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恶性腹水研究进展
张晶晶燕善军
作者单位：２３３００４安徽蚌埠，蚌埠医学院第一附属医院消化内科
作者简介：张晶晶（１９８２一），女，医学硕士生，研究方向：胃肠道疾病通信作者：燕善军，Ｅｍａｉｌ：Ｙａｎｓｊ２００６＠１６３．ｃｏｍ
【摘要ｌ目的：总结关于恶性腹水的形成机制、诊断及治疗的研究进展。方法：参考国内外相关文
献，进行整理综述。结果：血管内皮生长因子、基质金属蛋白酶和免疫机制参与恶性腹水的形成；端粒酶、核仁组成区嗜银染色、ＤＮＡ倍体和ＣＤ４４ｖ６对恶性腹水的诊断具有一定价值；采用腹腔热灌注化疗技术、免疫调节等方法治疗恶性腹水取得了较理想的效果。结论：恶性腹水形成是多因素参与的过程，其检测方法和治疗手段渐趋多样化。
【关键词ｌ腹水；血管内皮生长因子；基质金属蛋白酶；ＤＮＡ倍体
ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３－７１６３．２００９．０５．０２６
【中图分类号】Ｒ４４２．５【文献标识码】Ａ【文章编号】１６７１－７１６３（２００９）０５－０３７２－０３
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【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ａｓｃｉｔｅｓ；ＶＥＧＦ；ＭＭＰｓ；ＤＮＡ
ｐｌｏｉｄ
ｉｎｖｏｌｖｅｄ
腹水是临床常见的病理现象。由恶性肿瘤引起的又称恶性腹水，是恶性肿瘤侵袭和转移的一个突出临床表现。其病因复杂，诊断有时会很困难；而正确的诊断是有效治疗的前提和基础。本文从腹水的形成机制、诊断及治疗三个方面展开综述。
ｌ
通透性，并且有助于癌细胞从肿瘤组织脱离¨＇２Ｊ。研究表明，许多肿瘤的腹膜转移依赖于ＶＥＧＦ水平，抑制ＶＥＧＦ及其受体表达可以抑制肿瘤生长、转移和腹水形成，提示ＶＥＧＦ在恶性腹水的发生中起重要作用旧Ｊ。ＶＥＧＦ促进恶性腹水形成的主要机制就是通过增加腹膜毛细血管形成，并使毛细血管通透性增加，一方面导致癌性腹水或肿瘤间质水肿，另一方面导致血浆蛋白、纤维蛋白原、液体经血管外渗，引起细胞外基质改变，促进血管形成和新基质形成，从而为肿瘤生长、浸润及转移提供基础ＨＪ。
１．２基质金属蛋白酶（ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｅｔｅｉｎａｓｅ，ＭＭＰｓ）
ＭＭＰｓ是一个高度保守的依赖于锌离子的内切蛋白水解酶家族，可通过参与细胞表面和细胞外基质蛋白的降解或激活过程来调控细胞与细胞之间，细胞与细胞外基质之间的相互作用，是正常细胞与肿瘤细胞微环境的重要调节者”ｏ。ＭＭＰｓ可介导肿瘤细胞对宿主的包括基底膜在内的细胞外基质（ＥＣＭ）的降解，还控制肿瘤新生血管生成、影响细胞黏附分子的功能以及调控肿瘤细胞（原位及异位）的生长等，因此与肿瘤的侵袭转移密切相关。其中Ⅳ型胶原酶与肿瘤侵袭转移的关系最为密切。ＩＶ型胶原酶因其破坏肿瘤细胞侵袭
恶性腹水形成机制
恶性腹水形成的病理生理机制是多因素的，目前仍未完
