抗艾滋病病毒治疗

识别重要的抗艾滋病病毒治疗反应变量:机制建立微分方程模

型和实证半参数回归模型

Yangxin Huang1, Hua Liang2 and Hulin Wu2,∗,†

1Department of Epidemiology and Biostatistics, College of Public Health, MDC 56, University of South Florida, Tampa, FL 33612, U.S.A.

2Department of Biostatistics and Computational Biology, School of Medicine and Dentistry, University of

摘要 Rochester, Rochester, NY 14642, U.S.A.

在本文中，基于机制的普通微分方程（ODE）模型和灵活的半参数回归模型识别显著的协变量在抗逆转录病毒响应艾滋病的临床试验的研究分析。我们考虑到治疗效果作为一个函数的三个因素(或变量)包括药代动力学、药物依从和敏感性。通过两个临床和模拟的数据,并给出实例说明这两种不同的建模方法。我们发现ODE模型在建立非线性关系和病毒学治疗效果响应生物标记中具有更强大的建模机制。ODE模型也是更好的识别的重要因素。病毒学反应, 虽然它是稍微宽松的，并有一种趋势，以包括更多的因素（或协变量）在模型。半参数回归模型的混合效果在适应病毒学反应数据非常灵活,但是它在确定正确因素时表现得过于宽泛；有时,它可能错过正确的因素。ODE模型能对生物的各种场景进行合理的模拟和预测。ODE模型的局限性，包括对计算和成本高的要求，有时可能不容易验证的生物学假设。本文综述方法也普遍适用于研究其他的病毒如乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒。版权为2008年约翰•威利父子公司出版有限公司。关键词：依从性；艾滋病；抗逆转录病毒疗法；贝叶斯混合效应模型；耐药性；非线性混合效应模型；药效学；回归样条；半参数回归；病毒动力学模型

1.介绍

在过去的二十年里,从艾滋病研究的数据模型 [1-7]中许多数学模型和统计方法已经得到了发展。特别是, 在艾滋病毒感染的发病机制研究[8]建模艾滋病毒动力学发挥了一个重要的角色。两种不同类型模型的建模生物指标数据,如血浆HIV RNA水平(病毒载量)和CD4 T细胞计数,从艾滋病毒/艾滋病临床研究。一个类的模型基于机制的动态(微分方程)模型和模型的另一个类的回归模型包括线性、非线性、非参数/半参数回归模型和时变系数模型。为了有效地模型数据的纵向生物标志物艾滋病临床研究中,“混合效应”或“随机”系数已合并到这两类模型[11 20]。

回归模型链接抗病毒反应,如病毒载量,其他变量(如CD4 T细胞计数)通过回归模型确定后初始数据探索。这个回归模型,包括线性、非线性、非参数/半参数回归模型和时变系数模型,非常灵活,符合实验数据。通常,模型配件很好可以选择适当的模型在探究了数据。回归模型也坚固生物假设,假设一个参数形式可能不是必要的,如果非参数和半参数回归模型被使用。然而,缺点的回归模型包括事实上的参数可能没有生物解释和预测可能不容易执行,特别是对于非参数回归模型。相比之下,机制建立常微分方程(ODE)模型通常开发基于生物机制的艾滋病毒感染。这个机制的基础常微分方程模型更容易解释生物。所有的参数生物意义和可能最感兴趣的生物医学调查人员。此外,基于机理的常微分方程模型适当地捕捉复杂的非线性关系和相互作用不同因素以一种有意义的方式。的一个缺点是,生物机制的基础模型假设是必需的,并且其中的一些假设是很难验证。

在本文中,我们给出一个评审的两类模式识别变量的抗病毒治疗艾滋病临床研究反应。我们主要考虑三协变量因素,药物动力学(PK)、药物依从性和敏感性在艾滋病临床研究。在这项研究中,参数C12h(药物浓度在等离子体测量在12 h从用量)表示属性的PK,药物依从性是衡量从药丸计数数据和药敏是以IC50(平均抑制浓度的药物)。第2节中,我们总结这个机制建立常微分方程模型,而混合效果(SPME)半参数回归综述了模型在第三节。两个艾滋病临床研究和模拟数据分析提交说明这些两类建模方法在第四节。我们结束了纸和一个简短的讨论和未来的方向在第五部分。

