题目：抑癌基因的研究与发展
课程名称： 人类遗传学与现代生活
作 者： 周权
学 院： 重庆汽车学院
学 号： [1**********]
评阅成绩：
抑癌基因的研究与发展
人类遗传学 (human genetics) 是遗传学中的一个重要分支学科，它是专门探讨人类遗传和变异规律的一门科学。不知不觉一学期的课程就到了结束的时候，其实这些东西都是非常实用的，通过这学期的课程学习，学到了很多关于人类遗传学的东西。这些对我们以后的生活都是很有意义的。在这里我简单的分析一点关于抑癌基因的研究与发展的东西。
摘要：抑癌基因是一类抑制细胞过度生长、增殖从而遏制肿瘤形成的基因。抑癌基因的丢失或失活可能导致肿瘤发生。本文结合近期有关抑癌基因的报道，综述了有关抑癌基因如Rb基因、p53基因、NPRL2基因、PTEN基因、DAPK基因等的结构、作用机制及相关癌症。
关键字：抑癌基因 Rb基因 p53基因 PTEN基因
恶性肿瘤或癌症是严重威胁人类健康的大敌，其死亡率仅次于心血管疾病而名列第二。随着分子生物学的发展，癌症发生分子机制的研究取得了重大突破。研究表明：癌基因的形成或导入会导致机体肿瘤形成，但这绝不是充要条件，其实在很多情况下，癌基因的存在并不能使完整的动物机体致癌。将癌细胞与正常细胞融合，发现融合细胞都是正常生长的。在极少数情况下，极个别的融合细胞会转化成癌细胞。仔细分析这种癌细胞发现，它们都伴随着染色体的缺失。在人的癌细胞中，缺失的区域总是发生在第11号或第13号染色体内，后来证明这两条染色体上均有抗癌基因，它们实质上是生长阻遏基因（Anti-oncogenes）即抑癌基因。本文将综合介绍部分抑癌基因如Rb基因、p53基因、NPRL2基因、PTEN基因、DAPK基因等的结构、作用机制及相关癌症。
1. Rb基因（Retinoblastoma gene）
Rb 基因（Rb gene）是最早发现的肿瘤抑制基因，在许多不同的癌肿里处于突变状态，最早发现于儿童的视网膜母细胞瘤（retinoblastoma），因此称为Rb基因。当Rb基因一旦丧失功能或先天性缺乏，视网膜母细胞则出现异常增殖，形成视网膜母细胞瘤[1]。
Rb基因失活还见于多种肿瘤，具有一定的广泛性。 Rb基因比较大，RB抑癌基因定位于人第13号染色体的q14区域，为视网膜母细胞瘤易感基因，是世界上第一个被克隆和完成全序列测定的抑癌基因。RB基因转录产物约4.7kb，表达产物为928个氨基酸组成的蛋白质，分子量约105kDa，称为P105-Rb。Rb蛋白分布于核内，是一类DNA结合蛋白。Rb蛋白的磷酸化／去磷酸化是其调节细胞生长分化的主要形式，在细胞周期的G0、G1期，它表现为去磷酸化，在G2、S、M期则处于磷酸化状态。非磷酸化形式称活性型，能促进细胞分化，抑制细胞增殖。 Rb基因对肿瘤的抑制作用与转录因子（E－2F）有关。E-2F是一类激活转录作用的活性蛋白，在G0、G1期，低磷酸化型的Rb蛋白与E－2F结合成
复合物，使E－2F处于非活化状态；在S期，Rb蛋白被磷酸化而与E－2F解离，结合状态的E-2F变成游离状态，细胞立即进入增殖阶段。当Rb基因发生缺失或突变，丧失结合、抑制E-2F的能力，于是细胞增殖活跃，导致肿瘤发生[2]。
2. p53抑癌基因
p105RB发现后，人们又去寻找能与肿瘤病毒癌蛋白结合的其它蛋白质，结果找到了p53蛋白。p53是迄今发现的最重要的肿瘤抑制因子（以其分子量冠名），所有人类癌症中有一半以上或者缺失了p53蛋白或者在编码基因中存在突变，而剩余的另一半中绝大多数也因为p53蛋白的抑制因子、激活因子、下游靶蛋白发生了故障所致[3]。
