（涡阳县人民医院，安徽,涡阳,233600） 【摘要】目的:观察苦参素联合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的疗效。方法：两组用拉米夫定100mg口服，每日1次，疗程均为48周；治疗组同时用苦参素胶囊，每次3粒，每日3次，于24周后停止。检测HBV标志物及HBV-DNA、ALT、YMDD等指标的变化；结果:治疗组血清HBeAg阴转率、HBeAg／抗HBe血清转换率明显高于对照组（P 【关键词】慢性乙型肝炎；拉米夫定；苦参素；治疗应用 【中图分类号】R512.6�+2【文献标识码】B【文章编号】1007-8517(2009)02-0027-02 苦参素是从中药苦豆子中分离提取的氧化苦参碱，有较强的抗病毒、调节免疫、抗肝纤维化、退黄、降酶作用，甚至有人形容它有干扰素的疗效而无干扰素的副作用[1]。国人近年来将苦参素与拉米夫定联合治疗慢性乙型肝炎，发现可以减少病毒的耐药性，提高疗效，降低单用药物的不良反应，提高患者的耐受能力，二者有很好的协同治疗作用，显示出中西医结合治疗肝病的优势。对此我们也进行了观察，现将结果报告如下。 1资料与方法 1.1病例选择将2006年2月至2007年10月医院门诊慢性乙型肝炎患者100例随机分为两组：联合用药治疗组50例，男26例，女24例，年龄22-62岁，平均33.7岁；拉米夫定对照组50例，男28例，女22例，年龄23-60岁，平均32.5岁。诊断符合2000年病毒性肝炎诊断标准[2]。中医辨证肝胆湿热型符合中国中医药学会标准[3]。两组在年龄、性别、病程、肝功能及HBV水平、辨证类型等方面具有可比性。 1.2治疗方法两组用拉米夫定100mg口服，每日1次，疗程均为48周；治疗组前24周同时服用苦参素胶囊(连云港正大天晴药业公司生产)，每次3粒，每日3次。各组于疗程第4、12、24、48周后分别采血，检测HBV-DNA、HBV标志物及ALT（后2项第4周结束不进行检测）指标，并于48周检测YMDD。 1.3统计学处理用χ2检验。 2结果 2.1两组患者HBV-DNA阴转率及YMDD发生率结果见表1。说明治疗前24周联合应用苦参素，可提高48周后HBV-DNA的转阴率，但YMDD发生率无统计学意义。 2.2两组患者血清HBeAg阴转率以及HBeAg／抗HBe血清转换率见表2。可见治疗组明显高于对照组，说明苦参素可快速提高HBeAg阴转率和HBeAg／抗HBe血清转换率，并保持稳定。 2.3两组患者血清ALT复常情况 两组比较结果见表3，其48周远期疗效有显著性差异。 3讨论 �拉米夫定可迅速抑制乙型肝炎患者体内HBV的复制，使血清HBV-DNA阴转，治疗一年后，血清HBV-DNA阴转率可达80%以上，随着治疗时间的延长，抗原的血清转换率可随之提高，但HBeAg持久阴转率和HBeAg血清转换率较低，仅为17%～32%。早在1999年即有学者用苦参素治疗拉米夫定耐药性乙型肝炎取得进展，证实苦参素对预防拉米夫定停药后病情反跳或复发有一定的作用[4，5]。拉米夫定停药后肝炎复发，应用拉米夫定、苦参素再行抗病毒治疗，仍可取得较好的疗效，提示临床医生应重视此部分患者的抗病毒治疗，及时选择合理的治疗方案。有研究表明，苦参素像干扰素一样，疗程由3个月延长到6个月，疗效更明显，说明苦参素对慢性乙肝有较稳定的抑制乙肝病毒复制作用[6]。苦参素抗乙肝病毒作用机理可能归纳为：一、氧化苦参碱可诱导细胞内某种物质(如干扰素等细胞因子)的产生，从而加强了乙肝病毒基因产物的降解；二、氧化苦参碱的化学结构与嘌呤的结构类似，其在细胞或体内可干扰乙肝病毒核酸的合成。故苦参素联合拉米夫定防治乙肝，有其理论依据。有研究表明，用苦参素治疗慢性乙型肝炎的疗效以肝胆湿热型和肝郁脾虚型较好，脾肾阳虚型次之，而瘀血阻络型和肝肾阴虚型较差[7]。