2.机制建立微分方程模型

微分方程有一个漫长而辉煌的历史在数学建模。使用一个微分方程组描述艾滋病病毒之间的相互作用及其宿主细胞可以被追溯到1980年代后期[1,2]。在过去的20年中，许多数学模型对艾滋病毒动力学一直在开发。最近的调查可以发现在Perelson 和Nelson [3], Nowak 和May [4], Perelson [5], Wu [6] 和Tan and Wu [7].。艾滋病毒动态研究显著导致HIV感染的理解。然而,大多数研究[3、8、9、12]仅限于短期的病毒动力学由于很难在建立关系的病毒学反应与多个因素,如药物暴露和药敏在长期治疗。一个机制建立赋模型表征长期病毒/ T淋巴细胞动力学和抗逆转录病毒疗法已经开展,贝叶斯方法提出了常微分方程参数估计通过Huang et al.

[20].。这个模型允许我们合并等因素作为药物暴露和药物敏感性预测抗病毒反应在一个自然的方式。对于完整性,简要概述了模型和方法[20]是给定如下。

2.1 药物功效模型

作为Molla et al. [21]建议,表型标记、中值抑制浓度(IC50),可以被用来量化特

定智能体的药物敏感性。我们使用以下模型来近似在主机的随时间变化的IC50:

I0 IC50(t)IrIrI0t当0ttr （1） tr当ttr 其中，I0和Ir时各自的IC50(t)值在基线和时间点tr耐突变占主导地位。在我们的

研究中，tr是病毒学失败的时间，这是从观察临床研究。

依从性差的治疗方案是治疗失败[22]的主要根源之一。该下面的模型被用来代表坚持的时间间隔Tk1tTk，

如果所有剂量摄于Tk-1，Tk1 A(t) （2）如果百分之100摄于，TTRRkk-1kk

其中0Rk1，RK表示坚持率的时间间隔内Tk1,Tk和Tk表示坚持评估时间在第

k个临床访问。在临床研究中,依从性是可以衡量的使用问卷调查、药丸数和电子合规监测帽。

在大多数病毒动力学研究，研究者认为，两种药物的疗效不变治疗时间[3，13]或抗病毒治疗方案有一个完美的效果，阻断病毒复制[8，9]。然而，药效浓度的抗逆转录病毒药物和其他因素可能会改变（例如，药物抗性）在治疗过程中会发生变化。我们采用以下改性Emax模型[23]两种抗逆转录病毒药物在类的时间

来表示不同的药物疗效

12C1A1(t)IC50(t)C2A2(t)IC50(t) (t) （3） 12C1A1(t)IC50(t)C2A2(t)IC50(t)

其中，C1和C2表示的各药物浓度或任何的药代动力学参数，例如C12h;

2IC150(t)和IC50(t)的表示的两种药物的半数抑制浓度。A1(t)和A2(t)是两种药物的依

从性资料(以药丸数在我们的真实临床的例子)。参数可以被视为一个转换因子在体外和体内IC50和将估计的数据。(t)范围从0到1。

2.2 抗病毒反应模型

我们认为，一个简化的HIV抗病毒治疗的动态模型如下[20]：

dT(t)dTT(t)1(t)kT(t)V(t)dt

d T*(t)1(t)kT(t)V(t)T*(t) （4） dt

dV(t)NT*(t)cV(t)dt

微分方程的三个代表三个隔间:目标未感染的细胞（T），受感染的细胞（T*）和游离病毒体（V）。参数代表速度,新的T细胞体内产生的来源,如胸腺，dT是T细胞的死亡率， k是未经处理的感染率，死亡率是受感染的细胞， N是受感染的细胞在其生命周期中产生的新的病毒颗粒， N是游离病毒的清除率。时变参数(t)是抗病毒药物在治疗时间t疗效。如果该疗法并不是100%有效(不完美的抑制)，系统的常微分方程不能分析解决。的解决方案(4)然后进行评估数值。在估计过程，我们只需要评估观测数据之间的差异和数值解的V(t)。因此，没有必要为一个明确的解决方程(4)。

