148ChineseJournalofMaternalandChildHealthResearchVol.18No.22007
于虐待和残害儿童的事件进行了统计,发现不安定的家庭环
境和经济环境容易诱发儿童虐待;收入不稳定、经济困难、打工家庭中儿童虐待的现象比较严重(见图2、图3);让儿童从事乞讨、卖艺等把儿童作为剥削的对象(见图4);教师为了奖金而不择手段地逼迫学生,伤害学生;还有利用教师这个神圣的职业对多数学生进行猥亵,奸淫等(见图4),11.2%的施虐者是老师(见图5)
。
图4
儿童被虐待种类
图5
图2
虐待儿童家庭的经济状况
施虐者与受虐者的关系
综上所述应该按照新的社会形式制定更加完善的虐待儿
童防止法,这是社会的责任。
[参考文献]
[1]厚生省.儿童虐待防止法[J].厚生专辑月刊,2000,9:3.[2]佐々木正美.看着孩子成长吧法[Z].福音馆书店,2003.1223.[3]袁爱玲.警惕对幼儿无意识的精神虐待[EB/OL].http://www.
eol.cn/20011015/3005012.shtml.
[4]美肯普(KempeRS).虐待儿童[Z].辽海出版社,1998.8.
[责任编辑:史晓薇]
图3
儿童被虐待的原因
【生殖健康研究】
杨冬,邓成艳
(中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院妇产科,北京100730)
要]生长激素通过直接与卵巢上生长激素受体结合,或者借助胰岛素样生长因子的作用影响卵巢功能。基础研究表明
生长素可以影响窦前卵泡及窦卵泡生长,抑制卵泡闭锁,促进卵泡成熟,增加排卵数,并且可能影响性激素产生。基于上述原因,不少学者探讨了生长激素在人类辅助促排卵治疗中的应用价值,期待生长素能够改善促排卵治疗效果,但是目前的结果有争议。改进生长激素使用方案可能改善疗效。
[关键词]生长激素;卵巢;卵泡;性激素;促排卵[中图分类号]R711.75[文献标识码]A[文章编号]1673-5293(2007)02-0148-04
[摘
Effectsofgrowthhormoneonovaryfunction
YANGDong,DENGCheng2yan
(DepartmentofGynecologyandObstetrics,ChineseAcademyofMedicalScience,
PekingUnionMedicalCollegeHospital,Beijing100730,China)
[Abstract]Bydirectlybindingtoreceptorsontheovaryorthroughinsulinlikegrowthfactor(IGF),growthhormone(GH)actsontheovary.BasicmedicalresearchesdemonstratedthatGHcanstimulatedevelopmentandmaturationofthefollicles,increasethenumberofovulation,evenhassomeeffectsonsynthesisofsexualhormone.Thereby,somescholarsexploredpracticalvaluesofGHinhumanadjuvantovulationstimulation,buttheresearchresultswerecontroversial.FuturestudiesshouldfocusonimprovingregimenofGHinadjuvantovulationstimulation.[Keywords]growthhormone;ovary;follicle;sexualhormone;ovulationstimulation
生长激素是腺垂体分泌的激素,具有促进生长,影响代谢的生理作用。随着生殖生理的深入研究,发现生长激素可以作用于卵巢,影响卵巢功能,如:刺激卵泡生长,增加排卵数目以及性激素的产生。现就生长激素对卵巢功能的影响以及其
[收稿日期]2006-10-17
[作者简介]杨冬(1971-),女,在读博士,主要从事妇科内分泌专业的研究。[通讯作者]邓成艳,教授。
在助孕治疗中的作用作以综述。
好的动物模型进行基础研究,以提供充分证据证实并阐明具
体的作用机制。
2.3促进卵母细胞成熟
生长激素促进卵母细胞成熟。体外培养马的卵丘复合物(COC)的实验显示马生长激素促进卵母细胞成熟,生长激素组有29%卵丘增大并且增加卵母细胞的百分比,而对照组13%获得增大的卵丘,马生长激素不仅增加分裂中期Ⅱ卵母细胞数目,而且提高卵母细胞核成熟率(89%vs78%,
[3]
P
[11]
Kiapekou在不成熟卵母细胞培养过程中加用GH和/或IGF2I共同培养,结果两种药物都促进卵泡成熟。
2.4抑制卵泡闭锁