全明了。以往认为，淋巴管被肿瘤细胞阻塞是恶性腹水形成的主要病理生理机制，当肿瘤侵袭腹膜或腹腔时，可使血管内皮细胞受损，增加血管通透性，血液中大分子物质渗出增多，癌组织浸润引起糜烂出血。也有癌肿组织压迫门静脉或下腔静脉引起的腹水。此外，肿瘤患者的低蛋白血症，血浆胶体渗透压降低可加重腹水形成。目前认为恶性腹水的形成还有其它因素的参与。
１．１血管内皮生长因子（ｖａｓｃｕｌａｒＶＥＧＦ）
ＶＥＧＦ是一种多功能细胞因子，是提高血管通透性最重要的因子。它能直接作用于血管内皮细胞上两种特异性受体ＦＬＴ－１和ＫＤＲ／ＦＬＫ－１，有效激活血管生成和提高毛细血管
ｅｎｄｏｔｈｅｈａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，
万方数据
鲤剖皇蝤速！塑生！Ｑ旦箜！垒鲞箜！翅叁！幽趔堡！世塑；Ｑ垡：！塑：！尘：！兰盟！：』
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的组织学屏障以及促新生血管形成作用而促进肿瘤细胞腹膜转移，诱发恶性腹水形成。１．３免疫调节
腹腔内免疫机制在调控恶性肿瘤在腹腔内转移播散也有着重要意义。腹腔内恶性肿瘤细胞可产生高浓度转化生长因子Ｂ１（Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ
ｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ
ｂｅｔａｌ，ＴＧＦ－Ｂ１），使ＮＫ
细胞活性明显降低，从而有利于恶性肿瘤细胞在腹腔内形成播散。同时腹水中高浓度的ＴＧＦ．８１还可以导致腹膜间皮细胞结构和功能受损，从而导致恶性腹水形成增加【６Ｊ。肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（ｔｕｍｏｒ
ｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒｒｅｌａｔｅｄａｐｏｐ．
ｔｏｓｉｓｉｎｄｕｃｉｎｇ
ｌｉｇａｎｄ，ＴＲＡＩＬ）是近年来发现的ＴＮＦ超家族成
员，ＴＲＡＩＬ在体外可强烈诱导多种肿瘤细胞的凋亡，而正常细胞对其不敏感。ＴＲＡＩＬ能通过死亡受体ＤＲ４和ＤＲ５诱导细胞发生凋亡，而正常组织细胞则通过假受体而逃避凋亡。恶性腹水中表达ＴＲＡＩＬ的转移性肿瘤可以对受体亚型ＤＲ４／ＤＲ５诱导的凋亡有抵抗，因此可以使肿瘤逃避免疫攻击从而加速肿瘤的浸润和转移一ｊ。可见恶性腹水的形成是多因素，多环节的复杂过程，提示免疫机制在恶性腹水形成中起重要作用。
腹水中找到肿瘤细胞是确诊恶性腹水最可靠的方法，但其阳性率并不高，约４０％一５０％，而诊断的确立直接关系着患者的治疗和预后。糖类抗原（ＣＡ）中较有代表意义的ＣＡｌ９９、ＣＡｌ２５、ＣＡ５０、ＣＡ２４２等和癌胚抗原（ＣＥＡ），目前多用于临床中腹水的鉴别诊断；但是由于特异性不高，一般不单独用于肿瘤诊断，多与其它标ｉｄ物和辅助检查联合应用，因而不能满足实际需要。所以寻找理想的恶性腹水肿瘤标记物已经成为国内外学者共同关注的课题。端粒酶是一种核糖核蛋白酶，具有维持端粒长度和细胞增殖能力的作用。由端粒酶ＲＮＡ成分、催化亚单位和端ｎｕｃｌｅｏｌａｒ
ｏｒｇａｎｉｚｅｒ静
核仁组成区由ｒＤＮＡ、ｒＲＮＡ和非组蛋白等组成，其数目Ｍ等ｐｏ研究发现，直径＞２肛ｍ、粗大、不规则的ＡｇＮＯＲ（核仁型）的增多具有重要意中有一定的规律性，恶性细胞大多数呈集聚型，而没有单一万方数据