2.3 贝叶斯非线性混合效应模型

一些研究调查了各种统计方法,包括贝叶斯方法,适合病毒动力学模型和预测病毒学反应使用短期病毒载量数据(8、9、12、13、20、24)。Huang et al. [20]扩展现有的方法模型长期艾滋病毒病毒学反应动力学。

我们用n表示数量的科目，用mi表示数量在第i次的主题的测量。为了表示方便,令μ=(ln,lnc,ln,ln,lndT,lnN.lnk)T,θi(lni,lnci,lni,lni,lndT,lnNi.lnki)iT

和Yyi(tij),i1,,n;j1,,mi。令fi(θi,tij)log10(Vi(θi,tij)),其中Vi(θi,tij)表示微分方程的数值解（4）tij时刻的第i个主题。设yi(tij)和ei(tij)表示常用对病毒载量测量随着时间的推移，对于第i个和零均主题值的测定误差。非线性混合效应模型的贝叶斯可以表示为以下三个阶段20,25:

阶段 1. 主体内变异：

yifi(θi)ei，ei2,θiΝ(0,2Im) i

其中yi(yi(ti1),,yi(timi))，fi(θi)(fi(θi,ti1),,fi(timi))，ei(ei(θi,ti1),,ei(timi))。阶段 2. 主体间的变异： TTT

θiμbi，biN(0,)

阶段 3. Hyperprior分布：

2Gaa(b,μ),NηΛ(,1), i(ΩWv,)

在相互独立的Gamma (Ga)，Normal(N)和Wishart(Wi)先验分布选择便于计算[25]。超参数的a，b，η，Λ，Ω和v是从由文献[3、4、8、9]所决定的。Huang et al. [20]

[20]的详细讨论了贝叶斯建模方法,包括超参数的选择和实施马尔可夫链蒙特卡罗采样过程。

3. 半参数模型

回归模型也可以被用来建立协变量和抗病毒反应之间的关系。各种参数模型，在过去的十年中已经提出了，如线性混合效应（LME）[13，17]，非线性混合效应模型[12，13，17]和半参数/非参数模型[14，17，19]，感染艾滋病毒的研究动态。然而，大多数参数模型和方法只适用于短期的病毒动力学数据[8-10，13]。由于长期的病毒载量数据在某一科目的大幅波动和模式之间变化主体，它是很难找到一个参数的函数进行建模的长期的病毒载量的数据。一个非参数回归模型是灵活的，以适应长期的病毒载量数据作为一个时间函数，但是我们还需要结合其他变量。为了使灵活模型的病毒载量的轨迹以及简单的参数的形式纳入协变量，半参数回归模型被提出[14，17，19]。随时间变化的非参数分量可以用来灵活模型实时型态的病毒载量的轨迹，而一个线性模型可以用来模型协作用。为了有效地的纵向的数据，随机化效应（混合效应进行建模）被也引入非参数分量的线性系数[19]。因此，固相微萃取模型可以非常灵活的模型长期的HIV病毒载量数据[17，19]。需要注意的是，较常微分方程模型，半参数回归模型很容易实现使用现有。软件包，如SAS和S-PLUS/ R固相微萃取模型可以被指定为[17，19]

