颗粒剂产品生产工艺及其变更
验 证 文 件
验证名称
验证证书编号
SMP-VT-4001-01
目 录
1、验证的目的与计划 1.1验证的目的 1.2验证计划 2、验证机构
3、验证方案的起草与审批
3.1验证方案的起草 3.2验证方案的审核 3.3验证方案的批准 4、颗粒剂生产工艺验证方案
4.1处方工艺及工艺流程 4.1.1处方工艺 4.1.2工艺流程
4.2批生产记录与标准操作规程 4.2.1批生产记录 4.2.2标准操作规程 4.3与工艺相关的验证文件 4.4工艺验证 4.4.1原辅料处理 4.4.1.1目的 4.4.1.2中间控制标准 4.4.1.3收集验证资料 4.4.1.4小结 4.4.2混合制粒 4.4.2.1目的 4.4.2.2中间控制标准 4.4.2.3收集验证资料 4.4.2.4小结 4.4.3颗粒包装
4.4.3.1目的 4.4.3.2中间控制标准 4.4.3.3收集验证资料 4.4.3.4小结
4.4.4成品质量稳定性验证
4.4.4.1目的 4.4.4.2成品质量标准 4.4.4.3收集验证资料 4.4.4.4小结 5、验证方案的实施与记录
5.1处方工艺及工艺流程 5.1.1处方工艺 5.1.1.1处方 5.1.1.2工艺 5.1.2工艺流程
5.2批生产记录与标准操作规程 5.2.1批生产记录 5.2.2标准操作规程 5.3与工艺相关的验证文件 5.4工艺验证 5.4.1原辅料处理 5.4.1.1验证资料 5.4.1.2数据分析 5.4.1.3小结 5.4.2配料、制粒 5.4.2.1验证资料 5.4.2.2数据分析 5.4.2.3小结 5.4.3颗粒包装 5.4.3.1验证资料
5.4.3.2数据分析 5.4.3.3小结
5.4.4成品质量稳定性验证 5.4.4.1验证资料 5.4.4.2数据分析 5.4.4.3小结 6、验证结果的总结及批准
6.1验证结果的总结 6.2验证结果的审核 6.3验证结果的批准 7、变更后的再验证 8、附录
1、验证的目的与计划 1.1验证的目的
根据98版GMP的要求，为了保证颗粒剂在生产过程中，质量稳定，中间控制符合内控要求，保证生产工艺在生产过程中的顺利进行，应该对生产工艺进行验证。
1.2验证计划
本验证以牛磺酸颗粒剂试生产990001、990002、990003三批为代表，对颗粒剂生产工艺进行验证，根据三批产品生产过程中的工艺执行情况，中间控制情况及成品质量的考查，对所得数据进行整理、分析、总结，得出验证结果。 2、验证机构：
验证参与部门：生产技术部、质量部、制剂车间 验证负责部门：生产技术部 3、验证方案的审核与批准
3.1验证方案的起草 3.1验证方案的起草 验证名称： 编 号：
颗粒剂生产工艺验证
起草人： 日期：
3.2验证方案的审核
审核意见：
审 核 人 生产技术部负责人 质量部负责人 制剂车间负责人
3.3验证方案的批准 批准意见：
批 准 人： 批准日期：
签 名
日 期
4、颗粒剂生产工艺验证方案 4.1处方工艺及工艺流程 4.1.1处方工艺
提供牛磺酸颗粒剂的处方及生产工艺 4.1.2工艺流程
用方框图标明颗粒剂生产工艺流程
4.2批生产记录与标准操作规程 4.2.1批生产记录
1)阐述批生产记录的内容与形式。 2)与本验证有关的批生产记录内容及存放。 4.2.2标准操作规程
阐述与颗粒剂生产有关的SOP及存档情况。 4.3与工艺相关的验证文件
提供空气净化系统、纯化水系统、厂房及设备的有关验证文件及验证文件编号。
4.4工艺验证 4.4.1原辅料处理 4.4.1.1目的
经过检验合格后的原辅因粒度达不到工艺要求而进行粉碎，过筛处理，以保证生产正常。
