药物中间体对胺基苯甲酸的合成及表征
实验报告
专业班级：高分子材料
学院：生化学院
2016年6月5日
摘要
本实验的主要目的是以多步骤的综合性学生实验合成苯佐卡因（对氨基苯甲酸乙酯）并了解其物理、化学性质。同时也促进学生对重结晶，抽滤，熔点测试，分液等基本操作的掌握。苯佐卡因是一种白色针状晶体，无臭，味微苦而麻，遇光渐变黄色，易溶于乙醇、乙醚、氯仿等，难溶于水，临床上一般用作局部麻醉剂。本实验是以对氨基甲苯为原料，先与醋酸反应经酰化得对甲基乙酰苯胺，再与高锰酸钾反应经氧化得到乙酰氨基苯甲酸，然后加盐酸经水解得到对氨基苯甲酸，最后加乙醇经酯化得到产品。由于该有机合成实验步骤多及实验操作上的失误，使得最终产率较低，但经多种中间产物的熔点测定可以基本确定已成功合成了苯佐卡因，同时实验技能得到了一定锻炼。
引言
本实验的主要目的是制备对氨基苯甲酸，学习，了解和掌握氨基保护与脱保护，及官能团的选择性氧化。
对氨基苯甲酸性状： 无色针状晶体。在空气中或光照下变为浅黄色。具有中等毒性。刺激皮肤及黏膜。接触皮肤后迅速用水冲洗。[1]
熔点： 187~187.5℃[2]
密度： 1.374 g/mL at 25 °C
溶解性： 易溶于热水、乙醚、乙酸乙酯、乙醇和冰醋酸，难溶于水、苯，不溶于石油醚。
主要用途：
用于染料和医药中间体。用于生产活性红M-80，M-10B ，活性红紫X-2R 等染料以及制取氰基苯甲酸生产药物对羧基苄胺。对氨基苯甲酸可用作防晒剂，其衍生物对二甲氨基甲酸辛酯，是优良的防晒剂。
对氨基苯甲酸在二氢叶酸合成酶的催化下，与二氢蝶啶焦磷酸及谷氨酸或二氢蝶啶焦磷酸与对氨基苯甲酰谷氨酸合成二氢叶酸。二氢叶酸再在二氢叶酸还原酶的催化下被还原为四氢叶酸，四氢叶酸进一步合成得到辅酶F ，为细菌合成DNA 碱基提供一个碳单位。磺胺类药物作为对氨基苯磺酰胺的衍生物，因与底物对氨基苯甲酸结构、分子大小和电荷分布类似，因此可在二氢叶酸合成中取代对氨基苯甲酸，阻断二氢叶酸的合成。这导致微生物的叶酸合成受阻，生命不能延续。
细胞质中对氨基苯甲酸在葡糖醛酸基转移酶的催化下可逆转化为葡糖醛酸酯，因此植物中全部或大部分对氨基苯甲酸都发生了酯化，这可能是植物对对氨基苯甲酸的一种贮存和运输形式。
实验的流程如下：
材料与方法
本实验的原料是对甲苯胺，和氨相似，对甲苯胺也是弱碱，其水溶液呈碱性，pKb=8.92。对甲苯胺能与强酸作用生成盐，其盐与强碱如氢氧化钠作用可使胺重新游离出来。因为氨基同样容易被氧化，在高锰酸钾的作用下会生成硝基，所以在氧化甲基时，需要将氨基保护起来。到达实验目的。
其他原料：
冰醋酸、锌粉、高锰酸钾、
10%的氨水、18%的盐酸、乙醇
仪 器：
球形冷凝管、直形冷凝管、圆底烧瓶、烧杯等
装 置：
实验步骤：
第一步：
1. 将对苯甲胺10.7g 、冰醋酸14.4ml 和少量锌粉加到100ml 的烧瓶中，混合均匀，按图1搭好，加热溶解。反应50min 以上。
2. 趁热倒入有200ml 水的烧杯中。可以观察到有大量肉色的结晶，抽滤，收集产物，称重。取少量的产品对苯乙酰胺加热烘干，测出熔
点。
第二步：
3. 取上一步的产品对苯乙酰胺7.5g （干重）、七水合硫酸镁20g 高锰酸钾16g 和水加到500ml 的烧杯中。水浴加热控制温度为85℃持续