p53是一种核内磷酸化蛋白，最初是在SV40转化的细胞中发现的，能与T-抗原特异性结合。许多转化的细胞或者肿瘤细胞系中均伴随着p53蛋白的激增，而且在早期的实验中发现，导入克隆的p53编码基因能使细胞获得永生性，因而被归为癌基因。但后来发现，所有转化细胞所表达的p53均为其突变形式，突变了的p53以量上的压倒优势在与细胞内正常p53的竞争中获胜，其机制是p53的突变亚基与正常亚基形成异常构象的异源四聚体，进而阻止正常亚基发挥作用
[4]。
p53基因定位于人的第17号染色体上。两个p53等位基因缺失或者一个等位基因内部发生点突变，均会导致突变优势效应，而且这两种情况均分别存在于人类的癌细中。在多种不同的癌细胞中存在p53突变或缺失的现象表明，它对细胞增殖的控制作用并非组织特异性的。此外，p53突变的细胞还具有DNA扩增倾向的增加，这说明p53与基因组的稳定性关系密切。
所有正常的细胞均含有较低水平的p53表达，但辐射或其它能导致DNA损伤的因素都能大幅度提高细胞内p53的量。p53的激活又可触发生长抑制和细胞凋亡两大事件的发生，发生哪种事件则取决于细胞循环的不同阶段。在G1期，p53触发抑制细胞循环继续推进的关卡，其生理功效是在DNA修复完成之前阻止细胞进入S期；但当细胞已经处于分裂期，p53触发细胞程序性死亡。
p53在激活其靶基因转录时，需要辅助激活因子p300/CBP的帮助才能发挥功能，p300 / CBP能特异性地与p53N端的转录激活功能域结合；另一方面，细胞内的原癌蛋白Mdm2能抑制p53的活性，而p53又能诱导Mdm2基因的转录，因此p53与Mdm2的相互作用构成了一个反馈系统，使得两者的活性均受到一定程度的限制。p19ARF能与Mdm2结合，从而阻断Mdm2对p53的灭活效应，有利于p53的功能表现。总之，凡是能激活p53的蛋白质均为肿瘤抑制因子（如p19ARF）；相反，任何能灭活p53的蛋白质（如Mdm2）均为癌蛋白[5]。
3. NPRL2抑癌基因
抑癌基因NPRL2(nitrogen permease regulator-like 2)也称肿瘤抑制候选基因4( tumor suppressor candidate 4,TUSC4)，定位于人染色体3p21.3区域上的一个120×103bp长的最小缺失区内，全长3. 3×103bp，有11个外显子和10个内含子。其编码的蛋白由380个氨基酸组成，相对分子质量为43. 7×103，蛋白质包括1个可能的两分裂的核定位信号区(第62~79个氨基酸)、1个颗粒体蛋白结合区(第86~98个氨基酸)和1个氮通透酶调节子2区(第3~380个氨基酸) [6]。NPRL2广泛
存在于人体各种组织中，在生物物种之间具有高度保守性。研究表明，NPRL2基因具有参与DNA错配修饰、调控细胞周期信号转导以及诱导细胞凋亡的生物学功能，NPRL2基因的失活与多种恶性肿瘤的发生和发展有关，其作用机制可能与NPRL2启动子区纯合子缺失和微卫星不稳定性有关。NPRL2抑癌基因缺失在肺癌的发病机制中发挥了重要的作用，并提示可能存在许多潜在的抑癌基因位点[7,8]。
随着人们对NPRL2基因研究的深入，其在肿瘤发生、发展过程中的作用将得到更全面、更透彻的阐明,并能在分子水平为肿瘤的基因治疗提供新的思路。
4. PTEN抑癌基因
PTEN是1997年发现的抑癌基因[8],即在第l0号染色体有缺失的、与细胞骨架蛋白tensin同源的磷酸酯酶基因(PTEN)。该基因定位于人类染色体10q 22. 3,全长210 kb,有9个外显子和8个内含子，mRNA长5. 5 kb, cDNA含有一个1209 bp的开放阅读框架,编码含403个氨基酸的蛋白质。
