氯吡格雷抵抗的基因多态性探讨

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中国临床药理学与治疗学

中国药理学会主办

CN 34 1206/R, ISSN 1009 2501

E m ai l:ccpt 96@21cn. com 2010Nov; 15(11) :1288-1293

综述与讲座

氯吡格雷抵抗的基因多态性探讨

贺春晖1, 2, 胡琴2, 邹建军1, 陈绍良3, 樊宏伟1, 谢红光1, 朱余兵1

南京医科大学附属南京第一医院国家药物临床药理实验室, 南京210006, 江苏;

南京医科大学药学院, 南京210029, 江苏;

南京医科大学附属南京第一医院心内科, 南京210006, 江苏

小板作用, 严重者会导致再次心梗、血栓、死亡等心血管不良事件, 称为氯吡格雷抵抗(clopidog rel resistance, CR) [3-4]。目前氯吡格雷抵抗的机制尚不清楚。著名的Framingham 流行病学调查表明遗传因素在抗血小板药物疗效个体差异中发挥主要作用[5]。氯吡格雷先经肠道P 糖蛋白等转运体转运吸收, 由肝脏CYP450酶代谢转化为有活性代谢物后选择性、不可逆地与血小板表面受体P2Y12结合, 发挥抗血小板活性作用[6]。因此, 转运体、药物代谢酶和受体的基因多态性都可能与CR 有关, 药物代谢酶的基因多态性是近年来国外研究最多也是最主要的因素, 国内对氯吡格雷抵抗的基因多态性研究很少。本文将就可能造成氯吡格雷抵抗的上述三个遗传因素作一简要综述。

摘要氯吡格雷作为抗血小板药物, 是冠心病患者经皮冠状动脉介入术后预防血栓事件的标准治疗药物之一。然而由于个体对氯吡格雷抗血小板作用的反应性存在差异, 部分患者在服用常规剂量氯吡格雷后存在抵抗现象而发生临床血栓事件。目前氯吡格雷抵抗的机制尚不十分清楚, 基因多态性被认为是其中一个重要的原因。本文就转运体、药物代谢酶和受体基因多态性对氯吡格雷药动学、药效学和临床事件的影响作一探讨。关键词氯吡格雷抵抗; 基因多态性; 细胞色素P450

中图分类号:R969文献标识码:A

文章编号:1009 2501(2010) 11 1288 06

氯吡格雷用于冠心病患者经皮冠状动脉介入术(percutaneous cor onary interv entio n, PCI) 后预防血栓事件, 是美国心脏病学会(ACC) 和美国心脏学会(AH A) 发表的指南推荐的标准治疗药物之一

[1-2]

1 氯吡格雷抵抗定义

目前, 对于CR 的定义尚未形成统一的认识。有学者认为CR 指给予氯吡格雷常规治疗剂量不能达到预期的药效学作用, 患者仍有临床事件发生; 亦有学者认为CR 指接受氯吡格雷抗血小板治疗后, 实验室检查发现一项或多项血小板功能未受抑制, 一般认为是在服药前和服药后测定由二磷酸腺苷(ADP) 诱导的血小板聚集率差值 10%

[7]

。但临床应用氯吡格雷时仍有4%~

30%的患者在常规剂量治疗中达不到预期的抗血

2010 09 06收稿 2010 11 05修回

国家自然科学基金资助项目(30901830)

贺春晖, 女, 硕士研究生, 研究方向:药物分析学和临床药学。Tel:[1**********] E mail:hechun hui1986@yahoo. com. cn 邹建军, 通信作者, 男, 博士, 主管药师, 主要从事基因多态性和临床个体化给药研究。

Tel:[1**********] E mail:zoujianjun 100@126. com

, 或经氯吡格雷持续治疗后残余有活性的

血小板数量>70%[8]。另外, 近年来还出现了用流式细胞计数舒血管物质刺激磷酸蛋白(VASP) 作为评价CR 的一种新型标志物, Bo nello 等! [9]