动物实验结果提示生长激素抑制卵泡闭锁。检测生长激素受体/生长激素结合蛋白敲除(GHR/GHBP2KO)鼠与野生鼠的卵巢,结果显示,前者卵巢重量减轻,组织结构良好。尽管各个发育阶段卵泡存在,但生长卵泡数目减少。进一步分析两者卵巢组织切片,发现GHR/GHBP2KO鼠卵巢中闭锁卵泡/健康卵泡的比值明显高于后者。过度表达牛生长激素的转基因鼠卵泡凋亡的研究更直接证实了生长激素抑制卵泡闭锁的作用。普通鼠的卵巢中的卵泡表现为凋亡,而转基30%,,从而减少卵泡闭,主要是凋亡的颗粒,但是不同阶段细胞凋亡。无论是转基因鼠还是普通鼠,排卵前的卵泡均未观察到明显凋亡表现,但是早窦期卵泡闭锁现象明显,这项实验结果符合大部分早窦期卵泡退化的规律,也表明生长激素并不能完全抑制早窦期卵泡凋亡[12]。
1生长激素影响卵巢功能的途径
目前认为生长激素主要通过两种途径影响卵巢功能:①直接与卵巢上的生长激素受体(growthhormonereceptor,GHR)结合产生生物学效应。有研究发现许多物种的卵巢内都存在生长激素受体,说明生长激素可以直接作用于卵巢。
[1]
Lebedeva等研究发现鸡排卵前的卵泡颗粒细胞和卵泡膜细胞中存在高亲合力的生长激素受体。Zhao[2]采用逆转录2PCR(RT2PCR)方法探明,鼠卵巢里窦前卵泡壁上、卵母细胞以及卵丘上存在生长激素受体mRNA。Marchal等[3]证实在猪和牛的卵丘细胞和卵母细胞均观察到生长素(growthhormone,GH)受体mRNA的表达,同时观察到在卵母细胞成熟过程中,生长激素可以促进卵母细胞成熟,提示这两种动物的卵丘细胞和卵母细胞的确存在功能性GH受体;②生长激素通过胰岛素样因子(insulin2likegrowthfactor,IGF)系统间接影响卵巢功能。生长激素诱导肝脏产生IGF,包括IGF2I和IGF2II。IGF通过血液循环到达卵巢,与靶细胞受体结合发挥作用。此外,生长激素亦可直接诱导卵泡颗粒细胞和卵泡膜细胞产生IGF,通过旁分泌及自分泌作用调节卵巢功能。实验证实绵羊卵巢上各阶段卵泡均存在IGFmRNA表达[4]。IGF可以直接作用于卵巢,而且其作用与生长激素的调节作用存在协同性[5]。
2生长激素对卵泡生长的影响
生形态变化,此过程中起主导作用。,(FSH)作用下,FSH基因敲除鼠的卵泡仍然能发育到窦前卵泡阶段,提示尚有其他因素影响卵泡发育过程,尤其是在卵泡发育早期,FSH对其可能没有直接作用。最近的研究表明生长激素影响到卵泡的生长发育。
2.1刺激窦前卵泡生长
生长激素可刺激窦前卵泡生长,增加小卵泡的数目。对生长素受体敲除鼠(GHR2KO)卵巢组织学研究发现,这些鼠由于缺乏生长素的作用卵巢上窦前卵泡及窦卵泡数目明显少于野生鼠。而给予IGF2I治疗不仅可以增加始基卵泡数目并使闭锁卵泡减少[6]。生长激素受体基因敲除鼠模型证实GHR2KO鼠排卵前部分卵泡(PF)减少(42.9±3.7vs28.8±3.5,P
2.2对窦卵泡的影响
生长激素可增强窦卵泡对促性腺激素的反应。在动物研究中发现重组牛生长激素增强窦卵泡对促性腺激素的反应,并缩短募集优势卵泡的时间[8]。对人类的研究也提示生长激素有类似作用。6名生长激素缺乏的患者接受尿促性腺激素(HMG)+GH促排卵治疗,检测发现刺激卵泡发育的FSH阈值水平降低(即HMG的用量减少),并且获得单卵泡生长,提示生长激素似乎可以选择性增加优势卵泡对FSH的敏感性。曾经报道一名原发不孕的肢端肥大症患者接受控制性超促排卵治疗后成功分娩三胞胎,提示高生长激素水平可以增强卵巢对FSH的敏感性[9]。尽管这些有限的资料提示生长激素可增强窦卵泡对促性腺激素的反应,但是还需要建立良
3增加排卵数目
生长激素不仅刺激卵泡生长,还可增加排卵数目。Anne等[12]通过对GHR/GHBP2KO鼠的研究,发现GHR/GHBP2KO鼠的排卵数目减少,进而引起GHR/GHBP2KO鼠胎仔数目显著低于野生鼠。为明确其原因,采用外源性促性腺激素来促排卵治疗,结果前者平均排卵11.8±2.3个/鼠,而后者平均排卵35.3±2.3个/鼠,提示GHR/GHBP2KO鼠的卵巢存在缺陷。GHR/GHBP2KO鼠的卵巢组织学分析也证实这些鼠卵巢中各个发育阶段的健康卵泡数目明显减少,尤其是直径μm的卵泡数目与对照组比较存在统计学差异。200
GHR/GHBP2KO鼠卵泡中可供募集的卵泡减少和终末阶段卵泡缺乏,是其排卵数目下降的原因。转基因鼠卵泡凋亡的研究也证实了生长激素能够减少各个发育阶段的卵泡的闭锁,从而增加排卵的可能性。
4影响雌孕激素的产生
目前生长激素是否影响性激素的分泌尚有争议。
含有生长激素的培养液在体外分别培养猪卵泡的颗粒细胞和内卵泡膜细胞,结果显示,生长激素可促进分泌雌、孕激素;但是当将两种细胞共同培养时,无论培养液中是否添加生长激素,孕激素的产生减少;而添加生长激素后孕激素分泌减少更加明显;但是雌二醇分泌均增加。同时还发现生长激素
β2β2Δ5异构酶的活性。因此可增强3羟甾体脱氢酶(3HSD)/
认为生长激素直接影响到猪卵泡细胞分泌性激素[13]。
然而,其他研究并不支持生长激素影响相关酶的活性这一结论。GHR2KO鼠模型中,可观察到雌二醇分泌减少,但是