２．３
ＤＮＡ含量和倍体测定
人体正常的体细胞均具有比较稳定的ＤＮＡ二倍体含
量。当人体细胞癌变以及发生具有恶性潜能的癌前病变时，在其发生、发展过程中可伴随细胞ＤＮＡ含量的改变。利用流式细胞仪可分析细胞周期各时相的百分比以及精确定量ＤＮＡ含量、ＤＮＡ倍体及ｓ期的改变。从而为肿瘤诊断提供有力的依据，为肿瘤的研究开辟一条新途径。ＫｉｍＹＴ等【１ｕ研究发现，采用流式细胞仪对ＤＮＡ进行定量检查，可以为预测恶性肿瘤患者的预后提供重要的信息。同时该方法具有标本采集安全，处理简单，能够快速获取大量信息，且检测准确率较高等特点。
２．４
ＣＤ４４ｖ６
ＣＩＭ４ｖ６是ＣＤ４４的一种拼接变异体，是一类细胞表面跨膜糖蛋白，其表达可改变肿瘤细胞表面黏附分子的构成和功能。作为细胞基质透明质酸受体，参与细胞膜与基质的黏附作用及淋巴细胞归巢，从而促进癌细胞的扩散与转移。ＣＤ４４ｖ６可能参与了肿瘤细胞与血管或淋巴管内皮细胞之间、肿瘤细胞与基膜之间、以及肿瘤细胞穿出基膜与器官组成细胞之间的粘附这三个肿瘤浸润和转移的过程而与恶性腹水发生有关，因此在肿瘤细胞侵袭和转移过程中发挥重要作用ｕ“。ＣＤ４４ｖ６表达于多种肿瘤细胞表面，通过蛋白水解酶的作用从细胞膜上脱落到血或体液中，因而可检测ＣＤ４４Ｖ６在体液及外周血中的含量来判断良、恶性腹腔积
液㈣。
３恶性腹水的治疗
恶性腹水是一种难以控制的临床症状，它的出现预示着肿瘤的终末期，给患者带来极大的痛苦。目前恶性腹水治疗的首要目标仍是减轻患者的症状，改善生存质量。恶性腹水常规治疗主要是利尿、腹腔穿刺放液、腹腔内化疗、腹腔静脉分流术（ＰＶＳ）等，近年提出一些新的治疗对策。３．１腹腔热灌注化疗技术（Ｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌｈｙｐｅｒｔｈｅｒｍｉｃｅｈｅ—
ｍｏｐｅｒｆｕｓｉｏｎ，ＩＨＣＰ）
ＩＨＣＰ是热疗与化疗相结合的综合治疗方法。热疗是通过加热使肿瘤组织的温度达到４０～４４℃，引起肿瘤细胞生长受阻与死亡的一种治疗方式．与化疗联合应用发挥协同效应。Ｇａｒｏｆａｌｏ等¨４ｏ研究发现用ＩＨＣＰ治疗恶性腹水病人后，腹水完全消失，且持续有效时间长达６ｈ，可更有效杀伤肿瘤细胞，并提高化疗药物的穿透力，增强化疗药的细胞毒性。ＩＨＣＰ目前多在腹腔内肿瘤包括胃肠道癌、卵巢癌、腹膜问皮瘤等的减瘤手术后进行，患者通常有浆膜侵犯或腹膜转移、伴或不伴恶性腹水，可显著延长患者生存期¨“。
３．２
ＭＭＰｓ抑制剂和抗ＶＥＧＦ治疗
ＭＭＰｓ是一组ｚｎ２＋依赖性蛋白酶，可特异性的降解细胞外基质。大量研究表明ＭＭＰｓ与肿瘤的生物学行为密切相关。ＭＭＰｓ高表达的肿瘤，其侵袭性和转移性较强。同时由于其能促进血管生成，提高血管通透性，而与恶性腹水的发生密切相关。ＭＭＰｓ抑制剂是特异性抑制剂，在调控ＭＭＰｓ的活性方面起着重要作用。因此使用ＭＭＰｓ抑制剂治疗恶性腹水，有望成为ＩＩ缶床治疗的新途径。ＨａｓｕｍｉＹ等【ｌ州在动物模型的研究中发现内源性ＶＥＧＦ抑制剂可溶性ＦＬＴ．１的表达可抑制ＶＥＧＦ活性，控制癌性腹水产生以及抑制恶性肿
２恶性腹水的诊断
２．１端粒酶测定