PTEN与PIP3及PIP2的脱磷酸作用有关,它是PI-3k通道的重要负性调节剂脂质PIP3位于细胞膜上,作为细胞内信号转导的第二信使,在调节细胞生长、分化、凋亡等转换途径中起重要作用。PTEN可以通过其脂质磷酸酶的作用使PIP3降解以及抑制了PI-3K的磷酸化作用和阻断其下游激酶的活性,从而发挥其对细胞生长的负性调控作用[9]。
PTEN下调Akt/PKB途径而促进细胞凋亡，PTEN的缺失或活性下调导致较高的PIP3水平,而PIP3能导致Akt的激活。磷酸化的PTEN能使PIP3水平增加, PIP3能激活Akt,激活后的Akt抑制白血病细胞的调亡[10]。
PTEN具有磷酸酶活性及抑癌活性。PTEN的突变缺失是包括泌尿系肿瘤等各种肿瘤发生发展的基础。研究显示,由于PTEN的突变、缺失而丧失抑癌作用而致肾癌、膀胱癌、前列腺癌的发生,揭示了PTEN具有抑制泌尿系肿瘤发生的作用。但是, PTEN抑癌作用及丢失、突变的一些具体过程还不是很清楚,有待进一步的明确。
5. DAPK抑癌基因
凋亡相关蛋白激酶(death-associated proteinkinase,DAPK)基因是Deiss及其同事1995年首次发现[18]，定位于人类染色体9q34.1，分子量160 kDa。它是一种钙离子/钙调蛋白调节的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，具有调节细胞的生存和凋亡及抑制肿瘤的作用。DAPK的结构包括一个核心的激酶区、钙离子/钙调蛋白结合区、锚蛋白重复序列区、P-环、细胞骨架结合区、死亡区和富含丝氨酸的尾部七个部分。核心激酶区位于钙离子/钙调蛋白结合区与N-端之间，由11个丝/苏氨酸结构组成，还含有一个保守的赖氨酸残基，该残基与ATP的结合有关，若发生突变(K42W或K42A)会引起凋亡作用的消失[11]。死亡区位于C端，与DAPK的功能相关，参与由α肿瘤坏死因子(tumor necrosis factorα,TNF-α)、Fas L所诱导的细胞凋亡。删除该区域，则DAPK诱导细胞凋亡的能力下降。死亡区后是富含丝氨酸的尾部，长度为17个氨基酸残基，可抑制DAPK诱导凋亡的作用。
由于DAPK具有促细胞凋亡、抑制细胞粘附、抑制细胞迁移等作用，因而在肿瘤的发生、发展及转移中发挥重要作用。DAPK基因启动子甲基化是肿瘤发
生的早期事件DAPK基因启动子区CpG岛的甲基化，会导致DAPK表达的沉默，使一些凋亡信号不能通过DAPK诱导细胞凋亡，而使细胞有发展成肿瘤的可能性，这被认为是肿瘤发生的早期事件。研究发现，在非小细胞性肺癌、肝细胞癌的血清中可检测到DAPK基因启动子呈甲基化，而在正常对照组和良性疾病的血清中未检测到基因启动子甲基化。在子宫颈癌[12]，DAPK基因启动子的甲基化明显高于正常对照组。另有研究报道，DAPK基因启动子的甲基化程度在结直肠粘膜中随着年龄的增加而升高[13]，而基因启动子的甲基化是肿瘤形成的一个早期事件。因此，认为基因启动子的甲基化可能是老年人易得肿瘤的一个重要的分子机制。
6. KAI-1抑癌基因
KAI-1是我国学者董金堂在美国的博士后工作，取名来自于Kang Ai（抗癌）。这个基因定位于人染色体的11p13区域，2.4kb长，只有一个开放阅读框架，编码267个氨基酸的蛋白质，具有4个跨膜结构域及1个细胞外N-糖基化结构域[14]。该基因只抑制前列腺癌细胞的转移，但不影响肿瘤的发生，是迄今为止发现的唯一具有抑制转移的肿瘤转移抑制基因，其抑制原理不详。
7. BRCA肿瘤抑制基因