Ti1,,n （8） yi(tij)xij ii(tij)ei(tij)，j1,,mi，

其中ii，i(t)(t)i(t)，yi(tij)为病毒载量的测量的常用对数在我们的艾滋病毒/艾滋病的临床研究（响应变量）和xij是一个向量，代表协变量如药物

暴露和药敏的第i在时间tij的主题。误差项ei(t)是一个零均值的随机过程协方差函数e(s,t)cov{ei(s),ei(t)}。和(t)描述了人群特征,而i和i(t).反映个体差异从和(t)。我们关心的是总体参数和曲线(t)以及个体参数i和曲线

i(t)(t)i(t),当i1,,n。人群参数或曲线重要的，因为它反映了总体趋势还是一个潜在的种群过程和进展可以用作病毒载量水平和人口之间的关系的一个重要指标其他变量。个人参数/曲线也很重要,因为它们描述个人影响和可能有助于生物医学研究人员发展出个性化的治疗艾滋病患者的策略。

在过去的二十年中研究[26-28]，半参数模型已经被广泛用类似的形式（8）代表性的数据，最近延伸到纵向数据模型[14，17，19，29，30]。要结合纵向数据的相关性，以及之间的主体和对象内的变化，该模型可以被扩展到包括随机效应。Zeger和Diggle[31]使用一个类似的半参数模型来分析艾滋病数据集。SPME模型纵向数据已经进行了广泛的研究在最近的文献(14、17、19、32 - 34)。半参数非线性混合效应模型已经被提出和调查[14，35]。局部多项式,平滑样条和回归样条方法,以及其他平滑技术,已经有人提出了估计和推断非参数/半参数回归模型[19]。

模型（8）结合LME模型[36，37]和非参数混合效应模型[19,38-41]与SPME模型。平滑的许多技术可用于估计非参数函数(t)和i(t)，包括局部多项式内核方法，平滑样条曲线和回归样条[19]。前两种技术的一个实际问题是，他们需要密集的计算，有时他们没有强大的反对平滑参数。在本文中，我们使用回归样条方法近似的非参数函数(t)和i(t)，因为其简单，易于实现。Shi et al. [39]和Rice和Wu [41]回归样条方法也适用于非参数混合效应估计。回归样条曲线非参数的方法变换成的线性组合基础功能，因此，我们可以操作使用实施模型的拟合和推理LME标准模型的方法，可从许多统计软件包，如SAS和S-PLUS/ R。

令ti(ti1,,timi)，yi(yi(ti1),,yi(timi))，(ti)((ti1),,(timi))，

模型[8]i(ti)(i(ti1),,i(timi))，xi(xi1,,ximi)，和ei(ei(ti1),,ei(timi))。然后，

可以用矢量法表示为：

i1,,n （9） yixiTii(ti)ei， TTTTTT

我们的主要兴趣是估计两个人口系数和(t)，单个系数i和i(t)和识别协变量的显着预测因变量在我们的应用实例（病毒载量）。

我们近似的非参数函数(t)和i(t)的基函数

p(t)kk(t)p(t)p,i,r(t)bikk(t)r(t)Tbi T

k0k0pr

其中，p(t)(o(t),,p(t))T，r(t)(o(t),,r(t))T，p(o,,p)和

Tbi(bi0,,bir)。还要注意的是固定的p和r，截断矢量bi是一个随机向量因此，T

均值为0，协方差矩阵D;因此。在模型[9]中用p(t)i,r(t)取代i(t)，我们得到

一个近似模型

yikk(ti)xibikk(ti)ei(ti) （10） Ti

k0k0pr

对于给定的p和r，这是一个线性混合效应（LME）模型有着固定效应条件()xiT和随机条件xiTaik0bikk(ti)。令Xi(xiT,o(ti),,p(ti))，k0kkti

TprTZi(xi,o(ti),,r(ti))和ui(aiT,bi0,,bir)模型[10]可以表示为一个标准的LME模

型：

yiXiαZiuiei(ti)，ui(0,D*)，ei(0,Ri)