粒酶相关蛋白三部分组成。端粒酶通过维持端粒长度可使永生化细胞获得无限增殖的能力。正常体细胞（除生殖细胞、造血干细胞外）不表达端粒酶活性，而８５％一９０％的肿瘤细胞表达端粒酶活性。因此端粒酶的激活是恶性肿瘤的一个显著的生物学特征，是肿瘤细胞区别于正常细胞的根本所在。正常细胞向肿瘤细胞转变经历了永生化阶段，细胞永生化、无限增殖均伴随端粒酶激活。因此，端粒酶活性检测对于肿瘤的诊断具有较强的专一性。许多研究表明，端粒酶活性检测有助于早期肿瘤的诊断，而癌性腹水中的端粒酶阳性率也显著高于各种良性腹水＂ｊ。２．２核仁组成区嗜银染色（ａｒｇｙｒｏｐｈｉｌｉｃｇｉｏｎｓ，ＡｇＮＯＲｓ）
反映了细胞的增生活性。核仁的大小可间接地反映细胞的功能状况及ＮＯＲｓ的转录活性。Ｃｈｅｎ义，表明细胞处于增生状态且良恶腹水细胞核计数存在显著差异。研究发现细胞核内ＡｇＮＯＲ颗粒的分布在良恶性病变型；良性细胞多数呈单一型¨…。
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瘤血管增殖。目前以ＶＥＧＦ为靶点治疗恶性腹水的制剂见于报道的有ＶＥＧＦ反义寡核苷酸、酪氨酸激酶抑制剂及可溶性ＶＥＧＦ受体。Ｈｏｔｚ等【１刊建立动物模型用ＶＥＧＦ基因的反义寡核苷酸ＡＳ３腹腔注射治疗，发现对照组有腹水且其中的ＶＥＧＦ浓度很高，而试验组没有一例出现腹水。这些发现表明抗ＶＥＧＦ或抗ＶＥＧＦ受体是治疗恶性腹水的一个有效措施，为恶性腹水的临床治疗提供了潜在的、有前景的新策略。３．３免疫治疗
化疗药物在抑制肿瘤细胞的同时，对正常组织及免疫亦有复性作用。因此腹腔内治疗中应用一些生物制剂，可以增加抗癌的治疗效果。免疫治疗恶性腹水机制为：免疫制剂直接通过细胞毒作用杀伤肿瘤细胞以及刺激腹膜免疫系统达到抗肿瘤作用。现在用于治疗的免疫制剂主要有干扰素（ＩＦＮ）、肿瘤坏死因子（ＴＮＦ）、ＩＬ－２、沙培林（ＯＫ４３２）、短小棒状杆菌制剂等，目前多采用联合治疗。最近Ｙａｍａｇｕｃｈｉ等¨副报道，用沙培林（ＯＫ－４３２）和ＩＬ－２联合治疗结直肠癌引起的恶性腹水，发现两者联合治疗可明显提高有效率。总之，生物反应调节剂的使用可以改善生活质量，与单用化疗药物相比疗效明显增强，副反应减少。３．４腹腔内放射性核素治疗
近年来多种放射性核素载体的发明，增加了放疗的效能，减少不良反应的发生。３２Ｐ是恶性腹水治疗中应用最广泛的放射性粒子。将”Ｐ胶体注入到有癌性腹水的腹腔内，待其分布均匀后，大部分胶体颗粒会粘附在腹膜、腹腔种植癌和胸腹水中的游离癌细胞表面，通过Ｂ射线的辐射作用杀死、杀伤癌细胞，并导致浆膜的纤维化及其小血管和淋巴管的闭塞，起到抑制肿瘤细胞生长、缩小病灶、减缓或消除胸腹腔积液的作用。ＢａｌｉｎｋＨ等ＬＩ引用Ｐ－３２ＣＰ治疗卵巢癌合并有恶性腹水的患者，发现腹腔内灌注８次后，至少ｌａ内明显减少腹腔穿刺排液次数。除了防止Ｐ－３２ＣＰ渗漏到皮下组织引起的疼痛，其他无明显特殊副反应。
总之，恶性腹水是晚期癌症的临床表现，严重影响患者的生存质量。对大多数患者而言，缓解腹水引起的症状是其治疗的主要目标。针对目前恶性腹水形成机制的研究进展，临床上相应的治疗方法也逐渐增多，并且初有成效，因此有望改善患者的生活质量，而且延长患者的生存期。
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ＣＤ４＋Ｔｈｌ