BRCA1肿瘤抑制基因是美国犹太大学医学院的Mark H.Skolnick在人第17号染色体上分离到的。之后，有三个研究小组鉴定了22种不同的BRCA1突变体，这些突变体的任何一种都会使人一生中有85%的可能性患乳腺癌。进一步的研究表明，BRCA1能有效地抑制乳腺癌和卵巢癌，但不影响结肠癌和肺癌，其作用机理是BRCA1促进乳腺细胞和神经细胞的分化与发育。同年，Skolnick在第13号染色体上又发现了一个与乳腺癌有关的基因，命名为BRCA2，它的缺失会导致男子患乳腺癌，但BRCA1不会。
8. MTS1抑癌基因
MTS1（Multiple Tumour Suppressor 1）多肿瘤抑制基因，编码周期素依赖性激酶-4抑制因子，简称p16ink4或CDK4-I。在多种人类恶性肿瘤中，普遍存在着染色体9q21-22区域的缺失。1993年Serrano等人从该区域克隆了这个基因。最近，Kamb等人又在MTS1基因附近发现了另一个抑癌基因，命名为MTS2。
MTS1基因位于人第9号染色体的短臂上，a-干扰素基因与甲硫腺嘌呤磷酸化酶基因之间。其cDNA全长为444bp，包含3个外显子，编码148个氨基酸，编码蛋白的分子量为16KD，即p16。5’端126bp为1外显子，中间307bp为第二外显子，3’端11bp为第3外显子。
MTS1蛋白通过与CDK4-周期素D1结合，抑制CDK4（调控真核细胞增殖的中心）的激酶活性，最终抑制细胞的增殖[5]。
9. FAP抑癌基因
FAP抑癌基因定位于人的第5号染色体上，最近已被克隆，大约一半的结肠癌患者是该基因缺陷的。
10. 其他抑癌基因与肿瘤发生
DLC-1基因在肿瘤的发生过程中常发生表达缺失或甲基化，因此DLC-1基因表达和甲基化的改变可能成为肿瘤早期发现、早期预后的重要指标之一，并能为评价肿瘤疗效提供可靠的数据。现阶段的体内外实验研究均证实：DLC-1基因在肿瘤的发生发展过程中具有重要作用，其抗肿瘤作用具有潜在的临床应用价值。在肿瘤组织中过表达DLC-1可以作为肿瘤基因治疗的选择之一。目前为止，已在多种肿瘤组织或细胞系中证实DLC-1基因的甲基化修饰与其表达下调密切相关[15]。
KAI1/CD82是细胞生物学行为的重要调节者,参与肿瘤转移抑制作用相关的细胞运动、聚集、黏附等,它的表达缺失与多种癌瘤的发生、发展密切相关。另外,KAI1/CD82表达缺失与胃肠道肿瘤组织学类型、肿瘤分期、淋巴结转移和远处转移关系密切,可作为预测胃肠道肿瘤患者预后不良的一个指标,也为控制肿瘤扩散的治疗提供了新的思路,但其作用机制及在肿瘤治疗中的应用仍有待进一步研究[16]。
新的抑癌基因正在不断涌现，如与乳腺癌发生有密切关系BRCA1和BRCA2，与胰腺癌有关的DPC4，与肾细胞癌有关的VHL等抑癌基因已被发现；还有与肝癌有关的M6P/IGF2r基因，位于染色体3p14.2上的FHIT基因等也是抑癌基因的候选者。
随着有关抑癌基因研究的不断深入，越来越多的抑癌基因将被发现。直到今天，综合所有对癌症发生机制的研究结果，我们可以得出下列结论：
我们还没有完全认识癌症，但我们正在向它走去！
我们正在走向癌症；
我们正在走向对癌症的理解；
我们正在走向战胜癌症的目标。
我们正在努力的研究癌症机制，如果能发现抑癌基因表观遗传异常，则可判定为早期癌症，这样可以提早发现各种癌症，可为及时治疗癌症带来新的希望。
参考文献：《基因与癌的生物学》, 作者: 哈罗德·瓦穆斯,罗伯特·A.温伯格,王光, 版本: 第1版, 湖南教育出版社。
《人类基因组 我们的DNA》，作者：C.丹尼斯、R.加拉格尔、J.D.沃森，科学出版社版本：2003年4月版，科学出版社版本。