β2芳香化酶、3HSD的mRNA的表达和正常鼠比较并无差
[7]
异。另一项研究结果显示生长激素并不影响牛卵巢P450c17mRNA以及P450芳香化酶mRNA的表达,因此不影响性激素的分泌[14]。
生长激素究竟是否影响卵巢分泌甾体类激素尚需进一步考证。
果,生长激素主要影响了卵泡发育的早期阶段———窦前卵泡阶段,然而,在促排卵治疗中,生长激素一般与促性腺激素在早卵泡期同步使用,因此,它仅仅作用在窦卵泡阶段,不足以影响到窦前卵泡。如果改变生长激素的使用时机,延长使用时间,可能会改善它促排卵治疗的疗效。但是需要大量的随机双盲研究来证实这一设想。此外,资料提供的生长激素辅助促排卵治疗的剂量需高低不一,合适的治疗剂量需进一步探讨,而生长激素辅助生育产生的后代是否存在不良影响还需长期追踪考证。
[参考文献]
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ofgrowthhormonebindingsitesingranulosaandthecalayersatdifferentstagesoffollicularmaturationandovulatorycycleinthedomestichen[J].BiolReprod,2004,71(4):117421181.[2]ZhaoJ,TaverneMA,VanderWeijdenGC,etal.Immunohistoc2
hemicallocalizationofgrowthhormone(GH),GHreceptor(GHR),insulin2likegrowthfactorI(IGF2I)andtypeIIGF2Ireceptor,andgeneexpressionofGHandGHRinratpre2antralfollicles[J].Zygote,2002,10(1):85294.
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5生长激素在促排卵中的应用
鉴于大量的实验证明生长激素能够刺激卵泡的生长、卵
巢甾体激素的产生、增强卵巢对FSH的反应性。越来越多学者将其应用于促排卵的辅助治疗。
在动物促排卵治疗中,生长激素具有明确辅助促排卵作用。Gonzalez等[15]分别采用GH/促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa)+FSH,FSH和不用任何药物促排卵治疗7只绵羊,获得卵母细胞数目分别为8.7±0.9,6.8±1.3和4.5±0.8(P
在人类辅助生育治疗中,王颖等[17]报道在7(),,HMG用量,缩短HMG,。证。Tesarik等[18]采用GH对40岁以上不育妇女辅助促排卵治疗,结果显示两组卵泡数目相似,但是生长素组流产率低于对照组,而雌激素峰值、分娩率、活产率均高于对照组。结果可能与生长激素改善卵泡发育潜能有关。从这些结果来看,GH在辅助促排卵治疗中有一定疗效。
然而其他的一些研究并未表现令人乐观的结果。在一项大型、多中心、随机双盲研究中,96名卵巢反应性差的不育患者接受生长激素释放因子辅助促排卵治疗,结果显示,生长激素释放因子诱导内源性生长激素显著增加。但是和接受安慰剂辅助治疗的对照组(100名患者)比较,两组妊娠率和流产率相似,两组妊娠率分别为8.3%、8%,流产率分别为
[19]
12.5%、16%。Tarlatzis对以往生长激素促排卵治疗荟萃分析的结果显示,生长激素促排卵治疗卵巢低反应患者疗效并不明显。
从上述的资料来看生长激素促排卵的疗效仍有争议。综上所述,动物实验的结果证实卵巢上存在生长激素受体,生长激素参与调节卵巢功能,但是它具体调节机制尚不十分清楚,尤其是对窦卵泡的作用机制。虽然,转基因动物模型提供了生长激素影响卵巢形态学改变的资料,但是其如何诱导这些变化仍需深入研究。由于物种差异,动物实验的结论不能直接应用于人类;目前还缺乏人生长激素与卵巢功能关系的基础研究;而临床应用中,生长激素在辅助超促排卵治疗中的应用价值尚有争议,但是两种截然不同的结论可能与选择研究不同对象、不同的实验方法有关。根据动物试验的结
卵中的作用[J].中华妇产科杂志,2001,36:36239.
[18]TesarikJ,HazoutA,MendozaC.Improvementofdeliveryand
livebirthratesafterICSIinwomenaged>40yearsbyovarianco2stimulationwithgrowthhormone[J].HumReprod,2005,20(9):253622541.
[19]TarlatzisBC,ZepiridisL,GrimbizisG,etal.Clinicalmanage2
mentoflowovarianresponsetostimulationforIVF:Asystematicreview[J].HumanReproductionUpdate,2003,9(1):61276.