4.4.1.2中间控制标准
项目 标准 外观 应符合工艺要求 粒度 ≤100目 4.4.1.3收集验证资料
对牛磺酸颗粒剂三个试生产批次的生产时，原辅料的粉碎过筛后各物料的粒度及外观进行筛目分析，并记录其结果。
4.4.1.4小结
对分析所得结果进行总结并得到结论。 4.4.2混合、制粒
4.4.2.1目的
确认原辅料的混合、制粒的过程以及颗粒情况达到工艺要求。 4.4.2.2中间控制标准
项目 标准 预混均一性 应符合要求 水分（干燥失重） ≤1.0% 颗粒率 ＞92%
能通过1号筛，但不能通过4号筛的颗粒重量（kg）
颗粒率=-----------------------------------------------×100% 所称取的颗粒总重 制粒工序收率≥98% 4.4.2.3收集验证资料
在牛磺酸颗粒剂三批生产中，收集预混时间与含量均一性的数据以及制粒的腾腾床干燥时间与水分的关系，对颗粒率进行筛目分析，并计算颗粒工序收率，记录所得各数据。
4.4.2.4小结
对所得数据进行分析、总结，得出结论。 4.4.3颗粒包装 4.4.3.1目的
确认颗粒包装的牛磺酸颗粒剂质量能达到要求。 4.4.3.2中间控制的标准
项目 标准 装量差异 应符合药典规定 密封性 应符合内控标准 收 率 ≥97% 包装后待包装品总重（kg）
收率=--------------------------×100% 领取颗粒重+铝箔重（kg） 4.4.3.3收集验证资料
对三个批次试生产牛磺酸颗粒剂在颗粒包装过程中机速与平均装量。装
量差异、密封性之间的关系进行考查，记录考查数据并考核颗粒包装工序的收率。
4.4.3.4小结
对所收集的数据进行分析并得出结论。 4.4.4成品质量稳定性验证 4.4.4.1目的
确认成品质量稳定重现性好。 4.4.4.2成品质量标准
项目 标准 装量差异 应符合药典规定 干燥失重 ≤1%
溶化性 应符合药典规定 含量 95%—105% 密封性 应符合内控标准
4.4.4.3收集验证资料
对三批牛磺酸颗粒剂成品质量进行检验，记录检验结果。 4.4.4.4小结
对所得数据进行分析并加以总结。 5、验证的实施与记录
5.1处方工艺与工艺流程 5.1.1处方工艺 5.1.1.1处方：
氨基乙磺酸 400 g 蔗糖 800 g 葡萄糖 800 g 5%L-HPC q.s 制 成 1000袋 5.1.1.2工艺 ①原辅料处理
将氨基乙磺酸、蔗糖分别粉碎过100目筛，葡萄糖过100目筛，备用。 ②操作
按处方准确称取氨基乙磺酸、糖粉、葡萄糖，投入湿法制粒机中，预混3min。
加入5% L-HPC溶液作粘合剂，制成软材，用20目尼龙制成颗粒。 60—80℃沸腾干燥机中干燥，干燥的颗粒分别用10目筛整粒，如细粉过多则用70目筛筛去细粉。
检验合格后复合膜包装即得。 5.1.2工艺流程
颗粒剂生产工艺流程见附录1，颗粒剂生产工艺流程图。 5.2批生产记录与标准操作规程 5.2.1批生产记录
批生产记录应能及时、准确、真实地反映生产过程中的每一具体操作步骤和内容，具有质量的可追踪性。其内容包括：产品名称、生产批号、生产日期、操作者、复核者签名、有关操作与设备、相关生产阶段的产品数量、物料平衡的计算、生产过程的控制记录及特殊问题的记录。其具体形式可见颗粒剂批生产记录。
与本验证有关的990001、990002、990003三批牛磺酸颗粒剂批生产记录由质量部存档保存。
5.2.2标准操作规程
与本验证有关的标准操作规程，详见各相关工序的岗位SOP、设备SOP、岗位清洁SOP、设备清洁SOP及中间控制SOP等。