题目：抑癌基因的研究与发展
课程名称： 人类遗传学与现代生活
作 者： 周权
学 院： 重庆汽车学院
学 号： [1**********]
评阅成绩：
抑癌基因的研究与发展
人类遗传学 (human genetics) 是遗传学中的一个重要分支学科，它是专门探讨人类遗传和变异规律的一门科学。不知不觉一学期的课程就到了结束的时候，其实这些东西都是非常实用的，通过这学期的课程学习，学到了很多关于人类遗传学的东西。这些对我们以后的生活都是很有意义的。在这里我简单的分析一点关于抑癌基因的研究与发展的东西。
摘要：抑癌基因是一类抑制细胞过度生长、增殖从而遏制肿瘤形成的基因。抑癌基因的丢失或失活可能导致肿瘤发生。本文结合近期有关抑癌基因的报道，综述了有关抑癌基因如Rb基因、p53基因、NPRL2基因、PTEN基因、DAPK基因等的结构、作用机制及相关癌症。
关键字：抑癌基因 Rb基因 p53基因 PTEN基因
恶性肿瘤或癌症是严重威胁人类健康的大敌，其死亡率仅次于心血管疾病而名列第二。随着分子生物学的发展，癌症发生分子机制的研究取得了重大突破。研究表明：癌基因的形成或导入会导致机体肿瘤形成，但这绝不是充要条件，其实在很多情况下，癌基因的存在并不能使完整的动物机体致癌。将癌细胞与正常细胞融合，发现融合细胞都是正常生长的。在极少数情况下，极个别的融合细胞会转化成癌细胞。仔细分析这种癌细胞发现，它们都伴随着染色体的缺失。在人的癌细胞中，缺失的区域总是发生在第11号或第13号染色体内，后来证明这两条染色体上均有抗癌基因，它们实质上是生长阻遏基因（Anti-oncogenes）即抑癌基因。本文将综合介绍部分抑癌基因如Rb基因、p53基因、NPRL2基因、PTEN基因、DAPK基因等的结构、作用机制及相关癌症。
1. Rb基因（Retinoblastoma gene）
Rb 基因（Rb gene）是最早发现的肿瘤抑制基因，在许多不同的癌肿里处于突变状态，最早发现于儿童的视网膜母细胞瘤（retinoblastoma），因此称为Rb基因。当Rb基因一旦丧失功能或先天性缺乏，视网膜母细胞则出现异常增殖，形成视网膜母细胞瘤[1]。
Rb基因失活还见于多种肿瘤，具有一定的广泛性。 Rb基因比较大，RB抑癌基因定位于人第13号染色体的q14区域，为视网膜母细胞瘤易感基因，是世界上第一个被克隆和完成全序列测定的抑癌基因。RB基因转录产物约4.7kb，表达产物为928个氨基酸组成的蛋白质，分子量约105kDa，称为P105-Rb。Rb蛋白分布于核内，是一类DNA结合蛋白。Rb蛋白的磷酸化／去磷酸化是其调节细胞生长分化的主要形式，在细胞周期的G0、G1期，它表现为去磷酸化，在G2、S、M期则处于磷酸化状态。非磷酸化形式称活性型，能促进细胞分化，抑制细胞增殖。 Rb基因对肿瘤的抑制作用与转录因子（E－2F）有关。E-2F是一类激活转录作用的活性蛋白，在G0、G1期，低磷酸化型的Rb蛋白与E－2F结合成
复合物，使E－2F处于非活化状态；在S期，Rb蛋白被磷酸化而与E－2F解离，结合状态的E-2F变成游离状态，细胞立即进入增殖阶段。当Rb基因发生缺失或突变，丧失结合、抑制E-2F的能力，于是细胞增殖活跃，导致肿瘤发生[2]。
2. p53抑癌基因
p105RB发现后，人们又去寻找能与肿瘤病毒癌蛋白结合的其它蛋白质，结果找到了p53蛋白。p53是迄今发现的最重要的肿瘤抑制因子（以其分子量冠名），所有人类癌症中有一半以上或者缺失了p53蛋白或者在编码基因中存在突变，而剩余的另一半中绝大多数也因为p53蛋白的抑制因子、激活因子、下游靶蛋白发生了故障所致[3]。