[责任编辑:安瑞芳]
胰岛素抵抗及信号转导在胎儿生长受限中的意义
马向东,陈必良,辛晓燕
(第四军医大学西京医院妇产科,陕西西安710033)
要]胎儿生长受限上是胎儿对宫内不良环境的反应,造成胎儿代谢的适应性改变使多种内分泌系统重整,胰岛素抵抗
现象是其中重要的改变环节之一,直接决定成年后多种代谢性疾病的发生。胎儿生长受限演变为胰岛素抵抗的病理过程及分子机制尚不明确,胎儿生长受限与胰岛素代谢指标和敏感性改变密切相关,同时存在促分裂原活化蛋白激酶信号转导机制中AKT1,2,3、ERK1/2、SAPK/JNK1/2及p38促分裂原活化蛋白激酶信号转导通路参与,通过探讨胎儿生长受限发生胰岛素抵抗的潜在机制,以期为早期诊断和相应临床干预、降低成年后代谢性疾病提供理论依据。
[关键词]胎儿生长受限;胰岛素抵抗;促分裂原活化蛋白激酶;信号转导[中图分类号]R714.5[文献标识码]A[文章编号]1673-5293(2007)02-0151-02
[摘
Insulinresistanceandsignalingtransductioninintrauterinegrowthrestriction
MAXiang2dong,CHENBi2liang,XINXiao2yan
(DepartmentofGynecologyandObstetrics,XijingHospital,TheFourthMilitaryMedicalUniversity,ShaanxiXi’an710032,China)
[Abstract]Unfavorableintrauterineenvironmentinfetalgrowth()opadaptivechangesinmetabolism,resultinginrebuildingofmanyendocrinesystemsissuchanimportantphenomenon,whichdirectlydeterminedevelopmentofmanyandmolecularmechanismsthatthefetuswithintrauterinegrowth(IreThedevelopmentofFGRisthoughttobeassociatedcloselywithchangesin.eanMAPkinasesignalingpathways—AKT1,2,3,ERK1/2,SAPK/JNK1/2andp38mayparticipatepr.researchattemptingtoexplorethepotentialmechanismsofdevelopmentofIRinFGRmayprovideatheoreticalbasisforearlydiagnosisandclinicalinterventionofitsoastodecreaseincidenceofadultmetabolicdiseases.[Keywords]intrauterinegrowthrestriction(IUGR);insulinresistance(IR);MAPkinase;signaltransduction
胎儿生长受限(fetalgrowthrestriction,FGR)是指孕37周后,胎儿出生体重小于2500g;或低于同孕龄平均体重的两个标准差;或低于同孕龄正常体重的第10百分位数。胎儿生长受限以往称胎儿宫内发育迟缓,在我国其发生率约为7.5%～
8.7%,胎儿生长受限围产儿死亡率为正常新生儿的4～6倍,
SAPK/JNK1/2及p38MAPkinase信号转导通路
[6]
,以期阐明
胎儿生长受限发生胰岛素抵抗的潜在机制,为早期诊断和相应临床干预、降低成年后代谢性疾病提供理论依据。
1胎儿生长受限与胰岛素抵抗
IR是指正常剂量胰岛素产生低于正常生物学效应的状
是我国乃至全球围产期的严重并发症,并直接影响患儿成年
后多种代谢性和心血管并发症的发生[1,2]。
新近研究发现,成年期的胰岛素抵抗(insulinresistance,
IR)可能起源于胎儿时期
[3]
态,即胰岛素敏感细胞对胰岛素介导葡萄糖摄取及处置的抵抗。胰岛素抵抗是一个涉及多学科交叉、渗透的新兴研究领域,胰岛素抵抗是人类疾病中普遍存在的一种现象,尤其对生理、病理妊娠的影响,胎儿宫内生长受限及生殖功能异常的重要作用,引起妇产科研究领域的高度关注。正常妊娠存在生理性胰岛素抵抗状态,即妊娠时胰岛素分泌增加,空腹血浆胰岛素水平到孕晚期最高可达妊娠前的2倍。胰岛素敏感性较孕前下降50%～60%。胰岛素的降血糖作用在孕晚期较孕早期减弱,糖耐量减低。胰岛素抵抗时,常伴有胰岛素分泌代偿性增多,出现空腹及/或餐后高胰岛素血症,故高胰岛素血症被认为是胰岛素抵抗替代性参数。