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Ｎｕｅｌ
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（收稿日期：２００８－０９—２２）
（编辑：张萍）
３７２
恶性腹水研究进展
张晶晶燕善军
作者单位：２３３００４安徽蚌埠，蚌埠医学院第一附属医院消化内科
作者简介：张晶晶（１９８２一），女，医学硕士生，研究方向：胃肠道疾病通信作者：燕善军，Ｅｍａｉｌ：Ｙａｎｓｊ２００６＠１６３．ｃｏｍ
【摘要ｌ目的：总结关于恶性腹水的形成机制、诊断及治疗的研究进展。方法：参考国内外相关文
献，进行整理综述。结果：血管内皮生长因子、基质金属蛋白酶和免疫机制参与恶性腹水的形成；端粒酶、核仁组成区嗜银染色、ＤＮＡ倍体和ＣＤ４４ｖ６对恶性腹水的诊断具有一定价值；采用腹腔热灌注化疗技术、免疫调节等方法治疗恶性腹水取得了较理想的效果。结论：恶性腹水形成是多因素参与的过程，其检测方法和治疗手段渐趋多样化。
【关键词ｌ腹水；血管内皮生长因子；基质金属蛋白酶；ＤＮＡ倍体
ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３－７１６３．２００９．０５．０２６
【中图分类号】Ｒ４４２．５【文献标识码】Ａ【文章编号】１６７１－７１６３（２００９）０５－０３７２－０３
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【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ａｓｃｉｔｅｓ；ＶＥＧＦ；ＭＭＰｓ；ＤＮＡ
ｐｌｏｉｄ
ｉｎｖｏｌｖｅｄ
腹水是临床常见的病理现象。由恶性肿瘤引起的又称恶性腹水，是恶性肿瘤侵袭和转移的一个突出临床表现。其病因复杂，诊断有时会很困难；而正确的诊断是有效治疗的前提和基础。本文从腹水的形成机制、诊断及治疗三个方面展开综述。
ｌ
通透性，并且有助于癌细胞从肿瘤组织脱离¨＇２Ｊ。研究表明，许多肿瘤的腹膜转移依赖于ＶＥＧＦ水平，抑制ＶＥＧＦ及其受体表达可以抑制肿瘤生长、转移和腹水形成，提示ＶＥＧＦ在恶性腹水的发生中起重要作用旧Ｊ。ＶＥＧＦ促进恶性腹水形成的主要机制就是通过增加腹膜毛细血管形成，并使毛细血管通透性增加，一方面导致癌性腹水或肿瘤间质水肿，另一方面导致血浆蛋白、纤维蛋白原、液体经血管外渗，引起细胞外基质改变，促进血管形成和新基质形成，从而为肿瘤生长、浸润及转移提供基础ＨＪ。
１．２基质金属蛋白酶（ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｅｔｅｉｎａｓｅ，ＭＭＰｓ）
ＭＭＰｓ是一个高度保守的依赖于锌离子的内切蛋白水解酶家族，可通过参与细胞表面和细胞外基质蛋白的降解或激活过程来调控细胞与细胞之间，细胞与细胞外基质之间的相互作用，是正常细胞与肿瘤细胞微环境的重要调节者”ｏ。ＭＭＰｓ可介导肿瘤细胞对宿主的包括基底膜在内的细胞外基质（ＥＣＭ）的降解，还控制肿瘤新生血管生成、影响细胞黏附分子的功能以及调控肿瘤细胞（原位及异位）的生长等，因此与肿瘤的侵袭转移密切相关。其中Ⅳ型胶原酶与肿瘤侵袭转移的关系最为密切。ＩＶ型胶原酶因其破坏肿瘤细胞侵袭