p53是一种核内磷酸化蛋白，最初是在SV40转化的细胞中发现的，能与T-抗原特异性结合。许多转化的细胞或者肿瘤细胞系中均伴随着p53蛋白的激增，而且在早期的实验中发现，导入克隆的p53编码基因能使细胞获得永生性，因而被归为癌基因。但后来发现，所有转化细胞所表达的p53均为其突变形式，突变了的p53以量上的压倒优势在与细胞内正常p53的竞争中获胜，其机制是p53的突变亚基与正常亚基形成异常构象的异源四聚体，进而阻止正常亚基发挥作用
[4]。
p53基因定位于人的第17号染色体上。两个p53等位基因缺失或者一个等位基因内部发生点突变，均会导致突变优势效应，而且这两种情况均分别存在于人类的癌细中。在多种不同的癌细胞中存在p53突变或缺失的现象表明，它对细胞增殖的控制作用并非组织特异性的。此外，p53突变的细胞还具有DNA扩增倾向的增加，这说明p53与基因组的稳定性关系密切。
所有正常的细胞均含有较低水平的p53表达，但辐射或其它能导致DNA损伤的因素都能大幅度提高细胞内p53的量。p53的激活又可触发生长抑制和细胞凋亡两大事件的发生，发生哪种事件则取决于细胞循环的不同阶段。在G1期，p53触发抑制细胞循环继续推进的关卡，其生理功效是在DNA修复完成之前阻止细胞进入S期；但当细胞已经处于分裂期，p53触发细胞程序性死亡。
p53在激活其靶基因转录时，需要辅助激活因子p300/CBP的帮助才能发挥功能，p300 / CBP能特异性地与p53N端的转录激活功能域结合；另一方面，细胞内的原癌蛋白Mdm2能抑制p53的活性，而p53又能诱导Mdm2基因的转录，因此p53与Mdm2的相互作用构成了一个反馈系统，使得两者的活性均受到一定程度的限制。p19ARF能与Mdm2结合，从而阻断Mdm2对p53的灭活效应，有利于p53的功能表现。总之，凡是能激活p53的蛋白质均为肿瘤抑制因子（如p19ARF）；相反，任何能灭活p53的蛋白质（如Mdm2）均为癌蛋白[5]。
3. NPRL2抑癌基因
抑癌基因NPRL2(nitrogen permease regulator-like 2)也称肿瘤抑制候选基因4( tumor suppressor candidate 4,TUSC4)，定位于人染色体3p21.3区域上的一个120×103bp长的最小缺失区内，全长3. 3×103bp，有11个外显子和10个内含子。其编码的蛋白由380个氨基酸组成，相对分子质量为43. 7×103，蛋白质包括1个可能的两分裂的核定位信号区(第62~79个氨基酸)、1个颗粒体蛋白结合区(第86~98个氨基酸)和1个氮通透酶调节子2区(第3~380个氨基酸) [6]。NPRL2广泛
存在于人体各种组织中，在生物物种之间具有高度保守性。研究表明，NPRL2基因具有参与DNA错配修饰、调控细胞周期信号转导以及诱导细胞凋亡的生物学功能，NPRL2基因的失活与多种恶性肿瘤的发生和发展有关，其作用机制可能与NPRL2启动子区纯合子缺失和微卫星不稳定性有关。NPRL2抑癌基因缺失在肺癌的发病机制中发挥了重要的作用，并提示可能存在许多潜在的抑癌基因位点[7,8]。
随着人们对NPRL2基因研究的深入，其在肿瘤发生、发展过程中的作用将得到更全面、更透彻的阐明,并能在分子水平为肿瘤的基因治疗提供新的思路。
4. PTEN抑癌基因
PTEN是1997年发现的抑癌基因[8],即在第l0号染色体有缺失的、与细胞骨架蛋白tensin同源的磷酸酯酶基因(PTEN)。该基因定位于人类染色体10q 22. 3,全长210 kb,有9个外显子和8个内含子，mRNA长5. 5 kb, cDNA含有一个1209 bp的开放阅读框架,编码含403个氨基酸的蛋白质。