1993年Barker首先提出有关胎儿生长受限远期有害的
,胎儿生长受限时胎儿对宫内不
良环境的反应,造成胎儿代谢的适应性改变及多种内分泌激素系统重整,直接影响胰岛素的分泌和胰岛β细胞的功能,决定了胎儿生长发育迟缓以及成年后胰岛素抵抗的发生。胰岛素抵抗被认为是多种代谢性和心血管并发症发病的始动环节。胎儿生长受限演变为胰岛素抵抗的病理生理过程及分子机制尚不明确[4],已引起国际围产医学界的关注。有研究已通过构建SD大鼠胎儿生长受限动物模型
[5]
,分析胎儿生长
受限相关胰岛素代谢指标和敏感性改变;同时,进一步筛选出胎儿生长受限时,参与胰岛素抵抗发生的促分裂原活化蛋白激酶(MAPkinase)信号转导机制中AKT1,2,3、ERK1/2、
影响,发现低出生体重与成年后心血管疾病和2型糖尿病风
[收稿日期]2006-05-12
[作者简介]马向东(1969-),女,副教授、副主任医师,医学博士,主要从事围产医学和妇科肿瘤研究。
148ChineseJournalofMaternalandChildHealthResearchVol.18No.22007
于虐待和残害儿童的事件进行了统计,发现不安定的家庭环
境和经济环境容易诱发儿童虐待;收入不稳定、经济困难、打工家庭中儿童虐待的现象比较严重(见图2、图3);让儿童从事乞讨、卖艺等把儿童作为剥削的对象(见图4);教师为了奖金而不择手段地逼迫学生,伤害学生;还有利用教师这个神圣的职业对多数学生进行猥亵,奸淫等(见图4),11.2%的施虐者是老师(见图5)
。
图4
儿童被虐待种类
图5
图2
虐待儿童家庭的经济状况
施虐者与受虐者的关系
综上所述应该按照新的社会形式制定更加完善的虐待儿
童防止法,这是社会的责任。
[参考文献]
[1]厚生省.儿童虐待防止法[J].厚生专辑月刊,2000,9:3.[2]佐々木正美.看着孩子成长吧法[Z].福音馆书店,2003.1223.[3]袁爱玲.警惕对幼儿无意识的精神虐待[EB/OL].http://www.
eol.cn/20011015/3005012.shtml.
[4]美肯普(KempeRS).虐待儿童[Z].辽海出版社,1998.8.
[责任编辑:史晓薇]
图3
儿童被虐待的原因
【生殖健康研究】
杨冬,邓成艳
(中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院妇产科,北京100730)
要]生长激素通过直接与卵巢上生长激素受体结合,或者借助胰岛素样生长因子的作用影响卵巢功能。基础研究表明
生长素可以影响窦前卵泡及窦卵泡生长,抑制卵泡闭锁,促进卵泡成熟,增加排卵数,并且可能影响性激素产生。基于上述原因,不少学者探讨了生长激素在人类辅助促排卵治疗中的应用价值,期待生长素能够改善促排卵治疗效果,但是目前的结果有争议。改进生长激素使用方案可能改善疗效。
[关键词]生长激素;卵巢;卵泡;性激素;促排卵[中图分类号]R711.75[文献标识码]A[文章编号]1673-5293(2007)02-0148-04
[摘
Effectsofgrowthhormoneonovaryfunction
YANGDong,DENGCheng2yan
(DepartmentofGynecologyandObstetrics,ChineseAcademyofMedicalScience,
PekingUnionMedicalCollegeHospital,Beijing100730,China)
[Abstract]Bydirectlybindingtoreceptorsontheovaryorthroughinsulinlikegrowthfactor(IGF),growthhormone(GH)actsontheovary.BasicmedicalresearchesdemonstratedthatGHcanstimulatedevelopmentandmaturationofthefollicles,increasethenumberofovulation,evenhassomeeffectsonsynthesisofsexualhormone.Thereby,somescholarsexploredpracticalvaluesofGHinhumanadjuvantovulationstimulation,buttheresearchresultswerecontroversial.FuturestudiesshouldfocusonimprovingregimenofGHinadjuvantovulationstimulation.[Keywords]growthhormone;ovary;follicle;sexualhormone;ovulationstimulation