因此，对于给定的D*和Ri，估计一个闭合形式和ui可表示为如下[25，36]：

α(X

i1nTi1i1Xi)(Xiiyi),uiDZi(yiXiα) T*

i1

n1Ti1其中iRiZiDZ。因此，p(t)和i,r(t)的估计可以表示为p(t)r(t)Tp和*Ti

i,r(t)r(t)bi。协方差矩阵D*可以指定为非结构化的或者与一些特殊的结构。T

协方差矩阵Ri也可以有一些特殊的结构，但是通常我们简单的设为Ri2Im，i其中2需要估计。在D*和Ri的未知参数也可以用最大似然或者限制最大似然法

[25，42]来估计。还要注意(s,t)cov{i,r(s),i,r(t)}r(s)Dr(t)。

基函数的选择通常不是至关重要的，因为p和r [43]的选择。我们使用自然三次样条使用现有的基础，由于其性能良好，易于实现R/ S-PLUS软件，如[37]。Eubank [44]等人建议找到结分位数的数据，将被用在我们的估计程序。我们使用T

的模型选择标准，Akaike信息准则（AIC），确定p和r。

4. 艾滋病临床研究的模拟数据分析中的应用

4.1 一个艾滋病临床数据分析

4.1.1 研究设计。在本节中,我们运用我们的方法的数据从一个艾滋病临床试验组(ACTG)协议A5055研究评价结果从这两个机制的基础微分方程模型和半参数回归模型。这项研究是一个阶段I / II，随机，开放标签的PK，24周的比较研究，耐受性和抗逆转录病毒两种方案的影响（IDV）茚地那韦，利托那韦（RTV），外加两种核苷类逆转录逆转录酶抑制剂（NRTI）对HIV-1感染者未能含有蛋白酶抑制剂（PI）抗逆转录病毒疗法[45，46]。44受试者被随机分配到两个治疗方案，A组和B组（IDV800毫克每12小时一次+ RTV200毫克Q12小时）（IDV400毫克每12小时+ RTV400毫克每12小时一次）。发生前入境，入境（入境前的14天之内）和天的考察访问7，14，28，56，84，112，140和168的随访。血浆HIV RNA进行测试每个考察访问。临床评估和实验室参数，包括CD4和CD8细胞计数，在所有访问周，除第1周。抗逆转录病毒耐药表型测定（IC50）在基线和病毒学失败

的时候。 IDV和RTV PK参数的确定，采用非房室方法。计算的药代动力学参数包括：血浆中药物浓度的低位水平（Ctrough），测定血浆中的药物浓度剂量（C12h），最大血药浓度（Cmax）为12 h后的面积下的血浆浓度 - 时间曲线（AUC）。监

控坚持进行，丸剂计数每个从2至24周的考察访问。在此分析的44个学科，42个学科被列入，其余两个科目，一个是从分析中排除，因为PK参数没有得到和其他被排除在外，因为无法完成对这个问题的表型测定。阿科斯塔等人已报告了更详细的描述，本研究和数据Acosta et al. [45]，Wu et al. [46]等人。

4.1.2 从机制基于常微分方程模型结果。我们证明中的前一报告[47]，发现没有显着差异时，我们比较了四个PK参数(C12h,Ctrough,Cmax,AUC)作为协变量无论是单因素的情况下的病毒学应答（唯一的PK因子）和三因素的情况下（除了坚持和药敏的PK因素包括在内）。因此，C12h，将被用在随后的分析。为贯彻落实贝叶

斯方法，我们只需要在群体水平上指定先验。

我们认为所有的这七个参数是未知的，但是我们假设log没有先验信息并且其他的六个参数有先验信息。先验分布μ(log,logc,log,logdT,logN,logk)T被认为是N(η,Λ)关于Λ 的作为一个对角矩阵。我们选择了如下的超参数：

a4..5b,T9.v0,η8.0,5,1.(2.1,1,0,4.6,2. 5,6.9,9.0) Λdiag(1000.0,0.0025,0.0025,0.0025,0.0025,0.0025,0.001)

Ωdiag(1.25,2.5,2.5,2.0 ,2

在文献[3,4,-10,12,24]的一系列研究将决定这些超参数的取值。我们实现了我们的使用贝叶斯方法MCMC程序的一系列吉布斯采样和大都市黑斯廷斯算法的[20]。MCMC的收敛性算法进行了仔细的监测[20，48]。