加热45min 。到温度下降时说明反应结束。
4. 上一步的反应液中此时有大量的二氧化锰泥状沉淀，此时多次抽滤。
5. 抽滤后，向滤液中加入20%的硫酸至沉淀不再增加，此时ＰＨ约为2。
6. 再次抽滤，得到产品对乙酰氨基苯甲酸。称量，烘干，
测熔点。
第三步：
7. 取上一步的产品对乙酰氨基苯甲酸7.1g ，加入50ml 的18%的盐酸到100ml 的烧瓶内进行水解，小火回流30min 。
8. 准备好冰水，足量的10%氨水。当上一步的反应完全后，待其冷却，加到装有50ml 水的烧杯中。烧杯放到冰水浴中。
9. 开始加10%的氨水，开始时，可以一次加较多的量，每次加入后，都用玻璃棒蘸取少量的反应液到PH 试纸上，到PH 为3左右时，
开始改为滴加氨水，到PH 为5时缓慢滴加氨水。到有结晶析出，
且量不再增加时结束。
10. 抽滤，称量，测熔点。
结果与讨论
实验结果：
第一步反应方程：
第一步结果分析：对甲基乙酰苯胺分子量为 149.192
原 料：对甲苯胺 10.7g
实际产量：对甲基乙酰苯胺：18.4g （湿重）
理论产量：对甲基乙酰苯胺14.9g
产品颜色：淡黄色
第二步反应方程式：
第二步结果分析：对乙酰氨基苯甲酸分子量 179.175
原 料：对甲基乙酰苯胺 ：7.5g (干重）
实际产量：对乙酰氨基苯甲酸：3.8g （湿重）
理论产量：对乙酰氨基苯甲酸：8.9g
产品颜色：淡黄色
第三步反应方程式：
第三步结果分析：对氨基苯甲酸分子量 137.1378
原 料：对乙酰氨基苯甲酸：7.1g （湿重）
实际产量：对氨基苯甲酸：0.68g(湿重)
理论产量：对氨基苯甲酸：5.5g
产品颜色：黄色针状
各产品实际熔点：对甲基乙酰苯胺：145.0℃-145.4℃
对乙酰氨基苯甲酸：251.3℃-251.7℃
对氨基苯甲酸：185.2℃-185.7℃
讨 论： 1、在第二阶段中，以第一步步反应制得的对甲基乙酰苯胺为原料，经过高锰酸钾氧化合成对乙酰氨基苯甲酸。在进行点滴实验时应注意，若点滴周围有紫色圈（证明溶液中仍有高锰酸钾），则应在溶液中滴加乙醇直到有色圈消失，较好的是一开始就少加一些高锰酸钾。此步反应中高锰酸钾的用量甚为关键，过少，反应不完全; 过多，后处理繁琐，都将影响产品的产率和质量。在实验过程中, 我边加热边缓缓像溶液中加入高锰酸钾，使其溶解充分。由于加热很久都没有是紫色退去，我加入了少量乙醇。由于下一步产物会融解于乙醇中所以下一步要加热煮沸使乙醇挥发出来，不然会影响产率。在抽滤除去MnO2后 ，颜 色 偏 黄，可 能 含 有 较 多 杂 质 ， 但 在重结晶之后产物为较细的纯白色。 2、在第三步阶段中，以第二步中对氨基苯甲酸的合成是酰胺的水解，即除去起保护作用的乙酰基，此反应在稀酸溶液中容易进行。但此步反应，成功率最低，后处理时往往析不出晶体，得不到产品。文献资料表明，经过大量的实验后发现，后处理时调酸碱性是此步反应成功与否的关键步骤。反应过程中，要求“用1O%氨水中和，使反应混合物对石蕊试纸恰成碱性，切勿使氨水过量”。这一步的实施有一定困难，因为每个人对试纸是否达到是要所要求的蓝色的看法是不同的，所以较难确定应加入的氨水的量。由于我的实验氨水放多了，碱性过强，所以加入一定量酸调节，因为较难调节，可能使产量降低。3、对氨基苯甲酸乙酯又名苯佐卡因，是合成的最终目标产物。