PTEN与PIP3及PIP2的脱磷酸作用有关,它是PI-3k通道的重要负性调节剂脂质PIP3位于细胞膜上,作为细胞内信号转导的第二信使,在调节细胞生长、分化、凋亡等转换途径中起重要作用。PTEN可以通过其脂质磷酸酶的作用使PIP3降解以及抑制了PI-3K的磷酸化作用和阻断其下游激酶的活性,从而发挥其对细胞生长的负性调控作用[9]。
PTEN下调Akt/PKB途径而促进细胞凋亡，PTEN的缺失或活性下调导致较高的PIP3水平,而PIP3能导致Akt的激活。磷酸化的PTEN能使PIP3水平增加, PIP3能激活Akt,激活后的Akt抑制白血病细胞的调亡[10]。
PTEN具有磷酸酶活性及抑癌活性。PTEN的突变缺失是包括泌尿系肿瘤等各种肿瘤发生发展的基础。研究显示,由于PTEN的突变、缺失而丧失抑癌作用而致肾癌、膀胱癌、前列腺癌的发生,揭示了PTEN具有抑制泌尿系肿瘤发生的作用。但是, PTEN抑癌作用及丢失、突变的一些具体过程还不是很清楚,有待进一步的明确。
5. DAPK抑癌基因
凋亡相关蛋白激酶(death-associated proteinkinase,DAPK)基因是Deiss及其同事1995年首次发现[18]，定位于人类染色体9q34.1，分子量160 kDa。它是一种钙离子/钙调蛋白调节的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，具有调节细胞的生存和凋亡及抑制肿瘤的作用。DAPK的结构包括一个核心的激酶区、钙离子/钙调蛋白结合区、锚蛋白重复序列区、P-环、细胞骨架结合区、死亡区和富含丝氨酸的尾部七个部分。核心激酶区位于钙离子/钙调蛋白结合区与N-端之间，由11个丝/苏氨酸结构组成，还含有一个保守的赖氨酸残基，该残基与ATP的结合有关，若发生突变(K42W或K42A)会引起凋亡作用的消失[11]。死亡区位于C端，与DAPK的功能相关，参与由α肿瘤坏死因子(tumor necrosis factorα,TNF-α)、Fas L所诱导的细胞凋亡。删除该区域，则DAPK诱导细胞凋亡的能力下降。死亡区后是富含丝氨酸的尾部，长度为17个氨基酸残基，可抑制DAPK诱导凋亡的作用。
由于DAPK具有促细胞凋亡、抑制细胞粘附、抑制细胞迁移等作用，因而在肿瘤的发生、发展及转移中发挥重要作用。DAPK基因启动子甲基化是肿瘤发
生的早期事件DAPK基因启动子区CpG岛的甲基化，会导致DAPK表达的沉默，使一些凋亡信号不能通过DAPK诱导细胞凋亡，而使细胞有发展成肿瘤的可能性，这被认为是肿瘤发生的早期事件。研究发现，在非小细胞性肺癌、肝细胞癌的血清中可检测到DAPK基因启动子呈甲基化，而在正常对照组和良性疾病的血清中未检测到基因启动子甲基化。在子宫颈癌[12]，DAPK基因启动子的甲基化明显高于正常对照组。另有研究报道，DAPK基因启动子的甲基化程度在结直肠粘膜中随着年龄的增加而升高[13]，而基因启动子的甲基化是肿瘤形成的一个早期事件。因此，认为基因启动子的甲基化可能是老年人易得肿瘤的一个重要的分子机制。
6. KAI-1抑癌基因
KAI-1是我国学者董金堂在美国的博士后工作，取名来自于Kang Ai（抗癌）。这个基因定位于人染色体的11p13区域，2.4kb长，只有一个开放阅读框架，编码267个氨基酸的蛋白质，具有4个跨膜结构域及1个细胞外N-糖基化结构域[14]。该基因只抑制前列腺癌细胞的转移，但不影响肿瘤的发生，是迄今为止发现的唯一具有抑制转移的肿瘤转移抑制基因，其抑制原理不详。
7. BRCA肿瘤抑制基因