苦豆子集中生长于我国北部的荒漠区，尤以宁夏、甘肃、青海、新疆及内蒙古为多，其性苦寒，有清利湿热的功效，所以，我们临床应用苦参素结合中医的辨证，选择肝胆湿热型进行观察，结果证实是可行的。还有研究认为，在拉米夫定抑制乙肝病毒复制的同时，用氧化苦参碱刺激机体免疫，使机体产生有效的乙肝特异免疫力，从而巩固拉米夫定疗效，减少病毒反跳率和变异率，提高血清转换率，以阻止慢性乙型肝炎向肝纤维化发展[8]。拉米夫定能有效抑制HBV-DNA聚合酶，迅速降低体内HBV复制水平，但不能完全清除HBV，且长期使用容易出现病毒的变异。苦参素是从中药苦豆子中提取的生物碱溶液，其主要成分为氧化苦参碱，具有直接抗肝炎病毒、改善肝细胞功能、抗纤维化、调节机体免疫功能、阻断肝细胞凋亡和促进白细胞升高等多项功效。两者的抗病毒作用在理论上具有一定互补性，拉米夫定使HBV得到更快速而有力的抑制，使体内HBV复制迅速处于低水平；而苦参素刺激机体细胞免疫，有利于低水平复制的HBV完全清除，可弥补拉米夫定不能直接清除HBV的缺点。两药抗病毒机制不同，分别作用于CHB发病的不同环节，理论上使抗病毒治疗的靶部位增多，并可增强机体免疫显示出良好的协同抗病毒作用[9]。根根据目前慢性乙型肝炎治疗路线图，观察其早期治疗应答来决定是否调整治疗方案，以实施个体化、优化治疗的关键是准确地确定监测时间点和监测指标。Keeffe等提出的监测时间点是治疗后12周和24周。根据12周监测结果确定是否有原发性治疗失败，根据24周监测结果预测早期应答，包括完全病毒学应答、部分病毒学应答以及不充分病毒学应答[10]。本课题与之不谋而合，选取两组进行前瞻性研究，首先观察24周的疗效，结果证明近期疗效是良好的，e系统血清转换率甚至接近了远期疗效报道的32%，为本组下一步治疗方案提供了依据。苦参素联合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎，其48周结束后的远期疗效，可明显提高和稳定HBeAg阴转率和HBeAg／抗HBe血清转换率，提高48周后HBV-DNA和ALT复常率。 参考文献 [1]蔡雄，王国俊，瞿瑶，等．苦参素注射液治疗慢性乙型炎临床疗效分析[J]．第二军医大学学报，1997，(1)：47-48． [2]中华医学会传染病与寄生虫病学分会，肝病学分会．病毒性肝炎防治方案[J]．中华传染病杂志，2001，(1)：56-62． [3]中国中医药学会内科肝胆病专业委员会．病毒性肝炎中医辨证标准[J]．中医杂志，1992，（5）：39． [4]全冰．苦参素胶囊预防贺普丁停药后病情反跳效果观察[J]．实用临床医药杂志，2007，（2）：71． [5]胡国启，张学武，周敏．苦参素治疗拉米夫定耐药性乙型肝炎的临床研究[J]．肝脏，2002，（3）：185-186． [6]于岩岩，斯崇文，曾争，等．苦参素制剂治疗慢性乙型肝炎临床试验[J]．中华内科杂志，2001，（12）：843-846． [7]郑卫东，马晓军．不同方案苦参素治疗慢性乙型病毒性肝炎临床观察[J]．湖北中医杂志，2003，(6)：13-14． [8]徐庆杰．苦参素联合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎对肝纤维化指标的影响[J]．第四军医大学学报，2005，26(8)：732-733． [9]高翔．苦参素联合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎临床研究[J]．现代生物医学进展，2006，（7）：88-89． [10]万谟彬，艾彤，晓春．正确认识慢性乙型肝炎治疗路线图[N]．中国医学论坛报，2008-05-22（D03）． (收稿日期：2009.01.04)