恶性腹水形成机制
恶性腹水形成的病理生理机制是多因素的，目前仍未完
全明了。以往认为，淋巴管被肿瘤细胞阻塞是恶性腹水形成的主要病理生理机制，当肿瘤侵袭腹膜或腹腔时，可使血管内皮细胞受损，增加血管通透性，血液中大分子物质渗出增多，癌组织浸润引起糜烂出血。也有癌肿组织压迫门静脉或下腔静脉引起的腹水。此外，肿瘤患者的低蛋白血症，血浆胶体渗透压降低可加重腹水形成。目前认为恶性腹水的形成还有其它因素的参与。
１．１血管内皮生长因子（ｖａｓｃｕｌａｒＶＥＧＦ）
ＶＥＧＦ是一种多功能细胞因子，是提高血管通透性最重要的因子。它能直接作用于血管内皮细胞上两种特异性受体ＦＬＴ－１和ＫＤＲ／ＦＬＫ－１，有效激活血管生成和提高毛细血管
ｅｎｄｏｔｈｅｈａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，
万方数据
鲤剖皇蝤速！塑生！Ｑ旦箜！垒鲞箜！翅叁！幽趔堡！世塑；Ｑ垡：！塑：！尘：！兰盟！：』
３７３
的组织学屏障以及促新生血管形成作用而促进肿瘤细胞腹膜转移，诱发恶性腹水形成。１．３免疫调节
腹腔内免疫机制在调控恶性肿瘤在腹腔内转移播散也有着重要意义。腹腔内恶性肿瘤细胞可产生高浓度转化生长因子Ｂ１（Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ
ｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ
ｂｅｔａｌ，ＴＧＦ－Ｂ１），使ＮＫ
细胞活性明显降低，从而有利于恶性肿瘤细胞在腹腔内形成播散。同时腹水中高浓度的ＴＧＦ．８１还可以导致腹膜间皮细胞结构和功能受损，从而导致恶性腹水形成增加【６Ｊ。肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（ｔｕｍｏｒ
ｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒｒｅｌａｔｅｄａｐｏｐ．
ｔｏｓｉｓｉｎｄｕｃｉｎｇ
ｌｉｇａｎｄ，ＴＲＡＩＬ）是近年来发现的ＴＮＦ超家族成
员，ＴＲＡＩＬ在体外可强烈诱导多种肿瘤细胞的凋亡，而正常细胞对其不敏感。ＴＲＡＩＬ能通过死亡受体ＤＲ４和ＤＲ５诱导细胞发生凋亡，而正常组织细胞则通过假受体而逃避凋亡。恶性腹水中表达ＴＲＡＩＬ的转移性肿瘤可以对受体亚型ＤＲ４／ＤＲ５诱导的凋亡有抵抗，因此可以使肿瘤逃避免疫攻击从而加速肿瘤的浸润和转移一ｊ。可见恶性腹水的形成是多因素，多环节的复杂过程，提示免疫机制在恶性腹水形成中起重要作用。
腹水中找到肿瘤细胞是确诊恶性腹水最可靠的方法，但其阳性率并不高，约４０％一５０％，而诊断的确立直接关系着患者的治疗和预后。糖类抗原（ＣＡ）中较有代表意义的ＣＡｌ９９、ＣＡｌ２５、ＣＡ５０、ＣＡ２４２等和癌胚抗原（ＣＥＡ），目前多用于临床中腹水的鉴别诊断；但是由于特异性不高，一般不单独用于肿瘤诊断，多与其它标ｉｄ物和辅助检查联合应用，因而不能满足实际需要。所以寻找理想的恶性腹水肿瘤标记物已经成为国内外学者共同关注的课题。端粒酶是一种核糖核蛋白酶，具有维持端粒长度和细胞增殖能力的作用。由端粒酶ＲＮＡ成分、催化亚单位和端ｎｕｃｌｅｏｌａｒ
ｏｒｇａｎｉｚｅｒ静