为了评估如何坚持和药敏药物PK互动作出贡献病毒学应答，我们拟合模型

（八）所有可能的组合的三个因素比较拟合结果。需要注意的是各因素中，我们始终考虑两个PI药物同时，即如果任何三个因素，PK（C12h），依从性和药物敏

感性（IC50）模型（3）药物的疗效，被认为是这两个PI药物因素纳入在模型的

拟合。药效模型，涵盖所有可能的八个场景三个因素的组合，被指定为如下（见Wu et al. [46]）：

(1) Control model: no(t)

(2) A: A(t)2 2A1(t)A2(t) A1(t)A2(t)

2IC150(t)IIC50(t)(3) I: I(t) 2IC1(t)I(t)C5050

12C12hC12h(4) C: C(t) 12C12hC12h

12A1(t)IC50(t)A2(t)IC50(t)(5) IA: IA(t) 2A1(t)IC1(t)(t)I(t)CA25050

(t)C12hA2(t)(6) CA: AC(t)C12h1A1 2C12hA1(t)C12hA2(t)

1122C12hIC50(t)C12hIC50(t)(7) CI: CI(t) 122C1(t)I(t)C12hC5012hIC5012

1122C12hA1(t)IC50(t)C12hA2(t)IC50(t)(8) CIA: CIA(t) 1122C12hA1(t)IC50(t)C12hA2(t)IC50(t)

MCMC技术[20]使用了8个可能的组合，以适应所建立的模型A5055的研究中的病毒载量的数据的三个因素。对于评估的PK参数，依从性和药物敏感性（IC50）或它们的组合显着有助于病毒学应答，我们比较了从病毒的残差平方和（SSR）动态模型拟合个别科目使用符号检验。双面与所有的p值显着性水平为0.05，在这个探索性分析。结果概述如下。

为了说明和比较的目的，模型的拟合曲线的四个随机所选的科目绘制在图1（虚线表示控制模型拟合和固体行显示完整的'中情局'模型拟合）。从这些模型拟合的结果，我们清楚地看到，无论是车型配备早期的病毒载量数据很好，如果早

期治疗反应良好，但控制模型不考虑特定主题的信息，药物暴露和药敏失适合病毒载量数据与篮板和波动。考虑药物PK，坚持和药物易感性，可以长期的病毒动力学数据以及装配（图1）。

图1。病毒载量的轨迹估计的模型拟合（实线）和不（虚线）考虑C12h，A(t)和IC50(t)常微分方程模型四个科目A5055研究。所观察到的病毒载量的值表示的圈子。

图2显示了SSR从拟合八个模型。与对照组相比模型中，SSR的PK和药物敏感性（CI）和该模型中的模型与所有三个因素（CIA）均明显较小（p0.0007和0.0055，分别），这两种模式也显着优于任何其他五个模型（p0.05）。然而，当我们比较PK和药敏（CI）的所有三个因素（CIA）模型，模型SSR标记并没有显着性差异（p0.5371）。这些结果表明，的最佳模式病毒学应答的预测是PK和药敏（CI）的模型。

4.13 半参数回归模型的结果。半参数回归模型（8）用于拟合数据的A5055的研究。为了稳定方差和计算算法，我们采取了log10的改造HIV病毒载量的数据。类似的常微分方程模型，我们认为七协变量（A，I，C，IA，CA，CI和CIA）中列出的最后一个小节。需要注意的是，如果协变量是没有显着的减少，回归模型控制模型。该非参数分量i(t)是由六阶样条模型。进行比较，嵌合从相同的四个

科目三因素CIA的协固相微萃取模型的结果图1是在图3中。病毒载量的拟合曲线为人口（虚线）和个人（实线）。常微分方程模型，人口拟合（类似类似控制模型）较差，而个别曲线拟合三因素的协非常好，因为药物暴露特定主题的信息和药敏使用。