将

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er t 等[11]研究发现氯吡格雷为肠道转运体P gp 的底物。P gp 是由多药耐药基因(mutidrug re sistance, M DR) 表达的一种AT P 依赖性跨膜蛋白, 其主要功能是能量依赖性地将作用底物由细胞膜内转运至细胞膜外, 抑制药物的吸收, 使药物生物利用度降低。参与人体内药物转运的P gp 是由MDR1基因编码的。在已发现的M DR1基因50个单核苷酸多态性(Sing le N ucleo tide Poly mor phisms, SNPs) 中, 外显子21的G2677T/A 、外显子26的C3435T 和外显子12的C1236T 基因多态性具有重要的功能意义。T aubert 等[14]进一步研究表明MDR1C3435T 基因编码的P gp 影响氯吡格雷在肠道内的泵出, 使基因型为TT 突变型纯合子个体的氯吡格雷血药浓度(C max 和AU C) 明显降低。在%新英格兰医学杂志&

[6]

2 氯吡格雷药效指标测定方法

目前, 评价氯吡格雷的药效指标主要是测定血小板功能。有临床试验显示, 每天重复给氯吡格雷75mg , 3~7d 抑制A DP 诱导血小板聚集作用达到稳态, 其稳态平均抑制水平维持在40%~60%

[10]

。血小板功能检测可分为血小板一般

功能测定, 血小板黏附、聚集及释放功能的测定等, 血小板聚集活性的检测是血小板体外功能评价最常用的方法。其中, 比浊法是测定血小板聚集情况的经典方法, 其操作简单、成本低, 已广泛应用于临床。近年来, 剪切诱导血小板聚集测定法开始受到医学界的重视, 另外, 全血电阻抗法、床旁Verify Now 检测法、血栓弹力描记术和流式细胞术等也可进行氯吡格雷抗血小板功能的检测

[11-12]

发表

。的论著显示:携带ABCB1(即M DR1) C3435T 变异等位基因(TT ) 相比野生型等位基因(CC) 患者1年内的心血管事件发生率相对较高, 且携带两个变异等位基因型(T T) 患者的死亡、急性心梗等心血管事件发生率显著增高(15. 5%v s. 10. 7%; 校正后H R:1. 72; 95%CI:1. 2~2. 47) 。4. 2 影响氯吡格雷代谢的主要遗传因素氯吡格雷本身无抗血小板效果, 需经细胞色素P450酶氧化生成活性代谢产物才发挥抗血小板作用。肝脏是CYP450酶催化药物代谢的主要器官, 其中CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4和CYP3A5参与了氯吡格雷代谢过程, 而CYP3A4、CYP3A5和CYP2C19酶是肝脏中对氯吡格雷氧化代谢作用的关键酶[15-16]。目前, 研究最多的是CYP2C19酶, 且国内外研究均认为CYP2C19*2(681G/A ) 位点的变异与氯吡格雷疗效的个体差异有密切联系。

4. 2. 1 CYP3A4的基因多态性 CYP3A4是CYP3A 家族里代谢氯吡格雷最重要的酶。A ng i olillo 等

[17]

3 氯吡格雷的转运吸收、代谢及其作用机制

氯吡格雷是噻吩吡啶类抗血小板药物, 口服给药后约0. 7~1h 达峰浓度, 生物利用度在50%以上, 氯吡格雷本身不具有抗血小板活性, 口服后经肠道吸收[受由MDR1基因编码的转运体P 糖蛋白(P gly coprotein, P g p) 影响], 约85%的氯吡格雷由酯酶转化为无活性的羧酸代谢物(SR26334) , 只有不到15%的氯吡格雷由肝脏CYP450酶(主要为CYP3A4、3A5、2C19、1A2和2B6) 介导的途径代谢, 转化为活性代谢物(硫醇衍生物, 血中还检测不到此种代谢物) 后选择性、不可逆地与血小板表面ADP 受体P2Y12结合, 抑制纤维蛋白原与血小板糖蛋白(GP) #b/∃a 受体结合及继发的ADP 介导糖蛋白GP #b/∃a 复合物的活化, 进而抑制血小板聚集

[6]

。氯吡格

雷对胶原和凝血酶诱导的血小板聚集也有抑制作用, 且可降低血小板选择蛋白的表达, 抑制血小板活化[13]。另外, 氯吡格雷的血小板抑制作用呈剂量依赖性, 血小板正常功能的恢复速率同血小板的更新有关。