（涡阳县人民医院，安徽,涡阳,233600） 【摘要】目的:观察苦参素联合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的疗效。方法：两组用拉米夫定100mg口服，每日1次，疗程均为48周；治疗组同时用苦参素胶囊，每次3粒，每日3次，于24周后停止。检测HBV标志物及HBV-DNA、ALT、YMDD等指标的变化；结果:治疗组血清HBeAg阴转率、HBeAg／抗HBe血清转换率明显高于对照组（P 【关键词】慢性乙型肝炎；拉米夫定；苦参素；治疗应用 【中图分类号】R512.6�+2【文献标识码】B【文章编号】1007-8517(2009)02-0027-02 苦参素是从中药苦豆子中分离提取的氧化苦参碱，有较强的抗病毒、调节免疫、抗肝纤维化、退黄、降酶作用，甚至有人形容它有干扰素的疗效而无干扰素的副作用[1]。国人近年来将苦参素与拉米夫定联合治疗慢性乙型肝炎，发现可以减少病毒的耐药性，提高疗效，降低单用药物的不良反应，提高患者的耐受能力，二者有很好的协同治疗作用，显示出中西医结合治疗肝病的优势。对此我们也进行了观察，现将结果报告如下。 1资料与方法 1.1病例选择将2006年2月至2007年10月医院门诊慢性乙型肝炎患者100例随机分为两组：联合用药治疗组50例，男26例，女24例，年龄22-62岁，平均33.7岁；拉米夫定对照组50例，男28例，女22例，年龄23-60岁，平均32.5岁。诊断符合2000年病毒性肝炎诊断标准[2]。中医辨证肝胆湿热型符合中国中医药学会标准[3]。两组在年龄、性别、病程、肝功能及HBV水平、辨证类型等方面具有可比性。 1.2治疗方法两组用拉米夫定100mg口服，每日1次，疗程均为48周；治疗组前24周同时服用苦参素胶囊(连云港正大天晴药业公司生产)，每次3粒，每日3次。各组于疗程第4、12、24、48周后分别采血，检测HBV-DNA、HBV标志物及ALT（后2项第4周结束不进行检测）指标，并于48周检测YMDD。 1.3统计学处理用χ2检验。 2结果 2.1两组患者HBV-DNA阴转率及YMDD发生率结果见表1。说明治疗前24周联合应用苦参素，可提高48周后HBV-DNA的转阴率，但YMDD发生率无统计学意义。 2.2两组患者血清HBeAg阴转率以及HBeAg／抗HBe血清转换率见表2。可见治疗组明显高于对照组，说明苦参素可快速提高HBeAg阴转率和HBeAg／抗HBe血清转换率，并保持稳定。 2.3两组患者血清ALT复常情况 两组比较结果见表3，其48周远期疗效有显著性差异。 3讨论 �拉米夫定可迅速抑制乙型肝炎患者体内HBV的复制，使血清HBV-DNA阴转，治疗一年后，血清HBV-DNA阴转率可达80%以上，随着治疗时间的延长，抗原的血清转换率可随之提高，但HBeAg持久阴转率和HBeAg血清转换率较低，仅为17%～32%。早在1999年即有学者用苦参素治疗拉米夫定耐药性乙型肝炎取得进展，证实苦参素对预防拉米夫定停药后病情反跳或复发有一定的作用[4，5]。拉米夫定停药后肝炎复发，应用拉米夫定、苦参素再行抗病毒治疗，仍可取得较好的疗效，提示临床医生应重视此部分患者的抗病毒治疗，及时选择合理的治疗方案。有研究表明，苦参素像干扰素一样，疗程由3个月延长到6个月，疗效更明显，说明苦参素对慢性乙肝有较稳定的抑制乙肝病毒复制作用[6]。苦参素抗乙肝病毒作用机理可能归纳为：一、氧化苦参碱可诱导细胞内某种物质(如干扰素等细胞因子)的产生，从而加强了乙肝病毒基因产物的降解；二、氧化苦参碱的化学结构与嘌呤的结构类似，其在细胞或体内可干扰乙肝病毒核酸的合成。故苦参素联合拉米夫定防治乙肝，有其理论依据。有研究表明，用苦参素治疗慢性乙型肝炎的疗效以肝胆湿热型和肝郁脾虚型较好，脾肾阳虚型次之，而瘀血阻络型和肝肾阴虚型较差[7]。