它以对氨基苯甲酸与乙醇为原料，在浓硫酸催化下经酯化反应合成的。浓 硫 酸 有 两 个 作 用 ，一、作 催 化 剂 ，加 快 反 应 速 率，二、 具 有 吸 水 性 强 ， 可 以除去反应中生成的部分水，使反应向生成酯的方向进行，从而提高酯的产量。但是，因其具有较强的氧化性和脱水性，反应过程中副产物多；酯化反应是可逆反应，在酸的催化下，能发生水解反应，使其产率降低。因此浓硫酸的用量，对提高对氨基苯甲酸乙酯的产量是至关重要的。因此，浓硫酸过多过少都会影响产物的产率，用量较难以掌握。
总结与展望
这个实验是目前为止我所做的最为综合的化学实验，实验中对各个流程，步骤的把握也有较高的要求。
实验过程中，很多细节是预期不到的，还是要看操作者当时的操作，所以实验的目的并不仅仅是做出产品，还有培养在试验中处理未知情况的能力。就在这样的一次次学习积累中，理论结合实践的过程中，实验的水平才会慢慢提高，化学的学科素养才会提高。
通过此次实验，我对基础的化学实验及对这个学科都有了更深刻的了解，对化学合成的实验成功进行也有了更大把握，但这只是一个开始，我才刚刚迈入化学实验世界的门槛，在大学日后的学习过程中，我相信可以在老师的指导下取得更大的进步。
文献、致谢
文献：
[1]宗汉兴等，基础化学实验[M]，浙江大学出版社，2007
[2]王清廉等，有机化学实验[M]，高等教育出版社，2003
[3]浙江大学化学系，综合化学实验[M]，科学出版社，2005
[4]有机化学[M]，北京：科学出版社，1999
[5]黄宪，王彦广，陈振初，新编有机合成化学[M]，化学工程出版社，2004
药物中间体对胺基苯甲酸的合成及表征
实验报告
专业班级：高分子材料
学院：生化学院
2016年6月5日
摘要
本实验的主要目的是以多步骤的综合性学生实验合成苯佐卡因（对氨基苯甲酸乙酯）并了解其物理、化学性质。同时也促进学生对重结晶，抽滤，熔点测试，分液等基本操作的掌握。苯佐卡因是一种白色针状晶体，无臭，味微苦而麻，遇光渐变黄色，易溶于乙醇、乙醚、氯仿等，难溶于水，临床上一般用作局部麻醉剂。本实验是以对氨基甲苯为原料，先与醋酸反应经酰化得对甲基乙酰苯胺，再与高锰酸钾反应经氧化得到乙酰氨基苯甲酸，然后加盐酸经水解得到对氨基苯甲酸，最后加乙醇经酯化得到产品。由于该有机合成实验步骤多及实验操作上的失误，使得最终产率较低，但经多种中间产物的熔点测定可以基本确定已成功合成了苯佐卡因，同时实验技能得到了一定锻炼。
引言
本实验的主要目的是制备对氨基苯甲酸，学习，了解和掌握氨基保护与脱保护，及官能团的选择性氧化。
对氨基苯甲酸性状： 无色针状晶体。在空气中或光照下变为浅黄色。具有中等毒性。刺激皮肤及黏膜。接触皮肤后迅速用水冲洗。[1]
熔点： 187~187.5℃[2]
密度： 1.374 g/mL at 25 °C
溶解性： 易溶于热水、乙醚、乙酸乙酯、乙醇和冰醋酸，难溶于水、苯，不溶于石油醚。
主要用途：
用于染料和医药中间体。用于生产活性红M-80，M-10B ，活性红紫X-2R 等染料以及制取氰基苯甲酸生产药物对羧基苄胺。对氨基苯甲酸可用作防晒剂，其衍生物对二甲氨基甲酸辛酯，是优良的防晒剂。