发现CYP3A41B 、IVS7+894C>T

和IVS10+12G>A 三个SNP 位点存在连锁不平衡现象, 其中携带IVS10+12A 者可减弱血小板GPIIb/IIIa 的活性(P =0. 025) , 促进对血小板的抑制(P =0. 006) , 携带此基因型的人群对氯吡格雷敏感, 但并未发现其余几个位点与CR 相关。[18], 4 氯吡格雷抵抗基因多态性

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体差异与CYP3A4酶代谢活性有相关性, CYP3A4代谢活性低者氯吡格雷的活化也少。但目前亦有研究发现CYP3A4并未构成基因多态性, 且认为CYP3A4不是氯吡格雷反应出现个体差异的原因, Giusti B 等

[19]

CYP2C19*2等位基因的患者死亡和心肌梗死的风险更高。Brandt 等[26]研究结果相似, 并进一步通过测定血浆中氯吡格雷活性代谢物浓度测定进行了证实。最近发表在%新英格兰医学杂志&中的两篇文章都评价了CYP2C19的基因多态性对氯吡格雷作用的影响。Meg a 等[27]发现携带CYP2C19功能丢失等位基因的患者相比野生型等位基因患者, 血浆氯吡格雷活性代谢产物水平明显降低, 抑制血小板聚集作用明显下降, 不良心血管事件发生率明显升高。研究还发现CYP2C19*2等位基因突变最为常见, 约占总位点突变的95%, 且携带CYP2C19*2患者的主要复合终点事件发生率(11. 7%vs 8. 3%, P =0. 04) 和支架内血栓形成率(2. 7%v s 0. 8%, P =0. 004) 明显高于非*2携带患者。Simo n 等[6]对接受氯吡格雷治疗的急性心肌梗死患者进行观察研究发现, CYP2C19基因众多的多态性位点(CYP2C192、3、4、5) 中, 至少携带任意两个CYP2C19位点突变的患者其心血管事件的发生率比非携带者高(21. 5%vs 13. 3%; 校正后H R:1. 98; 95%CI:1. 10~3. 58) , 接受PCI 术治疗的患者中携带任意CYP2C19位点突变的患者心血管事件的发生率为非携带者的3. 58倍。

此外, 2009年Lee 等

[28]

对1419例急性冠脉综

合症患者进行研究发现CYP3A4IVS10+12G/A 基因多态性与血小板高反应性无相关性。4. 2. 2 CYP3A5的基因多态性 CYP3A5的表达及活性也有着很大的个体和种族差异, 近年来已成为研究CYP450遗传多态性的热点之一。通常成人体内的CYP3A5浓度明显低于CYP3A4, 但较CYP3A4更不易受到抑制。CYP3A5基因突变体CYP3A53(intron 3的6986位A 突变为G, 使基因外显子序列插入成熟mRNA, 包括随后外显子的缺失和/或其他序列的插入, 这些异常剪接导致若干阅读框提前出现终止密码子, 使CYP3A5酶蛋白表达下降) 可能导致氯吡格雷活性代谢减弱或丧失, 进而减弱氯吡格雷抑制血小板的功能[20]。Suh [21]等研究发现CYP3A4功能被抑制后, CYP3A 5表达者(至少拥有1个CYP3A51) 在服用氯吡格雷后血小板聚集率明显下降, 而CYP3A5无或低表达者(CYP3A5

3/3) 血小板聚集率无明显变化。他们还对PCI 术后接受氯吡格雷治疗的冠心病患者进行跟踪研究, 发现CYP3A5表达者6个月内的心血管事件发生率明显低于CYP3A5无表达者(3/155vs 14/193, P =0. 023) , 且多因素分析结果显示CYP3A5基因多态性是服用氯吡格雷患者血栓事件发生的预测因子。Smith 等[22]研究则认为患者对氯吡格雷作用的个体差异受CYP3A5*3基因多态性影响较小, 血小板功能变化没有显著差异。Kim 等

[23]

对韩国冠心病患者进

行研究, 通过多变量逻辑回归分析发现CYP2C193是氯吡格雷抵抗发生的独立预测因素。2010年发表在%循环&

*[29]

杂志的研究论文表

明:在1524名接受PCI 术的患者中携带CYP2C1917基因(w t/17和17/体分别比野生型(w t/

17) 的个

w t) 个体血小板聚集率

低(P =0. 039和P =0. 008) , 野生型个体与更高的出血风险相联系(P =0. 01) , 且多变量分析证明CYP2C19*17与血小板聚集率(P