苦豆子集中生长于我国北部的荒漠区，尤以宁夏、甘肃、青海、新疆及内蒙古为多，其性苦寒，有清利湿热的功效，所以，我们临床应用苦参素结合中医的辨证，选择肝胆湿热型进行观察，结果证实是可行的。还有研究认为，在拉米夫定抑制乙肝病毒复制的同时，用氧化苦参碱刺激机体免疫，使机体产生有效的乙肝特异免疫力，从而巩固拉米夫定疗效，减少病毒反跳率和变异率，提高血清转换率，以阻止慢性乙型肝炎向肝纤维化发展[8]。拉米夫定能有效抑制HBV-DNA聚合酶，迅速降低体内HBV复制水平，但不能完全清除HBV，且长期使用容易出现病毒的变异。苦参素是从中药苦豆子中提取的生物碱溶液，其主要成分为氧化苦参碱，具有直接抗肝炎病毒、改善肝细胞功能、抗纤维化、调节机体免疫功能、阻断肝细胞凋亡和促进白细胞升高等多项功效。两者的抗病毒作用在理论上具有一定互补性，拉米夫定使HBV得到更快速而有力的抑制，使体内HBV复制迅速处于低水平；而苦参素刺激机体细胞免疫，有利于低水平复制的HBV完全清除，可弥补拉米夫定不能直接清除HBV的缺点。两药抗病毒机制不同，分别作用于CHB发病的不同环节，理论上使抗病毒治疗的靶部位增多，并可增强机体免疫显示出良好的协同抗病毒作用[9]。根根据目前慢性乙型肝炎治疗路线图，观察其早期治疗应答来决定是否调整治疗方案，以实施个体化、优化治疗的关键是准确地确定监测时间点和监测指标。Keeffe等提出的监测时间点是治疗后12周和24周。根据12周监测结果确定是否有原发性治疗失败，根据24周监测结果预测早期应答，包括完全病毒学应答、部分病毒学应答以及不充分病毒学应答[10]。本课题与之不谋而合，选取两组进行前瞻性研究，首先观察24周的疗效，结果证明近期疗效是良好的，e系统血清转换率甚至接近了远期疗效报道的32%，为本组下一步治疗方案提供了依据。苦参素联合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎，其48周结束后的远期疗效，可明显提高和稳定HBeAg阴转率和HBeAg／抗HBe血清转换率，提高48周后HBV-DNA和ALT复常率。 参考文献 [1]蔡雄，王国俊，瞿瑶，等．苦参素注射液治疗慢性乙型炎临床疗效分析[J]．第二军医大学学报，1997，(1)：47-48． [2]中华医学会传染病与寄生虫病学分会，肝病学分会．病毒性肝炎防治方案[J]．中华传染病杂志，2001，(1)：56-62． [3]中国中医药学会内科肝胆病专业委员会．病毒性肝炎中医辨证标准[J]．中医杂志，1992，（5）：39． [4]全冰．苦参素胶囊预防贺普丁停药后病情反跳效果观察[J]．实用临床医药杂志，2007，（2）：71． [5]胡国启，张学武，周敏．苦参素治疗拉米夫定耐药性乙型肝炎的临床研究[J]．肝脏，2002，（3）：185-186． [6]于岩岩，斯崇文，曾争，等．苦参素制剂治疗慢性乙型肝炎临床试验[J]．中华内科杂志，2001，（12）：843-846． [7]郑卫东，马晓军．不同方案苦参素治疗慢性乙型病毒性肝炎临床观察[J]．湖北中医杂志，2003，(6)：13-14． [8]徐庆杰．苦参素联合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎对肝纤维化指标的影响[J]．第四军医大学学报，2005，26(8)：732-733． [9]高翔．苦参素联合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎临床研究[J]．现代生物医学进展，2006，（7）：88-89． [10]万谟彬，艾彤，晓春．正确认识慢性乙型肝炎治疗路线图[N]．中国医学论坛报，2008-05-22（D03）． (收稿日期：2009.01.04)