5.3与工艺相关的验证文件 序号 1 2 3 4 5 6
5.4工艺验证 5.4.1原辅料处理
验 证 名 称
生产厂房验证 空气净化系统验证 纯化水系统验证
SHK-220（A）湿法混合制粒机验证 FL-120A沸腾干燥制粒机验证 SB-80型自动包装机验证
验证文件编号 SMP-VT-2002-01 SMP-VT-2003-01 SMP-VT-2001-01 SMP-VT-3001-01 SMP-VT-3002-01 SMP-VT-3009-01
5.4.1.1验证资料
根据工艺要求，主药、蔗糖粉碎过100目筛，葡萄糖过100筛， 以筛去其中的黑点等异物，达到粒度要求。按本操作规程有关SOP进行生产后，对其结果进行抽样检查，结果如下：
名 称 外 观 粒 度
氨基乙磺酸
蔗 糖
葡 萄 糖
注：表中以“√”表示外观无黑点,无异物,粒度达到工艺要求,以"×"表示不符合工艺要求。
5.4.1.2数据分析
5.4.1.3小结
5.4.2混合、制粒
5.4.2.1验证资料（检验报告见附录2）
按处方量称取处理后的原辅料，投入湿法混合造粒机中混合， 并随机取样检测，对混合时间与混合粉末含量均一性之间的关系作出验证，基结果如下： 批次
理论 含量
990001
(min) 1 3 5
990002
1 3 5
990003
含量测定 样2
样3
平均 含量
样1
1 3
5
向混合均匀后的物料中加入适量的5％L-HPC溶液，搅拌制粒3min，沸腾干燥机70℃干燥，对干燥时间与颗粒水份之间的关系作出验证，其结果如下：
干燥后的颗粒经10目尼龙筛整粒后，其粒度分析数据如下表：（取2kg整粒后的颗粒进行筛目分析）
为了保证产品在生产贮存过程中不至于发生结块、变硬等现象，以及整粒后的颗粒含量应均匀，必须对颗粒的干燥失重和含量的均一性进行验证，具体数据如下：
各个批次收率情况如下表： 批 次
收 率
5.4.2.2数据分析
5.4.2.3小结
5.4.3颗粒包装
5.4.3.1验证资料（检验报告见附录3）
与待包装品平均装量、装量差异及密封性的关系记录及颗粒包装工序收率情况记录如下表：
批 次 机速(包/分) 平均装量 装量差异 密封性 收 率
60
990001 70
80
60
990002 70
80
60
990003 70
80
表中密封性以检漏试验合格为符合工艺要求，以“√”表示平均装量，装量差异、密封性合格，以“×”表示不符合质量要求。
5.4.3.2数据分析
5.4.3.3小结
5.4.4成品质量稳定性验证
5.4.4.1验证资料（检验报告见附录4） 三批牛磺酸颗粒剂成品检验情况记录如下：
5.4.4.2数据分析
5.4.4.3小结
6、验证结果的总结及批准
6.1验证结果的总结
6.2验证结果的审核 审核意见：
审核人： 日期： 6.3验证结果的批准
批准意见：
批准人： 日期： 7、生产工艺的变更及再验证
①生产过程中，原辅料的物理化学性质（密度、粒度、粘度、水分），生产工艺条件参数（如干燥温度、搅拌时间）等生产操作和产品质量的因素发生变化时，要进行产品的生产工艺再验。
②原有工艺生产过程中，认为中间控制及质量控制作出改进时，必须进行生产工艺的再验证。
③工艺设备有了较大变更或采用新的设备时，必须进行生产工艺的再验证。 ④车间部局进行调整或重新装修后，有关生产环境的改变时，应进行再验证。
再验证一般情况下可采用局部验证的方式进行，如设备变更时只需对与这台设备有关的生产工艺及质量控制点进行验证。只有在整干工艺都发生变化时，进行全部验证或按验证日期进行再验证。
生产工艺再验证的周期为：二年
附录1：颗粒剂工艺流程图