我们还考虑每个七个变量分别在萃取模型。我们总结协变量系数的估计是在表1我们发现影响所有的七个。

图2。残差平方和(SSR)从个别科目八常微分方程模型与所有可能的这三个因素组合C12h,IC50(t)和一个A(t)基于一个艾滋病临床数据。符号检验用于控制模型及其他七模型之间的成对比较,然后p的取值在格子的顶端。

图3。所观察到的（圆符号），人口（虚线）和个人（实线）的估计

从A5055 CIA的固相微萃取模型的研究数据集从选定的四个科目的病毒载量。

表1. A5055的研究来自数据的估计结果

协变量是显着的。这些结果是不同的ODE模型协变量“CI”和“CIA”被确定为显着的协变量。现在的问题是固相微萃取模式是否过于宽松，在确定的重大协变量。在下面的小节中，我们进一步探讨这个问题，使用模拟数据集。

4.2 一个仿真试验分析

4.2.1 研究设计。计算机模拟成为一个重要的工具来评估试验设计和分析临床试验计划。在本小节，我们模拟168天的抗逆转录病毒治疗的20例HIV感染患者的临床试验。对于每一个病人，我们假设病毒载量的测量是0天，7天，14天，28天，56天，84天，112天，140天和168天或接下来的一些天。这个模拟实验的设计是类似的A5055的研究，我们已经在4.1节描述了。

我们使用主客体之间变异模型(6)生成的真实参数，θiμbi(i1,,20)，其中我们人口参数向量μ(2.5,1.1,1.0,4.6,2.5,6.9,11.0)T和随机效应bi是均值为0，对角

线标准差（SD）矩阵的对角线为diag(0.1,0.2,0.2,0.1,0.2,0.1,0.1)。此外,该数据为PK因子(C12h),表型标记(基线和失败IC50s)和依从性以及基线病毒载量被带离了A5055研究(4.1节)。

基于生成的真实参数和数据(C12h,IC50,A(t))，观察yi(tij)（病毒载量的常用对数测量）是由扰动解决微分方程(4)与受试测量误差产生的，例，

yi(tij)log1`0Vi(tij)ei(tij)，Vi(tij)是微分方程（4）在tij的第i个主题下的病毒载量的数值解。假定受测误差ei是在N(0,0.152)内的正太分部。考虑7药效模型（3）中的三个因素的组合生成的七个数据集。因此，使用在4.1.2七模型的治疗效果列为（2）-（8），分别生成数据。需要注意的是每个模型的模拟数据被用来验证和说明提出的建模方法

4.2.2 从机制基于差分方程模型的结果。对于每一个的七个生成的数据集，MCMC技术[20]来拟合模型（4），分别同时考虑所有7个可能的组合的三因素模型（3）药物的疗效以及控制模型。仿真结果总结如下。

对于每个数据集，有趣的发现，从图4和图5（左图），CI和CIA都显著优于其他六个机型，真正的模型也优于其他模型，但不显著着优于CI和CIA的模型（如果这两个是不是一个真实的模型）。从每个数据集常微分方程方法的显著着的更好的模型列于表Ⅱ中（第三列），在真实模式（协变量）被高亮显示。

作为一个例子,我们从CI模型给出更详细的生成一个数据集结果。SSRs的均值和标准差以及p值的获得需要使用来自信号测试的八个模型的的两两比较，归纳如表3。从表3可以看出模型（IA）中SRRs的均值和标准差(11.2818.63)比在模型（I）中的大(10.9817.50)，但是模型（I）不是明显比模型（IA）(p0.2513)好。我们同时发现模型（IA）和模型（CA）并不显著地比单因素模型好，双因素结合药敏和依从性(p0.0001)，以及结合PK和依从性(p0.0001)。完整的三因子模型（CIA）也比其他的模型好，但是并不比真实的双因素模型（CI）(0.0593)好很多。因此，该最简约的模型病毒学应答的预测模型与PK和药物药敏（CI），

