mg/d静脉滴注，连续5 d，如果病情有所改善，可每6~8周重复1次；如果病情继续恶化，静脉输注丙种免疫球蛋白[0.4 g/(kg·d)]、连续5 d。对于发现肿瘤的患者，手术切除联合一线免疫治疗能取得更好的临床疗效[11]。
2．二线免疫治疗：
包括利妥昔单抗、环磷酰胺等免疫抑制剂，适用于以上治疗效果欠佳者，根据情况单用或联合应用。目前推荐儿童单用利妥昔单抗，成人两者联用，利妥昔单抗的用量为375 mg/m2、连续4周，环磷酰胺的用量为750 mg/m2，每4个星期1次[12]。研究表明，绝大多数患者基本上能耐受二线免疫治疗药物，其中严重不良反应发生率不高，且均为可逆性[11]。
3．血浆置换：
儿童、无法配合的患者以及自主神经功能严重紊乱的患者不适合进行。通常至少通过5~6次的血浆置换才可以明显降低抗体滴度。
4．联合治疗：
Thieben等[13]联合血浆交换、静脉注射免疫球蛋白及大剂量口服激素的不同组合治疗，发现临床获得较好的效果。需要注意，病情控制即为治疗成功；如果经过2种或更多种有效治疗病情仍无法控制时，则无需再考虑长期治疗或其他方法。
(二)肿瘤切除
研究发现，肿瘤切除能加快临床症状的改善并减少复发，合并有肿瘤的患者进行切除后抗体滴度降低及症状明显好转[14]，因此有必要积极筛查并切除肿瘤。
(三)对症治疗
癫痫患者可给予镇静、抗癫痫药物等对症治疗，但应注意停用镇静药物时须逐渐减量，避免诱发癫痫再次发作可能[15]。对于昏迷、严重自主神经功能紊乱、中枢性通气不足的患者，必要时可予呼吸机辅助通气，注意严密监测生命体征变化。其他如有严重侵犯行为、幻觉等症状者可给予苯巴比妥、芬太尼等药物；睡眠周期严重混乱者可应用曲拉唑酮、可乐定等药物；严重失眠者可应用苯海拉明等对症治疗[16]。用药期间需注意药物的副作用，并加强对患者的看护，防止出现意外情况。
(四)综合康复治疗
主要是对生理、心理、精神、情绪的综合治疗，包括病后生活的适应以及语言、交流功能的训练等，可减轻残疾和因残疾所带来的后果，使残疾者的残存功能和潜在能力在治疗后获得最大地发挥，获得生活和工作能力，提高生活质量。
七、预后
杨春生等[17]发现抗神经肿瘤抗原抗体相关性LE对单纯免疫治疗反应差。理想的治疗方式是肿瘤根除+针对T细胞反应的免疫治疗。抗Ma2抗体相关性LE伴睾丸癌患者行睾丸切除术+免疫抑制治疗后症状明显改善。即便临床未检测到肿瘤，但有临床表现及抗Ma2抗体同时存在者，也应行睾丸切除术。抗VGKC复合体抗体阳性患者少见肿瘤伴发，大多对免疫治疗反应好。抗NMDAR抗体相关性LE患者根治肿瘤可获得肯定效果。抗AMPAR抗体相关性LE患者给予免疫调节治疗有较好效果，但易于复发。
综上所述，随着神经影像学技术的发展和对相关抗体认识的提高，拓宽了研究者们对自身免疫性脑炎疾病谱的认识。早期识别和免疫治疗有助于显著改善LE患者的预后，但是目前对于该病的具体发病机制仍未完全阐明，特异性抗体检测的方法也未普及，标准的治疗方案也尚未达成共识，甚至许多专科临床医师对于该病缺乏认识，临床中常常被误诊为其他的常见病多发病，以致于诊断治疗被延误，造成严重的后果。因此，本文通过对该疾病进行全面的综述，希望可以引起临床医师对该类疾病的重视和重新认识，对于一些迁延不愈的疾病可以改变传统的临床思路，更好地降低临床误诊率及致残率。
参考文献略