对氨基苯甲酸在二氢叶酸合成酶的催化下，与二氢蝶啶焦磷酸及谷氨酸或二氢蝶啶焦磷酸与对氨基苯甲酰谷氨酸合成二氢叶酸。二氢叶酸再在二氢叶酸还原酶的催化下被还原为四氢叶酸，四氢叶酸进一步合成得到辅酶F ，为细菌合成DNA 碱基提供一个碳单位。磺胺类药物作为对氨基苯磺酰胺的衍生物，因与底物对氨基苯甲酸结构、分子大小和电荷分布类似，因此可在二氢叶酸合成中取代对氨基苯甲酸，阻断二氢叶酸的合成。这导致微生物的叶酸合成受阻，生命不能延续。
细胞质中对氨基苯甲酸在葡糖醛酸基转移酶的催化下可逆转化为葡糖醛酸酯，因此植物中全部或大部分对氨基苯甲酸都发生了酯化，这可能是植物对对氨基苯甲酸的一种贮存和运输形式。
实验的流程如下：
材料与方法
本实验的原料是对甲苯胺，和氨相似，对甲苯胺也是弱碱，其水溶液呈碱性，pKb=8.92。对甲苯胺能与强酸作用生成盐，其盐与强碱如氢氧化钠作用可使胺重新游离出来。因为氨基同样容易被氧化，在高锰酸钾的作用下会生成硝基，所以在氧化甲基时，需要将氨基保护起来。到达实验目的。
其他原料：
冰醋酸、锌粉、高锰酸钾、
10%的氨水、18%的盐酸、乙醇
仪 器：
球形冷凝管、直形冷凝管、圆底烧瓶、烧杯等
装 置：
实验步骤：
第一步：
1. 将对苯甲胺10.7g 、冰醋酸14.4ml 和少量锌粉加到100ml 的烧瓶中，混合均匀，按图1搭好，加热溶解。反应50min 以上。
2. 趁热倒入有200ml 水的烧杯中。可以观察到有大量肉色的结晶，抽滤，收集产物，称重。取少量的产品对苯乙酰胺加热烘干，测出熔
点。
第二步：
3. 取上一步的产品对苯乙酰胺7.5g （干重）、七水合硫酸镁20g 高锰酸钾16g 和水加到500ml 的烧杯中。水浴加热控制温度为85℃持续
加热45min 。到温度下降时说明反应结束。
4. 上一步的反应液中此时有大量的二氧化锰泥状沉淀，此时多次抽滤。
5. 抽滤后，向滤液中加入20%的硫酸至沉淀不再增加，此时ＰＨ约为2。
6. 再次抽滤，得到产品对乙酰氨基苯甲酸。称量，烘干，
测熔点。
第三步：
7. 取上一步的产品对乙酰氨基苯甲酸7.1g ，加入50ml 的18%的盐酸到100ml 的烧瓶内进行水解，小火回流30min 。
8. 准备好冰水，足量的10%氨水。当上一步的反应完全后，待其冷却，加到装有50ml 水的烧杯中。烧杯放到冰水浴中。
9. 开始加10%的氨水，开始时，可以一次加较多的量，每次加入后，都用玻璃棒蘸取少量的反应液到PH 试纸上，到PH 为3左右时，
开始改为滴加氨水，到PH 为5时缓慢滴加氨水。到有结晶析出，
且量不再增加时结束。
10. 抽滤，称量，测熔点。
结果与讨论
实验结果：
第一步反应方程：
第一步结果分析：对甲基乙酰苯胺分子量为 149.192
原 料：对甲苯胺 10.7g
实际产量：对甲基乙酰苯胺：18.4g （湿重）
理论产量：对甲基乙酰苯胺14.9g
产品颜色：淡黄色
第二步反应方程式：
第二步结果分析：对乙酰氨基苯甲酸分子量 179.175
原 料：对甲基乙酰苯胺 ：7.5g (干重）
实际产量：对乙酰氨基苯甲酸：3.8g （湿重）
理论产量：对乙酰氨基苯甲酸：8.9g
产品颜色：淡黄色
第三步反应方程式：
第三步结果分析：对氨基苯甲酸分子量 137.1378
原 料：对乙酰氨基苯甲酸：7.1g （湿重）
实际产量：对氨基苯甲酸：0.68g(湿重)
理论产量：对氨基苯甲酸：5.5g