核仁组成区由ｒＤＮＡ、ｒＲＮＡ和非组蛋白等组成，其数目Ｍ等ｐｏ研究发现，直径＞２肛ｍ、粗大、不规则的ＡｇＮＯＲ（核仁型）的增多具有重要意中有一定的规律性，恶性细胞大多数呈集聚型，而没有单一万方数据
２．３
ＤＮＡ含量和倍体测定
人体正常的体细胞均具有比较稳定的ＤＮＡ二倍体含
量。当人体细胞癌变以及发生具有恶性潜能的癌前病变时，在其发生、发展过程中可伴随细胞ＤＮＡ含量的改变。利用流式细胞仪可分析细胞周期各时相的百分比以及精确定量ＤＮＡ含量、ＤＮＡ倍体及ｓ期的改变。从而为肿瘤诊断提供有力的依据，为肿瘤的研究开辟一条新途径。ＫｉｍＹＴ等【１ｕ研究发现，采用流式细胞仪对ＤＮＡ进行定量检查，可以为预测恶性肿瘤患者的预后提供重要的信息。同时该方法具有标本采集安全，处理简单，能够快速获取大量信息，且检测准确率较高等特点。
２．４
ＣＤ４４ｖ６
ＣＩＭ４ｖ６是ＣＤ４４的一种拼接变异体，是一类细胞表面跨膜糖蛋白，其表达可改变肿瘤细胞表面黏附分子的构成和功能。作为细胞基质透明质酸受体，参与细胞膜与基质的黏附作用及淋巴细胞归巢，从而促进癌细胞的扩散与转移。ＣＤ４４ｖ６可能参与了肿瘤细胞与血管或淋巴管内皮细胞之间、肿瘤细胞与基膜之间、以及肿瘤细胞穿出基膜与器官组成细胞之间的粘附这三个肿瘤浸润和转移的过程而与恶性腹水发生有关，因此在肿瘤细胞侵袭和转移过程中发挥重要作用ｕ“。ＣＤ４４ｖ６表达于多种肿瘤细胞表面，通过蛋白水解酶的作用从细胞膜上脱落到血或体液中，因而可检测ＣＤ４４Ｖ６在体液及外周血中的含量来判断良、恶性腹腔积
液㈣。
３恶性腹水的治疗
恶性腹水是一种难以控制的临床症状，它的出现预示着肿瘤的终末期，给患者带来极大的痛苦。目前恶性腹水治疗的首要目标仍是减轻患者的症状，改善生存质量。恶性腹水常规治疗主要是利尿、腹腔穿刺放液、腹腔内化疗、腹腔静脉分流术（ＰＶＳ）等，近年提出一些新的治疗对策。３．１腹腔热灌注化疗技术（Ｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌｈｙｐｅｒｔｈｅｒｍｉｃｅｈｅ—
ｍｏｐｅｒｆｕｓｉｏｎ，ＩＨＣＰ）
ＩＨＣＰ是热疗与化疗相结合的综合治疗方法。热疗是通过加热使肿瘤组织的温度达到４０～４４℃，引起肿瘤细胞生长受阻与死亡的一种治疗方式．与化疗联合应用发挥协同效应。Ｇａｒｏｆａｌｏ等¨４ｏ研究发现用ＩＨＣＰ治疗恶性腹水病人后，腹水完全消失，且持续有效时间长达６ｈ，可更有效杀伤肿瘤细胞，并提高化疗药物的穿透力，增强化疗药的细胞毒性。ＩＨＣＰ目前多在腹腔内肿瘤包括胃肠道癌、卵巢癌、腹膜问皮瘤等的减瘤手术后进行，患者通常有浆膜侵犯或腹膜转移、伴或不伴恶性腹水，可显著延长患者生存期¨“。
３．２
ＭＭＰｓ抑制剂和抗ＶＥＧＦ治疗
ＭＭＰｓ是一组ｚｎ２＋依赖性蛋白酶，可特异性的降解细胞外基质。大量研究表明ＭＭＰｓ与肿瘤的生物学行为密切相关。ＭＭＰｓ高表达的肿瘤，其侵袭性和转移性较强。同时由于其能促进血管生成，提高血管通透性，而与恶性腹水的发生密切相关。ＭＭＰｓ抑制剂是特异性抑制剂，在调控ＭＭＰｓ的活性方面起着重要作用。因此使用ＭＭＰｓ抑制剂治疗恶性腹水，有望成为ＩＩ缶床治疗的新途径。ＨａｓｕｍｉＹ等【ｌ州在动物模型的研究中发现内源性ＶＥＧＦ抑制剂可溶性ＦＬＴ．１的表达可抑制ＶＥＧＦ活性，控制癌性腹水产生以及抑制恶性肿
２恶性腹水的诊断