颗粒剂产品生产工艺及其变更
验 证 文 件
验证名称
验证证书编号
SMP-VT-4001-01
目 录
1、验证的目的与计划 1.1验证的目的 1.2验证计划 2、验证机构
3、验证方案的起草与审批
3.1验证方案的起草 3.2验证方案的审核 3.3验证方案的批准 4、颗粒剂生产工艺验证方案
4.1处方工艺及工艺流程 4.1.1处方工艺 4.1.2工艺流程
4.2批生产记录与标准操作规程 4.2.1批生产记录 4.2.2标准操作规程 4.3与工艺相关的验证文件 4.4工艺验证 4.4.1原辅料处理 4.4.1.1目的 4.4.1.2中间控制标准 4.4.1.3收集验证资料 4.4.1.4小结 4.4.2混合制粒 4.4.2.1目的 4.4.2.2中间控制标准 4.4.2.3收集验证资料 4.4.2.4小结 4.4.3颗粒包装
4.4.3.1目的 4.4.3.2中间控制标准 4.4.3.3收集验证资料 4.4.3.4小结
4.4.4成品质量稳定性验证
4.4.4.1目的 4.4.4.2成品质量标准 4.4.4.3收集验证资料 4.4.4.4小结 5、验证方案的实施与记录
5.1处方工艺及工艺流程 5.1.1处方工艺 5.1.1.1处方 5.1.1.2工艺 5.1.2工艺流程
5.2批生产记录与标准操作规程 5.2.1批生产记录 5.2.2标准操作规程 5.3与工艺相关的验证文件 5.4工艺验证 5.4.1原辅料处理 5.4.1.1验证资料 5.4.1.2数据分析 5.4.1.3小结 5.4.2配料、制粒 5.4.2.1验证资料 5.4.2.2数据分析 5.4.2.3小结 5.4.3颗粒包装 5.4.3.1验证资料
5.4.3.2数据分析 5.4.3.3小结
5.4.4成品质量稳定性验证 5.4.4.1验证资料 5.4.4.2数据分析 5.4.4.3小结 6、验证结果的总结及批准
6.1验证结果的总结 6.2验证结果的审核 6.3验证结果的批准 7、变更后的再验证 8、附录
1、验证的目的与计划 1.1验证的目的
根据98版GMP的要求，为了保证颗粒剂在生产过程中，质量稳定，中间控制符合内控要求，保证生产工艺在生产过程中的顺利进行，应该对生产工艺进行验证。
1.2验证计划
本验证以牛磺酸颗粒剂试生产990001、990002、990003三批为代表，对颗粒剂生产工艺进行验证，根据三批产品生产过程中的工艺执行情况，中间控制情况及成品质量的考查，对所得数据进行整理、分析、总结，得出验证结果。 2、验证机构：
验证参与部门：生产技术部、质量部、制剂车间 验证负责部门：生产技术部 3、验证方案的审核与批准
3.1验证方案的起草 3.1验证方案的起草 验证名称： 编 号：
颗粒剂生产工艺验证
起草人： 日期：
3.2验证方案的审核
审核意见：
审 核 人 生产技术部负责人 质量部负责人 制剂车间负责人
3.3验证方案的批准 批准意见：
批 准 人： 批准日期：
签 名
日 期
4、颗粒剂生产工艺验证方案 4.1处方工艺及工艺流程 4.1.1处方工艺
提供牛磺酸颗粒剂的处方及生产工艺 4.1.2工艺流程
用方框图标明颗粒剂生产工艺流程
4.2批生产记录与标准操作规程 4.2.1批生产记录
1)阐述批生产记录的内容与形式。 2)与本验证有关的批生产记录内容及存放。 4.2.2标准操作规程
阐述与颗粒剂生产有关的SOP及存档情况。 4.3与工艺相关的验证文件
提供空气净化系统、纯化水系统、厂房及设备的有关验证文件及验证文件编号。
4.4工艺验证 4.4.1原辅料处理 4.4.1.1目的
经过检验合格后的原辅因粒度达不到工艺要求而进行粉碎，过筛处理，以保证生产正常。