生长激素是腺垂体分泌的激素,具有促进生长,影响代谢的生理作用。随着生殖生理的深入研究,发现生长激素可以作用于卵巢,影响卵巢功能,如:刺激卵泡生长,增加排卵数目以及性激素的产生。现就生长激素对卵巢功能的影响以及其
[收稿日期]2006-10-17
[作者简介]杨冬(1971-),女,在读博士,主要从事妇科内分泌专业的研究。[通讯作者]邓成艳,教授。
在助孕治疗中的作用作以综述。
好的动物模型进行基础研究,以提供充分证据证实并阐明具
体的作用机制。
2.3促进卵母细胞成熟
生长激素促进卵母细胞成熟。体外培养马的卵丘复合物(COC)的实验显示马生长激素促进卵母细胞成熟,生长激素组有29%卵丘增大并且增加卵母细胞的百分比,而对照组13%获得增大的卵丘,马生长激素不仅增加分裂中期Ⅱ卵母细胞数目,而且提高卵母细胞核成熟率(89%vs78%,
[3]
P
[11]
Kiapekou在不成熟卵母细胞培养过程中加用GH和/或IGF2I共同培养,结果两种药物都促进卵泡成熟。
2.4抑制卵泡闭锁
动物实验结果提示生长激素抑制卵泡闭锁。检测生长激素受体/生长激素结合蛋白敲除(GHR/GHBP2KO)鼠与野生鼠的卵巢,结果显示,前者卵巢重量减轻,组织结构良好。尽管各个发育阶段卵泡存在,但生长卵泡数目减少。进一步分析两者卵巢组织切片,发现GHR/GHBP2KO鼠卵巢中闭锁卵泡/健康卵泡的比值明显高于后者。过度表达牛生长激素的转基因鼠卵泡凋亡的研究更直接证实了生长激素抑制卵泡闭锁的作用。普通鼠的卵巢中的卵泡表现为凋亡,而转基30%,,从而减少卵泡闭,主要是凋亡的颗粒,但是不同阶段细胞凋亡。无论是转基因鼠还是普通鼠,排卵前的卵泡均未观察到明显凋亡表现,但是早窦期卵泡闭锁现象明显,这项实验结果符合大部分早窦期卵泡退化的规律,也表明生长激素并不能完全抑制早窦期卵泡凋亡[12]。
1生长激素影响卵巢功能的途径
目前认为生长激素主要通过两种途径影响卵巢功能:①直接与卵巢上的生长激素受体(growthhormonereceptor,GHR)结合产生生物学效应。有研究发现许多物种的卵巢内都存在生长激素受体,说明生长激素可以直接作用于卵巢。
[1]
Lebedeva等研究发现鸡排卵前的卵泡颗粒细胞和卵泡膜细胞中存在高亲合力的生长激素受体。Zhao[2]采用逆转录2PCR(RT2PCR)方法探明,鼠卵巢里窦前卵泡壁上、卵母细胞以及卵丘上存在生长激素受体mRNA。Marchal等[3]证实在猪和牛的卵丘细胞和卵母细胞均观察到生长素(growthhormone,GH)受体mRNA的表达,同时观察到在卵母细胞成熟过程中,生长激素可以促进卵母细胞成熟,提示这两种动物的卵丘细胞和卵母细胞的确存在功能性GH受体;②生长激素通过胰岛素样因子(insulin2likegrowthfactor,IGF)系统间接影响卵巢功能。生长激素诱导肝脏产生IGF,包括IGF2I和IGF2II。IGF通过血液循环到达卵巢,与靶细胞受体结合发挥作用。此外,生长激素亦可直接诱导卵泡颗粒细胞和卵泡膜细胞产生IGF,通过旁分泌及自分泌作用调节卵巢功能。实验证实绵羊卵巢上各阶段卵泡均存在IGFmRNA表达[4]。IGF可以直接作用于卵巢,而且其作用与生长激素的调节作用存在协同性[5]。
2生长激素对卵泡生长的影响
生形态变化,此过程中起主导作用。,(FSH)作用下,FSH基因敲除鼠的卵泡仍然能发育到窦前卵泡阶段,提示尚有其他因素影响卵泡发育过程,尤其是在卵泡发育早期,FSH对其可能没有直接作用。最近的研究表明生长激素影响到卵泡的生长发育。
2.1刺激窦前卵泡生长
生长激素可刺激窦前卵泡生长,增加小卵泡的数目。对生长素受体敲除鼠(GHR2KO)卵巢组织学研究发现,这些鼠由于缺乏生长素的作用卵巢上窦前卵泡及窦卵泡数目明显少于野生鼠。而给予IGF2I治疗不仅可以增加始基卵泡数目并使闭锁卵泡减少[6]。生长激素受体基因敲除鼠模型证实GHR2KO鼠排卵前部分卵泡(PF)减少(42.9±3.7vs28.8±3.5,P
2.2对窦卵泡的影响
生长激素可增强窦卵泡对促性腺激素的反应。在动物研究中发现重组牛生长激素增强窦卵泡对促性腺激素的反应,并缩短募集优势卵泡的时间[8]。对人类的研究也提示生长激素有类似作用。6名生长激素缺乏的患者接受尿促性腺激素(HMG)+GH促排卵治疗,检测发现刺激卵泡发育的FSH阈值水平降低(即HMG的用量减少),并且获得单卵泡生长,提示生长激素似乎可以选择性增加优势卵泡对FSH的敏感性。曾经报道一名原发不孕的肢端肥大症患者接受控制性超促排卵治疗后成功分娩三胞胎,提示高生长激素水平可以增强卵巢对FSH的敏感性[9]。尽管这些有限的资料提示生长激素可增强窦卵泡对促性腺激素的反应,但是还需要建立良
