冠状动脉内支架置入术后再狭窄与炎症反应

・１６３・

・前沿进展・

冠状动脉内支架置入术后再狭窄与炎症反应

逢淑峰，徐大海，赵利华

【摘要】

再狭窄已成为冠状动脉内支架置入术后存在的主要ｆ＊ｑ题，支架对血管壁的持续刺激，激活血小板、中

性粒细胞、单核巨噬细胞、叩淋巴细胞等炎症细胞，合成和分泌多种炎症因子，诱发炎症反应。导致血管平滑肌细胞的迁移和增殖、细胞外基质的堆积、新生内膜形成、血管重构，引起再狭窄。本研究就冠状动脉支架内再狭窄与炎症反应做一综述。

【关键词】

冠状动脉内支架置入术；再狭窄；炎症反应

５４１．４

【中图分类号】Ｒ【文献标识码】Ａ【文章编号】１００８—５９７１（２０１１）０２—０１６３—０３

经皮冠状动脉介入治疗（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓｃｏｒｏｎａｒｙｉｎｔｅｒｖｅｎ－和生长因子介导的，基因异常表达所引起的血管结构和功能的改变。ＲＳ的判断标准有临床标准和冠状动脉造影标准。临床ＲＳ指病人经过ＰＣＩ治疗后又反复出现心肌缺血症状，需再次进行血运重建。冠状动脉造影标准被认为是评价ＰＣＩ术后ＲＳ的金标准。

２炎症反应参与ＰＣＩ术后Ｒｓ的形成过程

ＰＣＩ术后ＲＳ的机制包括多个方面，随着对炎症反应与ＲＳ关系研究的深入，有学者认为炎症在ＰＣＩ术后并发症及再狭窄的发生过程中发挥重要作用心‘３Ｊ。血管成形术后最早出现的事件是：中性粒细胞活化，并向动脉病灶浸润，ＳｅｒｒａｎｏＣＶ等一。于ＰＣＩ术后１５ｍｉｎ即发现反映粒细胞活化的血清标志ＣＤ。。／ＣＤｍ、ＣＤ¨、Ｍａｃ一１在冠状窦及外周血中显著升高，提供了ＰＣＩ触发炎症细胞活化的证据。

ＰＣＩ术中球囊扩张或支架展开后，使血管内皮损伤剥脱、斑块压碎、中膜撕裂（有时达外膜）和整个动脉扩张，使斑块内炎症介质和化学趋化因子释放，同时，内膜下组织广泛暴露，胶原刺激血小板黏附、聚集于损伤内膜处，并随着纤维蛋白原形成血小板覆盖层。活化的血小板通过血小板受体与循环中的白细胞发生最初黏附，介导循环中的白细胞开始沿着损伤内皮表面滚动。损伤的内皮细胞、ＶＳＭＣ和激活的炎症细胞分泌炎性趋化因子和炎性介质吸引滚动的白细胞穿过黏附的血小板一纤维蛋白层并渗出到内膜下，引起血管壁的炎症反应。释放的细胞因子和炎症介质还可诱导单核细胞、淋巴细胞等炎症细胞向损伤部位趋化，血管内膜表面吸附了大量的单核细胞和白细胞等炎症细胞，诱发了早期的炎症反应。随后数天到数周后，巨噬细胞浸润血管内膜并围绕支架聚集成簇，聚集于损伤部位的血小板、巨噬细胞及组织细胞分泌大量趋化因子、生长因子诱导ＶＳＭＶ从中膜迁移入内膜，ＶＳＭＣ表现型从收缩型转向合成型，ＶＳＭＣ大量增殖，使大量基质成分沉积，形成新生内膜。其组分主要有聚集的巨噬细胞、聚集增殖的ＶＳＭＣ、新

ｔｉｏｎ，ＰＣＩ）目前已成为冠心病患者的主要治疗手段之一，自首次将经皮穿刺冠状动脉成形术（ｐｅｒｅｕｔａｎｅｏｕｓ

ｃｏｒｏｎａｒｙ

ｔｒａｎｓｌｕｍｉｎａｌ

ａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ，ＰＴＣＡ）应用于临床，开启了冠心病介入

治疗的新纪元。单纯ＰＴＣＡ由于术后管壁弹性回缩、血栓形成、内膜增生、血管重构等机制，术后６个月再狭窄率高达３０％－５０％。随着１９８６年首先将冠状动脉内支架置入术应用于临床，虽然冠状动脉内支架置人避免了血管弹性回缩、早期血管重构等再狭窄（ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ，ＲＳ）机制，再狭窄率较ＰＴＣＡ降低，但因支架本身作为一种异物刺激血管平滑肌细胞（ｖａ８－