4.4.1.2中间控制标准
项目 标准 外观 应符合工艺要求 粒度 ≤100目 4.4.1.3收集验证资料
对牛磺酸颗粒剂三个试生产批次的生产时，原辅料的粉碎过筛后各物料的粒度及外观进行筛目分析，并记录其结果。
4.4.1.4小结
对分析所得结果进行总结并得到结论。 4.4.2混合、制粒
4.4.2.1目的
确认原辅料的混合、制粒的过程以及颗粒情况达到工艺要求。 4.4.2.2中间控制标准
项目 标准 预混均一性 应符合要求 水分（干燥失重） ≤1.0% 颗粒率 ＞92%
能通过1号筛，但不能通过4号筛的颗粒重量（kg）
颗粒率=-----------------------------------------------×100% 所称取的颗粒总重 制粒工序收率≥98% 4.4.2.3收集验证资料
在牛磺酸颗粒剂三批生产中，收集预混时间与含量均一性的数据以及制粒的腾腾床干燥时间与水分的关系，对颗粒率进行筛目分析，并计算颗粒工序收率，记录所得各数据。
4.4.2.4小结
对所得数据进行分析、总结，得出结论。 4.4.3颗粒包装 4.4.3.1目的
确认颗粒包装的牛磺酸颗粒剂质量能达到要求。 4.4.3.2中间控制的标准
项目 标准 装量差异 应符合药典规定 密封性 应符合内控标准 收 率 ≥97% 包装后待包装品总重（kg）
收率=--------------------------×100% 领取颗粒重+铝箔重（kg） 4.4.3.3收集验证资料
对三个批次试生产牛磺酸颗粒剂在颗粒包装过程中机速与平均装量。装
量差异、密封性之间的关系进行考查，记录考查数据并考核颗粒包装工序的收率。
4.4.3.4小结
对所收集的数据进行分析并得出结论。 4.4.4成品质量稳定性验证 4.4.4.1目的
确认成品质量稳定重现性好。 4.4.4.2成品质量标准
项目 标准 装量差异 应符合药典规定 干燥失重 ≤1%
溶化性 应符合药典规定 含量 95%—105% 密封性 应符合内控标准
4.4.4.3收集验证资料
对三批牛磺酸颗粒剂成品质量进行检验，记录检验结果。 4.4.4.4小结
对所得数据进行分析并加以总结。 5、验证的实施与记录
5.1处方工艺与工艺流程 5.1.1处方工艺 5.1.1.1处方：
氨基乙磺酸 400 g 蔗糖 800 g 葡萄糖 800 g 5%L-HPC q.s 制 成 1000袋 5.1.1.2工艺 ①原辅料处理
将氨基乙磺酸、蔗糖分别粉碎过100目筛，葡萄糖过100目筛，备用。 ②操作
按处方准确称取氨基乙磺酸、糖粉、葡萄糖，投入湿法制粒机中，预混3min。
加入5% L-HPC溶液作粘合剂，制成软材，用20目尼龙制成颗粒。 60—80℃沸腾干燥机中干燥，干燥的颗粒分别用10目筛整粒，如细粉过多则用70目筛筛去细粉。
检验合格后复合膜包装即得。 5.1.2工艺流程
颗粒剂生产工艺流程见附录1，颗粒剂生产工艺流程图。 5.2批生产记录与标准操作规程 5.2.1批生产记录
批生产记录应能及时、准确、真实地反映生产过程中的每一具体操作步骤和内容，具有质量的可追踪性。其内容包括：产品名称、生产批号、生产日期、操作者、复核者签名、有关操作与设备、相关生产阶段的产品数量、物料平衡的计算、生产过程的控制记录及特殊问题的记录。其具体形式可见颗粒剂批生产记录。
与本验证有关的990001、990002、990003三批牛磺酸颗粒剂批生产记录由质量部存档保存。
5.2.2标准操作规程
与本验证有关的标准操作规程，详见各相关工序的岗位SOP、设备SOP、岗位清洁SOP、设备清洁SOP及中间控制SOP等。