3增加排卵数目
生长激素不仅刺激卵泡生长,还可增加排卵数目。Anne等[12]通过对GHR/GHBP2KO鼠的研究,发现GHR/GHBP2KO鼠的排卵数目减少,进而引起GHR/GHBP2KO鼠胎仔数目显著低于野生鼠。为明确其原因,采用外源性促性腺激素来促排卵治疗,结果前者平均排卵11.8±2.3个/鼠,而后者平均排卵35.3±2.3个/鼠,提示GHR/GHBP2KO鼠的卵巢存在缺陷。GHR/GHBP2KO鼠的卵巢组织学分析也证实这些鼠卵巢中各个发育阶段的健康卵泡数目明显减少,尤其是直径μm的卵泡数目与对照组比较存在统计学差异。200
GHR/GHBP2KO鼠卵泡中可供募集的卵泡减少和终末阶段卵泡缺乏,是其排卵数目下降的原因。转基因鼠卵泡凋亡的研究也证实了生长激素能够减少各个发育阶段的卵泡的闭锁,从而增加排卵的可能性。
4影响雌孕激素的产生
目前生长激素是否影响性激素的分泌尚有争议。
含有生长激素的培养液在体外分别培养猪卵泡的颗粒细胞和内卵泡膜细胞,结果显示,生长激素可促进分泌雌、孕激素;但是当将两种细胞共同培养时,无论培养液中是否添加生长激素,孕激素的产生减少;而添加生长激素后孕激素分泌减少更加明显;但是雌二醇分泌均增加。同时还发现生长激素
β2β2Δ5异构酶的活性。因此可增强3羟甾体脱氢酶(3HSD)/
认为生长激素直接影响到猪卵泡细胞分泌性激素[13]。
然而,其他研究并不支持生长激素影响相关酶的活性这一结论。GHR2KO鼠模型中,可观察到雌二醇分泌减少,但是
β2芳香化酶、3HSD的mRNA的表达和正常鼠比较并无差
[7]
异。另一项研究结果显示生长激素并不影响牛卵巢P450c17mRNA以及P450芳香化酶mRNA的表达,因此不影响性激素的分泌[14]。
生长激素究竟是否影响卵巢分泌甾体类激素尚需进一步考证。
果,生长激素主要影响了卵泡发育的早期阶段———窦前卵泡阶段,然而,在促排卵治疗中,生长激素一般与促性腺激素在早卵泡期同步使用,因此,它仅仅作用在窦卵泡阶段,不足以影响到窦前卵泡。如果改变生长激素的使用时机,延长使用时间,可能会改善它促排卵治疗的疗效。但是需要大量的随机双盲研究来证实这一设想。此外,资料提供的生长激素辅助促排卵治疗的剂量需高低不一,合适的治疗剂量需进一步探讨,而生长激素辅助生育产生的后代是否存在不良影响还需长期追踪考证。
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5生长激素在促排卵中的应用
鉴于大量的实验证明生长激素能够刺激卵泡的生长、卵
巢甾体激素的产生、增强卵巢对FSH的反应性。越来越多学者将其应用于促排卵的辅助治疗。
在动物促排卵治疗中,生长激素具有明确辅助促排卵作用。Gonzalez等[15]分别采用GH/促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa)+FSH,FSH和不用任何药物促排卵治疗7只绵羊,获得卵母细胞数目分别为8.7±0.9,6.8±1.3和4.5±0.8(P
在人类辅助生育治疗中,王颖等[17]报道在7(),,HMG用量,缩短HMG,。证。Tesarik等[18]采用GH对40岁以上不育妇女辅助促排卵治疗,结果显示两组卵泡数目相似,但是生长素组流产率低于对照组,而雌激素峰值、分娩率、活产率均高于对照组。结果可能与生长激素改善卵泡发育潜能有关。从这些结果来看,GH在辅助促排卵治疗中有一定疗效。
然而其他的一些研究并未表现令人乐观的结果。在一项大型、多中心、随机双盲研究中,96名卵巢反应性差的不育患者接受生长激素释放因子辅助促排卵治疗,结果显示,生长激素释放因子诱导内源性生长激素显著增加。但是和接受安慰剂辅助治疗的对照组(100名患者)比较,两组妊娠率和流产率相似,两组妊娠率分别为8.3%、8%,流产率分别为
[19]
12.5%、16%。Tarlatzis对以往生长激素促排卵治疗荟萃分析的结果显示,生长激素促排卵治疗卵巢低反应患者疗效并不明显。
从上述的资料来看生长激素促排卵的疗效仍有争议。综上所述,动物实验的结果证实卵巢上存在生长激素受体,生长激素参与调节卵巢功能,但是它具体调节机制尚不十分清楚,尤其是对窦卵泡的作用机制。虽然,转基因动物模型提供了生长激素影响卵巢形态学改变的资料,但是其如何诱导这些变化仍需深入研究。由于物种差异,动物实验的结论不能直接应用于人类;目前还缺乏人生长激素与卵巢功能关系的基础研究;而临床应用中,生长激素在辅助超促排卵治疗中的应用价值尚有争议,但是两种截然不同的结论可能与选择研究不同对象、不同的实验方法有关。根据动物试验的结
卵中的作用[J].中华妇产科杂志,2001,36:36239.