产品颜色：黄色针状
各产品实际熔点：对甲基乙酰苯胺：145.0℃-145.4℃
对乙酰氨基苯甲酸：251.3℃-251.7℃
对氨基苯甲酸：185.2℃-185.7℃
讨 论： 1、在第二阶段中，以第一步步反应制得的对甲基乙酰苯胺为原料，经过高锰酸钾氧化合成对乙酰氨基苯甲酸。在进行点滴实验时应注意，若点滴周围有紫色圈（证明溶液中仍有高锰酸钾），则应在溶液中滴加乙醇直到有色圈消失，较好的是一开始就少加一些高锰酸钾。此步反应中高锰酸钾的用量甚为关键，过少，反应不完全; 过多，后处理繁琐，都将影响产品的产率和质量。在实验过程中, 我边加热边缓缓像溶液中加入高锰酸钾，使其溶解充分。由于加热很久都没有是紫色退去，我加入了少量乙醇。由于下一步产物会融解于乙醇中所以下一步要加热煮沸使乙醇挥发出来，不然会影响产率。在抽滤除去MnO2后 ，颜 色 偏 黄，可 能 含 有 较 多 杂 质 ， 但 在重结晶之后产物为较细的纯白色。 2、在第三步阶段中，以第二步中对氨基苯甲酸的合成是酰胺的水解，即除去起保护作用的乙酰基，此反应在稀酸溶液中容易进行。但此步反应，成功率最低，后处理时往往析不出晶体，得不到产品。文献资料表明，经过大量的实验后发现，后处理时调酸碱性是此步反应成功与否的关键步骤。反应过程中，要求“用1O%氨水中和，使反应混合物对石蕊试纸恰成碱性，切勿使氨水过量”。这一步的实施有一定困难，因为每个人对试纸是否达到是要所要求的蓝色的看法是不同的，所以较难确定应加入的氨水的量。由于我的实验氨水放多了，碱性过强，所以加入一定量酸调节，因为较难调节，可能使产量降低。3、对氨基苯甲酸乙酯又名苯佐卡因，是合成的最终目标产物。它以对氨基苯甲酸与乙醇为原料，在浓硫酸催化下经酯化反应合成的。浓 硫 酸 有 两 个 作 用 ，一、作 催 化 剂 ，加 快 反 应 速 率，二、 具 有 吸 水 性 强 ， 可 以除去反应中生成的部分水，使反应向生成酯的方向进行，从而提高酯的产量。但是，因其具有较强的氧化性和脱水性，反应过程中副产物多；酯化反应是可逆反应，在酸的催化下，能发生水解反应，使其产率降低。因此浓硫酸的用量，对提高对氨基苯甲酸乙酯的产量是至关重要的。因此，浓硫酸过多过少都会影响产物的产率，用量较难以掌握。
总结与展望
这个实验是目前为止我所做的最为综合的化学实验，实验中对各个流程，步骤的把握也有较高的要求。
实验过程中，很多细节是预期不到的，还是要看操作者当时的操作，所以实验的目的并不仅仅是做出产品，还有培养在试验中处理未知情况的能力。就在这样的一次次学习积累中，理论结合实践的过程中，实验的水平才会慢慢提高，化学的学科素养才会提高。
通过此次实验，我对基础的化学实验及对这个学科都有了更深刻的了解，对化学合成的实验成功进行也有了更大把握，但这只是一个开始，我才刚刚迈入化学实验世界的门槛，在大学日后的学习过程中，我相信可以在老师的指导下取得更大的进步。
文献、致谢
文献：
[1]宗汉兴等，基础化学实验[M]，浙江大学出版社，2007
[2]王清廉等，有机化学实验[M]，高等教育出版社，2003
[3]浙江大学化学系，综合化学实验[M]，科学出版社，2005
[4]有机化学[M]，北京：科学出版社，1999
[5]黄宪，王彦广，陈振初，新编有机合成化学[M]，化学工程出版社，2004