5.3与工艺相关的验证文件 序号 1 2 3 4 5 6
5.4工艺验证 5.4.1原辅料处理
验 证 名 称
生产厂房验证 空气净化系统验证 纯化水系统验证
SHK-220（A）湿法混合制粒机验证 FL-120A沸腾干燥制粒机验证 SB-80型自动包装机验证
验证文件编号 SMP-VT-2002-01 SMP-VT-2003-01 SMP-VT-2001-01 SMP-VT-3001-01 SMP-VT-3002-01 SMP-VT-3009-01
5.4.1.1验证资料
根据工艺要求，主药、蔗糖粉碎过100目筛，葡萄糖过100筛， 以筛去其中的黑点等异物，达到粒度要求。按本操作规程有关SOP进行生产后，对其结果进行抽样检查，结果如下：
名 称 外 观 粒 度
氨基乙磺酸
蔗 糖
葡 萄 糖
注：表中以“√”表示外观无黑点,无异物,粒度达到工艺要求,以"×"表示不符合工艺要求。
5.4.1.2数据分析
5.4.1.3小结
5.4.2混合、制粒
5.4.2.1验证资料（检验报告见附录2）
按处方量称取处理后的原辅料，投入湿法混合造粒机中混合， 并随机取样检测，对混合时间与混合粉末含量均一性之间的关系作出验证，基结果如下： 批次
理论 含量
990001
(min) 1 3 5
990002
1 3 5
990003
含量测定 样2
样3
平均 含量
样1
1 3
5
向混合均匀后的物料中加入适量的5％L-HPC溶液，搅拌制粒3min，沸腾干燥机70℃干燥，对干燥时间与颗粒水份之间的关系作出验证，其结果如下：
干燥后的颗粒经10目尼龙筛整粒后，其粒度分析数据如下表：（取2kg整粒后的颗粒进行筛目分析）
为了保证产品在生产贮存过程中不至于发生结块、变硬等现象，以及整粒后的颗粒含量应均匀，必须对颗粒的干燥失重和含量的均一性进行验证，具体数据如下：
各个批次收率情况如下表： 批 次
收 率
5.4.2.2数据分析
5.4.2.3小结
5.4.3颗粒包装
5.4.3.1验证资料（检验报告见附录3）
与待包装品平均装量、装量差异及密封性的关系记录及颗粒包装工序收率情况记录如下表：
批 次 机速(包/分) 平均装量 装量差异 密封性 收 率
60
990001 70
80
60
990002 70
80
60
990003 70
80
表中密封性以检漏试验合格为符合工艺要求，以“√”表示平均装量，装量差异、密封性合格，以“×”表示不符合质量要求。
5.4.3.2数据分析
5.4.3.3小结
5.4.4成品质量稳定性验证
5.4.4.1验证资料（检验报告见附录4） 三批牛磺酸颗粒剂成品检验情况记录如下：
5.4.4.2数据分析
5.4.4.3小结
6、验证结果的总结及批准
6.1验证结果的总结
6.2验证结果的审核 审核意见：
审核人： 日期： 6.3验证结果的批准
批准意见：
批准人： 日期： 7、生产工艺的变更及再验证
①生产过程中，原辅料的物理化学性质（密度、粒度、粘度、水分），生产工艺条件参数（如干燥温度、搅拌时间）等生产操作和产品质量的因素发生变化时，要进行产品的生产工艺再验。
②原有工艺生产过程中，认为中间控制及质量控制作出改进时，必须进行生产工艺的再验证。
③工艺设备有了较大变更或采用新的设备时，必须进行生产工艺的再验证。 ④车间部局进行调整或重新装修后，有关生产环境的改变时，应进行再验证。
再验证一般情况下可采用局部验证的方式进行，如设备变更时只需对与这台设备有关的生产工艺及质量控制点进行验证。只有在整干工艺都发生变化时，进行全部验证或按验证日期进行再验证。
生产工艺再验证的周期为：二年
附录1：颗粒剂工艺流程图