(SR26334) 的血药浓度和血小板聚集率的测定中发现, CYP3A53对氯吡格雷药动学、药效学影响不大。

4. 2. 3 CYP2C19的基因多态性 Xie 等[24]报道了携带CYP2C19*2基因的个体服用氯吡格雷后体内氯吡格雷活性代谢产物生成减少, 伴有ADP 诱导的血小板聚集率的降低。T renk 等[25]在%美国心脏病学会杂志&发表的文章显示:在使用氯吡格至

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经得到许多临床研究证实, 但其抗血小板效果的个体差异较大, 抵抗现象广泛存在(4%~30%) 。因此, 早期识别、预防对改善氯吡格雷抵抗具有重要的临床意义。但到目前为止, 氯吡格雷抵抗的机制尚不明确, 可能与患者的依从性、药物剂量及生物利用度、药物相互作用和基因多态性等有关, 且药物代谢酶的基因多态性是近年来研究的热点之一。国外研究结果不尽相同, 可能与所纳入人群基线资料的影响, 检测结果之间结果的一致性没有保证, 种族差异, 回顾性研究等因素有关。中国人冠心病患者氯吡格雷抵抗的发生率和遗传机制尚需进一步的临床试验证实, 系统评价基因多态性对氯吡格雷抵抗药动学、药效学和临床事件的影响, 阐明氯吡格雷抵抗的遗传机制, 实验临床医生根据病的基因型资料实施基因导向性个体化给药。

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P2Y12受体包括内含子上139C/T 、744T/C 及801位A 的插入, 外显子2上52G/T 及34C/T 。将3个单核苷酸的多态性和1个单核苷酸插入的多态性称之为H 2基因, 而没有上述变异的称之为H 1基因, H 1为主要单倍体占86%, H 2为次要单倍体占14%。研究表明H 2单倍体携带者血小板聚集率反应增强(P =0. 007) 。Cuisset 等[31]发现P2Y12不同基因型(内含子744位分别为C/C 、C/T 和T /T 三组) 服用氯吡格雷的冠心病患者ADP 诱导的血小板聚集率无统计学差异(P =0. 75) 。Simo n 等[6]研究显示, P2Y12基因rs16846673(G ∋A , 分为G/A 和A/A 两组) , rs6809699(G52T , 分为T/T , G/T 和G/G 三组) , 和rs6785930(C34T , 分为T /T, C/T 和C/C 三组) 的单核苷酸多态性不影响急性心梗病人临床心血管事件的发生率。陈碧莲[32]等首次研究发现中国健康汉族人群中P2Y12基因多态性(G52T 和C34T) 发生频率与白种人一致, 且个体服用氯吡格雷后4、24和72h 之间抗血小板聚集率的疗效无明显差异(P >0. 05) 。

4. 3. 2 GP #b/∃a 的基因多态性血小板膜糖蛋白(GP) #b/∃a 复合物是主要的血小板粘附受体, 在促进血小板聚集和血栓增长中起关键作用。GP #b 和GP ∃a 糖蛋白分别由ITGA2和IT GB3基因编码。目前, 国内外对GP #b/∃a 基因多态性的研究多集中于GP ∃a 上。IT GB3基因在T 176C(rs5918) 位点的基因多态性可导致亮氨酸向辅氨酸的改变(Leu33Pro ) 。Weiss 等[33]报道GP ∃a 基因PLA1/PLA2多态性与心肌梗死的关系, 发现PLA2基因携带者更易发心梗(H R:2. 8; 95%CI:1. 2~6. 4) 。Ang iolillo 等研究了GP ∃a 基因的PLA 位点多态性, 结果显示携带PLA2基因的PCI 术患者抗血小板作用降低(P

[35]

[6]

[34]

5 结语和展望

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polymo rphisms of t he plat elet r eceptor s P2Y 12,

P 2Y 1and G P ∃a and r esponse to aspirin and clopi dog rel[J]. T hromb Res, 2007, 119(3) :355-360.