ｃｕｌａｒｓｍｏｏｔｈｍｕｓｃｌｅ

ｃｅｌｌ，ＶＳＭＣ）增殖，且不能避免其他ＰＣＩ

术后的ＲＳ机制，在裸支架时代术后再狭窄率仍在２０％一３０％，目前药物洗脱支架（ｄｒｕｇ—ｄｕｔｉｎｇｓｔｅｎｔ，ＤＥＳ）通过抑制ＶＳＭＣ增殖和细胞外基质（ｅｘｔｒａｅｅｌｌｕｌａｒｍａｔｒｉｘ，ＥＣＭ）的增生，在一定程度上降低了远期再狭窄率，但不能完全避免ＲＳ，因此ＲＳ仍是冠状动脉内支架置入术后存在的主要临床问题，也是临床实施介入治疗须解决的主要问题之一。Ｇｕａｒｄａ等…则将ＲＳ分为血栓形成阶段、细胞因子作用阶段、炎症反应阶段，最终导致新生内膜的大量增生引起血管壁的重构而引起ＲＳ。其中炎症反应被认为是冠状动脉内支架置入术后ＲＳ发生发展的重要病理生理机制之一。

１

ＰＣＩ术后Ｒｓ

ＰＣＩ会对血管壁造成机械损伤，血管损伤引发血管损伤修

复的病理反应过程，包括白细胞的黏附和聚集、血小板的聚集和激活、血栓形成、ＶＳＭＣ的迁移和增生、ＥＣＭ的合成和沉积，引起内膜增生、血管重构。血管损伤后适度的修复对损伤的血管是有利的，但是如果修复过度则会导致有害的血管改变，在一部分患者中会造成不同程度的血管内狭窄。Ｒｓ指血管局部损伤后所发生的一种过度修复反应，是一系列细胞因子

作者单位：１３００２１吉林省长春市，吉林大学第一医院心内科（逢淑峰，赵利华）；吉林大学第一医院急诊科（徐大海）

通讯作者：赵利华．１３００２１吉林省长春市，吉林大学第一医院心内科；Ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ：１３７５６１６２０１９

生微血管及ＥＣＭ。ＶＳＭＣ在内膜的炎性环境中可以维持其活化状态，不断的产生细胞因子、生长因子和ＥＣＭ，最终导致新生内膜的增生。冠状动脉内支架置人后炎症反应持续存在，炎症反应的强度可与术后内膜增厚程度及Ｒｓ的发生有关，过度

万方数据

・１６４・

增生的内膜导致管腔狭窄，甚至完全闭塞。炎症反应是Ｒｓ的一个危险因素”１。３与ＲＳ相关的炎症因子

炎症因子是指在炎症反应过程中炎症细胞产生和分泌参与炎症反应的物质，包括趋化因子、黏附分子、细胞因子和急性期炎症反应蛋白。这些因子参与炎症的启动和发展，特别是冠状动脉内支架置入术后的损伤修复反应及Ｒｓ的发生、发展过程。

３．１

Ｃ反应蛋白（Ｃ—ｒｅａｃｔｉｖｅｐｒｏｔｅｉｎ，ＣＲＰ）ＣＲＰ是一种

能与肺炎球菌荚膜Ｃ多糖物质反应的急性期反应蛋白，当炎症、感染和组织损伤后由细胞因子介导肝脏产生。ＣＲＰ具有与ＩｇＧ及补体相似的调理和凝聚作用，促进巨噬细胞的吞噬，刺激单核细胞表面的组织因子表达和其他免疫调节功能，使机体表现出炎症反应。在炎症急性期，ＣＲＰ能与Ｔ淋巴细胞特异结合，参与炎症反应，是炎症过程中最具有标志性的因子，是反映机体炎症反应强度的敏感指标。ＣＲＰ可作为预测外周血管病变（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ

Ｖａｓｃｕｌａｒ

Ｄｉｓｅａｓｅ，ＰＶＤ）及ＰＣＩ术后ＲＳ

的指标，因此在排除其他引起ＣＲＰ增高的因素外，ＣＲＰ可作为预测ＰＣＩ术后Ｒｓ的重要指标哺’。此外ＣＲＰ能增加稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛及急性心肌梗死（，ｍｕｔｅ

ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ

ｉｎ－

ｆａｒｃｔｉｏｎ，ＡＭＩ）患者的心血管事件１７１。陈协辉等１８’也研究发现：冠状动脉内支架置入术后４８ｈ血清ＣＲＰ水平较术前升高，术后４８ｈ血清ＣＲＰ水平较高者术后６个月的心血管事件及冠状动脉内支架置人术后ＲＳ发生率高于对照组。３．２白细胞介素一６（ｉｎｔｅｄｅｕｋｉｎ一６，ＩＬ一６）

ＩＬ一６是一种

主要由单核／巨噬细胞分泌的炎症因子，主要是通过和受体（ＩＬ一６Ｒ）结合，形成ＩＬ一６／ＩＬ一６Ｒ复合物，再与糖蛋白结合，形成具有信号转导功能的高亲和力复合物来发挥生物学活性。ＩＬ一６是急性炎症反应的一个中枢性调节者与肿瘤坏死因子一ｄ（ｔｕｍｏｕｒ

ｎｅｃｒｏｓｉｓ

ｆａｃｔｏｒｄ，ＴＮＦ—ａ）、ＩＬ一１、趋化性细胞因子等一起被称为前炎症细胞因子。研究发现ＩＬ一６与冠心病有潜在的关联归・。

ＨｏｊｏＹ等【１伽在研究３２例缺血性心脏病患者ＰＴＣＡ前后冠状动脉循环中细胞因子变化时发现，ＰＴＣＡ后即刻冠状窦血内ＩＬ一６浓度增高，ＰＴＣＡ术后即刻ＩＬ一６浓度变化与ＰＴＣＡ６个月后的管腔丢失指数呈正相关。后期发生Ｒｓ患者的冠状窦血内ＩＬ一６浓度高于未发生Ｒｓ者。提示ＰＣＩ可在冠状动脉循环中诱导前炎性因子ＩＬ一６产生，球囊扩张与支架置入术中机械损伤、低氧及支架对血管壁的持续伸展均可使ＩＬ一６释放入血，引起受损血管内的炎症反应，是支架置入术后炎症反应的早期介质，随后活化的巨噬细胞、淋巴细胞、内皮细胞可进一步合成和分泌ＩＬ一６，并在支架置入后的后期Ｒｓ起重要作用。

ＩＬ一６可能通过如下机制参与ＲＳ的发生发展：（１）ＩＬ一６激活内皮细胞表达细胞间黏附分子一ｌ（ｉｎｔｅｒｃｅｌｌｕｌａｒ

ａｄｈｅｓｉｏｎ

ｍｏｌｅｃｕｌｅ一１，ＩＣＡＭ一１），招募循环中的炎症细胞聚集、黏附、促进炎症细胞向血管浸润。（２）ＩＬ－６在体内促进血小板聚集增多，可诱导肝细胞产生急相反应蛋白、血浆纤维蛋白原、血浆纤溶酶原激活抑制物，血液黏度增加而促进凝血及冠状动脉血栓的形成。

（３）ＩＬ一６可刺激基质降解酶的合成，降解

万方数据

盟垦鱼型旦坠垒理垒型２Ｑ！！：∑！！：！皇盟！：兰

ＥＣＭ，利于ＶＳＭＣ迁移，刺激ＶＳＭＣ自分泌血小板源性生长因子（ｐｌａｔｅｌｅｔ

ｄｅｒｉｖｅｄｇｒｏｗｔｈ

ｆａｃｔｏｒ，ＰＤＧＦ）而促ＶＳＭＣ增生，促

进新生内膜过度增生导致ＲＳ发生。

３．３

ＴＮＦ—ｑ

ＴＮＦ—ａ主要是由单核／巨噬细胞分泌，淋巴细

胞、ＶＳＭＣ、成纤维细胞、心肌细胞等在一定条件下也具有产生和释放，Ｉ＇ＮＦ—Ｏｔ的能力。ＴＮＦ—Ｏｔ是具有多种生物学效应的一种细胞因子，１ＮＦ—ａ的生物学活性通过其细胞膜上的受体介导，即肿瘤坏死因子受体１（ＴＮＦＲｌ）和受体２（ＴＮＦＲ２）。