这才是真正的模型，该模型被用来产生观测数据（病毒负荷）。4.1.2节中的真实数据的例子，这些结果是一致的。

4.2.3 半参数回归模型的结果。我们符合相同的七个数据集生成从微分方程模型

(4)在过去的半参数回归模型分段(8)。

图 4. 基于七个数据集的三个因素(C12h,IC50(t),A(t))的所有可能组合的单个对象模型的残差平方和（SSR）。在“x”标签上“0”代表控制模型，“*”代表真实模型。

我们打算评估半参数回归模型是否相似机制的基础微分方程模型,可以真正确定用于生成数据的变量或因素。类似于第4.1.3，我们用六阶样条估计()和i()。我们认为这些协变量A,I,C,IA,CA,CI,CIA是在第4.1.2定义过得。在各装置，我

们分别用回归分析到每个七协变量和非参数函数的时间响应的变量（病毒负荷）。t-检验用于评估是否协显著或不显著。显著着的协变量的第四列表二，真正的模型（协变量）被高亮显示。

如前面在4.1.2所述，常微分方程模型经常在所有七个例子里面的正确模型，同时CI和CIA模型也是被确定为在所有七个例子中重要的模型。相反，对于半参数回归模型，当我们进行单因素回归（每次只有一个半参数回归模型中协变量进入），真实模型被认定为最显著七例模型（A）的情况下除外。此外，常微分方程和单变量半参数回归方法在意义上是相当宽松，许多真实模型以外的其他模型也确定为显著。从图4和图5（右图），我们可以看到，从固相微萃取模型的模型拟合残差比那些常微分方程模型的所有七个小得多。模型的残差（I）和（IA）总是大于其他模型的所有七个案例。这样做的原因可能是耐药性数据和坚持数据

是非常嘈杂的我们没有信息学业。在这个问题上是必要的进一步调查。

半参数回归模型，我们还与所有可能的组合的协变量进行多元回归分析，我们采用了AIC和贝叶斯信息标准（BIC）选择最佳组合的协变量模型的拟合。我们还报告于表Ⅱ中的结果（第5栏）。这是非常有趣的发现，最好的方式，选择AIC或BIC，只有确定的7宗中有三个真正的协变量。比如，我们确定，AIC和BIC的最佳模式的数据集，由CI模型生成的形式为“CIA的 CIA的+样条函数，这表明真正的协变。这种情况下，相应的参数估计报告在表Ⅳ中，其中Zj，j1,,6表示的基函数推导出一个六阶样条曲线。

表Ⅱ选择的重要变量使用不同的模型和方法。

表III。从个别科目为八两两比较的残差平方和（SSRs）常微分方程模型的所有可能的组合的三个因素(C12h,IC50(t),A(t))。

p可以用符号测试获得

表IV.固相微萃取模型的模拟数据模型（CI）的估算结果。

5.讨论

基于常微分方程和经验参数/非参数/半参数回归分析模型的艾滋病生物标志的数据分析是非常受欢迎的。每两个不同类型的模型都有其优缺点。基于一个艾滋病临床数据和模拟数据分析，我们的结果表明，常微分方程模型在描述治疗效果和病毒反应之间的关系是相当强大的。常微分方程模型也能更好的识别重要因素，尽管它稍微有点宽松，并且在模型中包含更多的因素或协变量。半参数回归的混合效果模型非常灵活以适应病毒反应数据,但它在确定正确的病毒反应的因素中过于宽松。另外，这模型可能丢失正确的因素。这个常微分方程模型也在模拟各种生物场景中是合理的，恰当的预测。常微分方程模型的局限性，包括大量的计算精力和要求，有时可能不容易来验证生物假设。正如所指出的，模拟的数据分析中，一个单一的模拟运行，以评估并验证所提出的模型和方法的计算成本。今后的研究中正式的理论理由和密集的模拟研究比较这两种不同类型的模型是必要的。

致谢

吴和黄的研究部分由NIH研究资助AI052765 NIAID /,AI055290和AI27658,梁的研究是部分支持的研究经费AI62247 NIAID / NIH和AI059773。作者感谢编辑和裁判对他们有用的评论和建议。我们也谢谢珍妮女士为她Holden-Wiltse社论援助。

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