Study on genetic factors of clopidogrel resistance

HE Chun hui , HU Qin , ZOU Jian jun , CHEN Shao liang , FAN H ong w ei , XIE

Hong guang 1, ZHU Yu bing 1

Dep ar tment of Clinical P harmacology , N anj ing Fir st H osp ital of N anj ing Med ical Univer sity ,

N anj ing 210006, J iangsu, China; College of P harm acy , N anj ing M edical Univer sity , N anj ing 210006, J iangsu, China; 3Dep ar tment of Card iology , N anj ing First H osp ital of N anj ing Medical Univer sity , N anj ing 210006, J iangsu, China ABSTRAC T Clopidog rel is an antiplatelet drug , w hich has been confirm ed as one of the standard tr eatments fo r the prev ention of stent thr ombo sis in coronary heart disease(CH D). H ow ever, ischemic events still occur in po pulatio n under routine dosag e o f clopidog rel tr eatment, w hich may due to the variabilities of platelet r esponse to clopidogrel. This phenom enon is defined as clopido grel resistance (CR). T he m echanism o f CR has not been clear ly elucidated yet, gene pol

ym orphism is considered as one o f the m ost im po rtant reasons. In this review, w e w ill discuss the impact of genetic v ar iations of transpo rto rs, drug m etabolizing enzymes and receptors in pharm acokinetic, phar macodynamic and clinical responses to clopidog rel.

KEY WORDS Clopidogrel resistance; Gene polym orphism; Cy tochrom e P450

本文编辑:李娟

1, 22131

∀1288∀

中国临床药理学与治疗学

中国药理学会主办

CN 34 1206/R, ISSN 1009 2501

E m ai l:ccpt 96@21cn. com 2010Nov; 15(11) :1288-1293

综述与讲座

氯吡格雷抵抗的基因多态性探讨

贺春晖1, 2, 胡琴2, 邹建军1, 陈绍良3, 樊宏伟1, 谢红光1, 朱余兵1

南京医科大学附属南京第一医院国家药物临床药理实验室, 南京210006, 江苏;

南京医科大学药学院, 南京210029, 江苏;

南京医科大学附属南京第一医院心内科, 南京210006, 江苏

中图分类号:R969文献标识码:A

文章编号:1009 2501(2010) 11 1288 06

[1-2]

1 氯吡格雷抵抗定义

[7]

。但临床应用氯吡格雷时仍有4%~

30%的患者在常规剂量治疗中达不到预期的抗血

2010 09 06收稿 2010 11 05修回

国家自然科学基金资助项目(30901830)

Tel:[1**********] E mail:zoujianjun 100@126. com

, 或经氯吡格雷持续治疗后残余有活性的

血小板数量>70%[8]。另外, 近年来还出现了用流式细胞计数舒血管物质刺激磷酸蛋白(VASP) 作为评价CR 的一种新型标志物, Bo nello 等! [9]

将

中国临床药理学与治疗学2010N ov; 15(11)

∀1289∀

[6]

2 氯吡格雷药效指标测定方法

[10]

。血小板功能检测可分为血小板一般

[11-12]

发表

4. 2. 1 CYP3A4的基因多态性 CYP3A4是CYP3A 家族里代谢氯吡格雷最重要的酶。A ng i olillo 等

[17]

3 氯吡格雷的转运吸收、代谢及其作用机制

[6]

。氯吡格

发现CYP3A41B 、IVS7+894C>T

∀1290∀

[19]

此外, 2009年Lee 等

[28]

对1419例急性冠脉综

[23]

对韩国冠心病患者进

行研究, 通过多变量逻辑回归分析发现CYP2C193是氯吡格雷抵抗发生的独立预测因素。2010年发表在%循环&

*[29]

杂志的研究论文表

明:在1524名接受PCI 术的患者中携带CYP2C1917基因(w t/17和17/体分别比野生型(w t/

17) 的个

w t) 个体血小板聚集率

低(P =0. 039和P =0. 008) , 野生型个体与更高的出血风险相联系(P =0. 01) , 且多变量分析证明CYP2C19*17与血小板聚集率(P

(SR26334) 的血药浓度和血小板聚集率的测定中发现, CYP3A53对氯吡格雷药动学、药效学影响不大。

中国临床药理学与治疗学2010N ov; 15(11)

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Dep ar tment of Clinical P harmacology , N anj ing Fir st H osp ital of N anj ing Med ical Univer sity ,

KEY WORDS Clopidogrel resistance; Gene polym orphism; Cy tochrom e P450

本文编辑:李娟

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氯吡格雷抵抗的基因多态性探讨

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