ＴＮＦ—ａ不仅对肿瘤细胞有细胞毒、细胞溶解、抑制增殖等作用，还影响多种正常细胞的生长分化，如心肌细胞、ＶＳＭＣ等；当其作用于血管内皮细胞则会导致血管损伤和血栓形成。另外，ＴＮＦ—ａ还是一种重要的炎症因子，参与免疫病理反应，在机体免疫一炎症协调的信号网络调节中起重要作用。所以。１＇ＮＦ—ａ作用具有双重性，一方面可以介导生理作用和抵御疾病；另一方面在某些情况下又可介导病理作用，导致和促进某些疾病的发生发展，特别是与冠心病的发生发展、斑块的不稳定性及ＰＣＩ术后Ｒｓ有关。此外，ＴＮＦ一’ｄ可通过诱导ＭＭＰ的表达，在炎症应答中降解细胞外基质促进ＳＭＣ的迁移和新生内膜的过度增生…Ｊ。ＪａｖｅｄＱ等¨２‘研究发现，用ＴＮＦ—ａ抗体包被的支架可以抑制大隐静脉ＶＳＭＣ的增殖。通过免疫组化、ＥＵＳＡ法评价大隐静脉ＶＳＭＣ增殖的细胞核抗原（ｐｒｏ．

１ｉｆｅｒａｔｉｎｇｃｅｌｌｎｕｃｌｅａｒ

ａｎｔｉｇｅｎ，ＰＣＮＡ）表达，发现经过ＴＮＦ—ａ

抗体包被的支架的静脉培养组织切片中ＰＣＮＡ下降约２３．７％。ＴＮＦ—ａ抗体洗脱支架的局部中和作用减低了ＶＳＭＣ的增殖作用，提示ＴＮＦ—ａ可能通过促进ＶＳＭＣ的增殖参与Ｒｓ的发生发展，ＴＮＦ—ａ抗体洗脱支架通过抑制ＴＮＦ—ａ的表达以及ＶＳＭＣ的增殖而抑制ＲＳ的形成。

ＴＮＦ—ａ参与ＰＣＩ术后ＲＳ的可能机制；（１）ＴＮＦ—ａ可增强ＩＣＡＭ一１和血管细胞黏附分子ｌ（ｖａｓｃｕｌａｒ

ｃｅｌｌａｄｈｅｓｉｏｎｍ０１．

ｅｅｕｌｅ一１，ＶＣＡＭ一１）的表达，利于白细胞、Ｔ细胞、巨噬细胞炎症细胞黏附、聚集、定位，增强炎性细胞的趋化、活化、吞噬功能，促进炎症反应的发生、发展。ＩＣＡＭ一１和ＶＣＡＭ一１的表达在猪冠状动脉前降支支架置入组中较球囊置人组明显延长，提示ＩＣＡＭ一１和ＶＣＡＭ—ｌ与支架置入术后发生迟发ＲＳ密切相关¨”。（２）使血管内皮细胞表面凝血与抗凝之间平衡失调，ＴＮＦ—ｄ生成量达一定程度时可直接损伤血管内皮细胞。使内皮下组织暴露，组织因子生成增多，刺激血管内皮细胞合成并释放白细胞介素一１（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ—ｌ，ＩＬ一１），后者有组织因子样促凝血作用，从而激活凝血系统，促进血栓形成，另外，ＴＮＦ—ａ还能下调血栓词节素的表达，抑制具有抗凝血作用的蛋白Ｃ的激活；ＴＮＦ—Ｏｔ与血管内皮细胞表面受体结合，使纤溶酶原激活剂抑制物生成增多，增多的纤溶酶原激活物抑制剂与组织纤溶酶原激活剂结合使其失活，从而导致纤溶酶活性低下，血栓容易形成。（３）促进原癌基因转录，产生ＰＤＧＦ，刺激成纤维细胞、间质细胞、ＶＳＭＣ的增殖，介导其他生长因子的生物合成，利于血管损伤修复反应，促进新生内膜的生成。