BRCA1肿瘤抑制基因是美国犹太大学医学院的Mark H.Skolnick在人第17号染色体上分离到的。之后，有三个研究小组鉴定了22种不同的BRCA1突变体，这些突变体的任何一种都会使人一生中有85%的可能性患乳腺癌。进一步的研究表明，BRCA1能有效地抑制乳腺癌和卵巢癌，但不影响结肠癌和肺癌，其作用机理是BRCA1促进乳腺细胞和神经细胞的分化与发育。同年，Skolnick在第13号染色体上又发现了一个与乳腺癌有关的基因，命名为BRCA2，它的缺失会导致男子患乳腺癌，但BRCA1不会。
8. MTS1抑癌基因
MTS1（Multiple Tumour Suppressor 1）多肿瘤抑制基因，编码周期素依赖性激酶-4抑制因子，简称p16ink4或CDK4-I。在多种人类恶性肿瘤中，普遍存在着染色体9q21-22区域的缺失。1993年Serrano等人从该区域克隆了这个基因。最近，Kamb等人又在MTS1基因附近发现了另一个抑癌基因，命名为MTS2。
MTS1基因位于人第9号染色体的短臂上，a-干扰素基因与甲硫腺嘌呤磷酸化酶基因之间。其cDNA全长为444bp，包含3个外显子，编码148个氨基酸，编码蛋白的分子量为16KD，即p16。5’端126bp为1外显子，中间307bp为第二外显子，3’端11bp为第3外显子。
MTS1蛋白通过与CDK4-周期素D1结合，抑制CDK4（调控真核细胞增殖的中心）的激酶活性，最终抑制细胞的增殖[5]。
9. FAP抑癌基因
FAP抑癌基因定位于人的第5号染色体上，最近已被克隆，大约一半的结肠癌患者是该基因缺陷的。
10. 其他抑癌基因与肿瘤发生
DLC-1基因在肿瘤的发生过程中常发生表达缺失或甲基化，因此DLC-1基因表达和甲基化的改变可能成为肿瘤早期发现、早期预后的重要指标之一，并能为评价肿瘤疗效提供可靠的数据。现阶段的体内外实验研究均证实：DLC-1基因在肿瘤的发生发展过程中具有重要作用，其抗肿瘤作用具有潜在的临床应用价值。在肿瘤组织中过表达DLC-1可以作为肿瘤基因治疗的选择之一。目前为止，已在多种肿瘤组织或细胞系中证实DLC-1基因的甲基化修饰与其表达下调密切相关[15]。
KAI1/CD82是细胞生物学行为的重要调节者,参与肿瘤转移抑制作用相关的细胞运动、聚集、黏附等,它的表达缺失与多种癌瘤的发生、发展密切相关。另外,KAI1/CD82表达缺失与胃肠道肿瘤组织学类型、肿瘤分期、淋巴结转移和远处转移关系密切,可作为预测胃肠道肿瘤患者预后不良的一个指标,也为控制肿瘤扩散的治疗提供了新的思路,但其作用机制及在肿瘤治疗中的应用仍有待进一步研究[16]。
新的抑癌基因正在不断涌现，如与乳腺癌发生有密切关系BRCA1和BRCA2，与胰腺癌有关的DPC4，与肾细胞癌有关的VHL等抑癌基因已被发现；还有与肝癌有关的M6P/IGF2r基因，位于染色体3p14.2上的FHIT基因等也是抑癌基因的候选者。
随着有关抑癌基因研究的不断深入，越来越多的抑癌基因将被发现。直到今天，综合所有对癌症发生机制的研究结果，我们可以得出下列结论：
我们还没有完全认识癌症，但我们正在向它走去！
我们正在走向癌症；
我们正在走向对癌症的理解；
我们正在走向战胜癌症的目标。
我们正在努力的研究癌症机制，如果能发现抑癌基因表观遗传异常，则可判定为早期癌症，这样可以提早发现各种癌症，可为及时治疗癌症带来新的希望。
参考文献：《基因与癌的生物学》, 作者: 哈罗德·瓦穆斯,罗伯特·A.温伯格,王光, 版本: 第1版, 湖南教育出版社。
《人类基因组 我们的DNA》，作者：C.丹尼斯、R.加拉格尔、J.D.沃森，科学出版社版本：2003年4月版，科学出版社版本。