２．１端粒酶测定
粒酶相关蛋白三部分组成。端粒酶通过维持端粒长度可使永生化细胞获得无限增殖的能力。正常体细胞（除生殖细胞、造血干细胞外）不表达端粒酶活性，而８５％一９０％的肿瘤细胞表达端粒酶活性。因此端粒酶的激活是恶性肿瘤的一个显著的生物学特征，是肿瘤细胞区别于正常细胞的根本所在。正常细胞向肿瘤细胞转变经历了永生化阶段，细胞永生化、无限增殖均伴随端粒酶激活。因此，端粒酶活性检测对于肿瘤的诊断具有较强的专一性。许多研究表明，端粒酶活性检测有助于早期肿瘤的诊断，而癌性腹水中的端粒酶阳性率也显著高于各种良性腹水＂ｊ。２．２核仁组成区嗜银染色（ａｒｇｙｒｏｐｈｉｌｉｃｇｉｏｎｓ，ＡｇＮＯＲｓ）
反映了细胞的增生活性。核仁的大小可间接地反映细胞的功能状况及ＮＯＲｓ的转录活性。Ｃｈｅｎ义，表明细胞处于增生状态且良恶腹水细胞核计数存在显著差异。研究发现细胞核内ＡｇＮＯＲ颗粒的分布在良恶性病变型；良性细胞多数呈单一型¨…。
３７４
瘤血管增殖。目前以ＶＥＧＦ为靶点治疗恶性腹水的制剂见于报道的有ＶＥＧＦ反义寡核苷酸、酪氨酸激酶抑制剂及可溶性ＶＥＧＦ受体。Ｈｏｔｚ等【１刊建立动物模型用ＶＥＧＦ基因的反义寡核苷酸ＡＳ３腹腔注射治疗，发现对照组有腹水且其中的ＶＥＧＦ浓度很高，而试验组没有一例出现腹水。这些发现表明抗ＶＥＧＦ或抗ＶＥＧＦ受体是治疗恶性腹水的一个有效措施，为恶性腹水的临床治疗提供了潜在的、有前景的新策略。３．３免疫治疗
化疗药物在抑制肿瘤细胞的同时，对正常组织及免疫亦有复性作用。因此腹腔内治疗中应用一些生物制剂，可以增加抗癌的治疗效果。免疫治疗恶性腹水机制为：免疫制剂直接通过细胞毒作用杀伤肿瘤细胞以及刺激腹膜免疫系统达到抗肿瘤作用。现在用于治疗的免疫制剂主要有干扰素（ＩＦＮ）、肿瘤坏死因子（ＴＮＦ）、ＩＬ－２、沙培林（ＯＫ４３２）、短小棒状杆菌制剂等，目前多采用联合治疗。最近Ｙａｍａｇｕｃｈｉ等¨副报道，用沙培林（ＯＫ－４３２）和ＩＬ－２联合治疗结直肠癌引起的恶性腹水，发现两者联合治疗可明显提高有效率。总之，生物反应调节剂的使用可以改善生活质量，与单用化疗药物相比疗效明显增强，副反应减少。３．４腹腔内放射性核素治疗
近年来多种放射性核素载体的发明，增加了放疗的效能，减少不良反应的发生。３２Ｐ是恶性腹水治疗中应用最广泛的放射性粒子。将”Ｐ胶体注入到有癌性腹水的腹腔内，待其分布均匀后，大部分胶体颗粒会粘附在腹膜、腹腔种植癌和胸腹水中的游离癌细胞表面，通过Ｂ射线的辐射作用杀死、杀伤癌细胞，并导致浆膜的纤维化及其小血管和淋巴管的闭塞，起到抑制肿瘤细胞生长、缩小病灶、减缓或消除胸腹腔积液的作用。ＢａｌｉｎｋＨ等ＬＩ引用Ｐ－３２ＣＰ治疗卵巢癌合并有恶性腹水的患者，发现腹腔内灌注８次后，至少ｌａ内明显减少腹腔穿刺排液次数。除了防止Ｐ－３２ＣＰ渗漏到皮下组织引起的疼痛，其他无明显特殊副反应。
总之，恶性腹水是晚期癌症的临床表现，严重影响患者的生存质量。对大多数患者而言，缓解腹水引起的症状是其治疗的主要目标。针对目前恶性腹水形成机制的研究进展，临床上相应的治疗方法也逐渐增多，并且初有成效，因此有望改善患者的生活质量，而且延长患者的生存期。
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（收稿日期：２００８－０９—２２）
（编辑：张萍）