３．４单核细胞趋化蛋白一１（ｍｏｎｏｅｙｔｅｃｈｅｍｏｔａｃｔｉｃｐｒｏｔｅｉｎ１，

ＭＣＰ一１）

ＭＣＰ—ｌ属Ｃ—ｃ亚族趋化因子，可由炎症递质刺

激的单核／巨噬细胞、成纤维细胞、Ｂ细胞、内皮细胞、ＶＳＭＣ等分泌。局部表达的ＭＣＰ一１除具有趋化活性外，还可以诱导组织因子的表达，促进局部血栓形成¨“。ＭＣＰ—ｌ对单核／巨噬细胞有趋化和激活作用，上调单核细胞／巨噬细胞黏附分子的表达和细胞因子ＩＬ—Ｉ、ＩＬ一６的产生。还可趋化和激活嗜碱性粒细胞，使其释放组胺而产生所谓的“靶细胞效应”¨”，与血管损伤、动脉粥样硬化的形成、斑块的不稳定性和冠状动脉支架术后Ｒｓ有关。Ｄａｇｍａｒ等¨引为研究ＡＳ与ＭＣＰ一１的相关性，用高胆固醇饲料诱导构建ＡＳ家兔模型，静脉注射一种可以对动物模型血清中ＭＣＰ—ｌ进行标记的药物９９Ｔｃｍ，经放射性核素成像分析发现在ＡＳ家兔中ＭＣＰ一１含量是正常组家兔的４倍，提示Ａｓ生成与ＭＣＰ一１有关。Ｅｇａｓｈｉｒａ等¨７’发现由于ＭＣＰ一１／趋化因子受体一２（ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ

ｒｅｃｅｐｔｏｒ一２，

ＣＣＲ一２）路径的作用被抑制，敲除ＣＣＲ一２的大鼠对ＰＴＣＡ引起的管壁重建较对照组明显减轻。

３．５巨噬细胞集落刺激因子（ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ

ｃｏｌｏｎｙ

ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ

ｆａｃｔｏｒ；ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｃｏｌｏｎｙ—ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ

ｆａｃｔｏｒ，Ｍ—ＣＳＦ）

Ｍ—

ＣＳＦ是由单基闪编码的同源二聚体，许多因素如炎症、细胞因子、微生物及其产物均可引起Ｍ—ＣＳＦ的升高。在急性炎症、冠心病、血液病、肿瘤等疾病时，其水平会明显增高。Ｍ—ＣＳＦ可增强单核细胞对内皮细胞的黏附力，促进炎症反应，同时Ｍ—ＣＳＦ可通过产生ｒＩＮＦ—ａ、ＩＬ一１、ＩＬ一６和白细胞介素一８（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ一８，ＩＬ一８）参与炎症作用。

冠状动脉内支架置入术后冠状循环内血清Ｍ—ＣＳＦ浓度是新内膜增生及随后的ＲＳ的强有力的指标。ＨｏｊｏＹ等¨副选取４０例行ＰＣＩ的患者，分别于术前及术后４—２４ｈ内从冠状窦采血，测血浆Ｍ—ＣＳＦ浓度。结果发现Ｍ—ＣＳＦ术后显著高于术前。通过随访，发现６个月后发生ＲＳ者，其术后４—２４ｈ血浆Ｍ—ＣＳＦ浓度显著高于未发生ＲＳ的患者。提示Ｍ—ＣＳＦ可能

参与ＰＣＩ术后晒的病理过程，并可作为Ｒｓ的预测因子。

ＰＣＩ术后参与血管损伤修复和再狭窄的炎症因子还有很多，如ＩＬ—ｌ、ＩＬ一８、内皮索（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ，ＥＴ）、ＩＣＡＭ一１、ＶＣＡＭ一１等。４总结与展望

综上所述，ＰＣＩ术是一个强力的炎症刺激因索，ＰＣＩ术对血管内皮的损伤及术后支架对血管壁的持续刺激，激活血小板、中性粒细胞、单核巨噬细胞、Ｔ淋巴细胞等炎症细胞，合成和分泌多种炎症因子，诱发炎症反应，导致ＶＳＭＣ的迁移和增殖、ＥＣＭ的堆积、新生内膜形成、血管重构，当炎症反应过强、持续或反复发生，会导致ＲＳ。ＰＣＩ前后炎症因子的标测可能会成为预测ＰＣＩ术后近远期疗效的指标，控制ＰＣＩ术后过度的炎症反应已成为防治ＲＳ的一个靶点。参考文献

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ｆｉａｔ

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ｉｎｍｉｃｅａｎｄ

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ＨｏｊｏＹ，ｌｋｅｄａＵ，Ｋａｔｓｕｋｉ

Ｔ，ｅｔ

ａｌ。Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ

ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ

ｉｎｃｏｒｏ－ｎａｒｙ

ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎａｆｔｅｒ

ｃｏｒｏｎａｒｙ

ａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙａｓ

ａ

ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｆａｃｔｏｒ

ｆｏｒ

ｒｅｓｔ－

ｅｎｏｓｉｓ［Ｊ］．Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，２００１，１５６（１）：１６５—１７０．

（收稿日期：２０１０—１０－２０）

冠状动脉内支架置入术后再狭窄与炎症反应

作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：

逄淑峰， 徐大海， 赵利华

逄淑峰,赵利华(吉林大学第一医院心内科,吉林省长春市,130021)， 徐大海(吉林大学第一医院急诊科)