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[责任编辑:安瑞芳]
胰岛素抵抗及信号转导在胎儿生长受限中的意义
马向东,陈必良,辛晓燕
(第四军医大学西京医院妇产科,陕西西安710033)
要]胎儿生长受限上是胎儿对宫内不良环境的反应,造成胎儿代谢的适应性改变使多种内分泌系统重整,胰岛素抵抗
现象是其中重要的改变环节之一,直接决定成年后多种代谢性疾病的发生。胎儿生长受限演变为胰岛素抵抗的病理过程及分子机制尚不明确,胎儿生长受限与胰岛素代谢指标和敏感性改变密切相关,同时存在促分裂原活化蛋白激酶信号转导机制中AKT1,2,3、ERK1/2、SAPK/JNK1/2及p38促分裂原活化蛋白激酶信号转导通路参与,通过探讨胎儿生长受限发生胰岛素抵抗的潜在机制,以期为早期诊断和相应临床干预、降低成年后代谢性疾病提供理论依据。
[关键词]胎儿生长受限;胰岛素抵抗;促分裂原活化蛋白激酶;信号转导[中图分类号]R714.5[文献标识码]A[文章编号]1673-5293(2007)02-0151-02
[摘
Insulinresistanceandsignalingtransductioninintrauterinegrowthrestriction
MAXiang2dong,CHENBi2liang,XINXiao2yan
(DepartmentofGynecologyandObstetrics,XijingHospital,TheFourthMilitaryMedicalUniversity,ShaanxiXi’an710032,China)
[Abstract]Unfavorableintrauterineenvironmentinfetalgrowth()opadaptivechangesinmetabolism,resultinginrebuildingofmanyendocrinesystemsissuchanimportantphenomenon,whichdirectlydeterminedevelopmentofmanyandmolecularmechanismsthatthefetuswithintrauterinegrowth(IreThedevelopmentofFGRisthoughttobeassociatedcloselywithchangesin.eanMAPkinasesignalingpathways—AKT1,2,3,ERK1/2,SAPK/JNK1/2andp38mayparticipatepr.researchattemptingtoexplorethepotentialmechanismsofdevelopmentofIRinFGRmayprovideatheoreticalbasisforearlydiagnosisandclinicalinterventionofitsoastodecreaseincidenceofadultmetabolicdiseases.[Keywords]intrauterinegrowthrestriction(IUGR);insulinresistance(IR);MAPkinase;signaltransduction
胎儿生长受限(fetalgrowthrestriction,FGR)是指孕37周后,胎儿出生体重小于2500g;或低于同孕龄平均体重的两个标准差;或低于同孕龄正常体重的第10百分位数。胎儿生长受限以往称胎儿宫内发育迟缓,在我国其发生率约为7.5%～
8.7%,胎儿生长受限围产儿死亡率为正常新生儿的4～6倍,
SAPK/JNK1/2及p38MAPkinase信号转导通路
[6]
,以期阐明
胎儿生长受限发生胰岛素抵抗的潜在机制,为早期诊断和相应临床干预、降低成年后代谢性疾病提供理论依据。
1胎儿生长受限与胰岛素抵抗
IR是指正常剂量胰岛素产生低于正常生物学效应的状
是我国乃至全球围产期的严重并发症,并直接影响患儿成年
后多种代谢性和心血管并发症的发生[1,2]。
新近研究发现,成年期的胰岛素抵抗(insulinresistance,
IR)可能起源于胎儿时期
[3]
态,即胰岛素敏感细胞对胰岛素介导葡萄糖摄取及处置的抵抗。胰岛素抵抗是一个涉及多学科交叉、渗透的新兴研究领域,胰岛素抵抗是人类疾病中普遍存在的一种现象,尤其对生理、病理妊娠的影响,胎儿宫内生长受限及生殖功能异常的重要作用,引起妇产科研究领域的高度关注。正常妊娠存在生理性胰岛素抵抗状态,即妊娠时胰岛素分泌增加,空腹血浆胰岛素水平到孕晚期最高可达妊娠前的2倍。胰岛素敏感性较孕前下降50%～60%。胰岛素的降血糖作用在孕晚期较孕早期减弱,糖耐量减低。胰岛素抵抗时,常伴有胰岛素分泌代偿性增多,出现空腹及/或餐后高胰岛素血症,故高胰岛素血症被认为是胰岛素抵抗替代性参数。
1993年Barker首先提出有关胎儿生长受限远期有害的
,胎儿生长受限时胎儿对宫内不
良环境的反应,造成胎儿代谢的适应性改变及多种内分泌激素系统重整,直接影响胰岛素的分泌和胰岛β细胞的功能,决定了胎儿生长发育迟缓以及成年后胰岛素抵抗的发生。胰岛素抵抗被认为是多种代谢性和心血管并发症发病的始动环节。胎儿生长受限演变为胰岛素抵抗的病理生理过程及分子机制尚不明确[4],已引起国际围产医学界的关注。有研究已通过构建SD大鼠胎儿生长受限动物模型
[5]
,分析胎儿生长
受限相关胰岛素代谢指标和敏感性改变;同时,进一步筛选出胎儿生长受限时,参与胰岛素抵抗发生的促分裂原活化蛋白激酶(MAPkinase)信号转导机制中AKT1,2,3、ERK1/2、
影响,发现低出生体重与成年后心血管疾病和2型糖尿病风
[收稿日期]2006-05-12
[作者简介]马向东(1969-),女,副教授、副主任医师,医学博士,主要从事围产医学和妇科肿瘤研究。