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本文链接：http://d.g.wanfangdata.com.cn/Periodical_syxnfxgbzz201102001.aspx

・１６３・

・前沿进展・

冠状动脉内支架置入术后再狭窄与炎症反应

逢淑峰，徐大海，赵利华

【摘要】

再狭窄已成为冠状动脉内支架置入术后存在的主要ｆ＊ｑ题，支架对血管壁的持续刺激，激活血小板、中

性粒细胞、单核巨噬细胞、叩淋巴细胞等炎症细胞，合成和分泌多种炎症因子，诱发炎症反应。导致血管平滑肌细胞的迁移和增殖、细胞外基质的堆积、新生内膜形成、血管重构，引起再狭窄。本研究就冠状动脉支架内再狭窄与炎症反应做一综述。

【关键词】

冠状动脉内支架置入术；再狭窄；炎症反应

５４１．４

【中图分类号】Ｒ【文献标识码】Ａ【文章编号】１００８—５９７１（２０１１）０２—０１６３—０３

经皮冠状动脉介入治疗（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓｃｏｒｏｎａｒｙｉｎｔｅｒｖｅｎ－和生长因子介导的，基因异常表达所引起的血管结构和功能的改变。ＲＳ的判断标准有临床标准和冠状动脉造影标准。临床ＲＳ指病人经过ＰＣＩ治疗后又反复出现心肌缺血症状，需再次进行血运重建。冠状动脉造影标准被认为是评价ＰＣＩ术后ＲＳ的金标准。

２炎症反应参与ＰＣＩ术后Ｒｓ的形成过程

ＰＣＩ术后ＲＳ的机制包括多个方面，随着对炎症反应与ＲＳ关系研究的深入，有学者认为炎症在ＰＣＩ术后并发症及再狭窄的发生过程中发挥重要作用心‘３Ｊ。血管成形术后最早出现的事件是：中性粒细胞活化，并向动脉病灶浸润，ＳｅｒｒａｎｏＣＶ等一。于ＰＣＩ术后１５ｍｉｎ即发现反映粒细胞活化的血清标志ＣＤ。。／ＣＤｍ、ＣＤ¨、Ｍａｃ一１在冠状窦及外周血中显著升高，提供了ＰＣＩ触发炎症细胞活化的证据。

ＰＣＩ术中球囊扩张或支架展开后，使血管内皮损伤剥脱、斑块压碎、中膜撕裂（有时达外膜）和整个动脉扩张，使斑块内炎症介质和化学趋化因子释放，同时，内膜下组织广泛暴露，胶原刺激血小板黏附、聚集于损伤内膜处，并随着纤维蛋白原形成血小板覆盖层。活化的血小板通过血小板受体与循环中的白细胞发生最初黏附，介导循环中的白细胞开始沿着损伤内皮表面滚动。损伤的内皮细胞、ＶＳＭＣ和激活的炎症细胞分泌炎性趋化因子和炎性介质吸引滚动的白细胞穿过黏附的血小板一纤维蛋白层并渗出到内膜下，引起血管壁的炎症反应。释放的细胞因子和炎症介质还可诱导单核细胞、淋巴细胞等炎症细胞向损伤部位趋化，血管内膜表面吸附了大量的单核细胞和白细胞等炎症细胞，诱发了早期的炎症反应。随后数天到数周后，巨噬细胞浸润血管内膜并围绕支架聚集成簇，聚集于损伤部位的血小板、巨噬细胞及组织细胞分泌大量趋化因子、生长因子诱导ＶＳＭＶ从中膜迁移入内膜，ＶＳＭＣ表现型从收缩型转向合成型，ＶＳＭＣ大量增殖，使大量基质成分沉积，形成新生内膜。其组分主要有聚集的巨噬细胞、聚集增殖的ＶＳＭＣ、新

ｔｉｏｎ，ＰＣＩ）目前已成为冠心病患者的主要治疗手段之一，自首次将经皮穿刺冠状动脉成形术（ｐｅｒｅｕｔａｎｅｏｕｓ

ｃｏｒｏｎａｒｙ

ｔｒａｎｓｌｕｍｉｎａｌ

ａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ，ＰＴＣＡ）应用于临床，开启了冠心病介入

治疗的新纪元。单纯ＰＴＣＡ由于术后管壁弹性回缩、血栓形成、内膜增生、血管重构等机制，术后６个月再狭窄率高达３０％－５０％。随着１９８６年首先将冠状动脉内支架置入术应用于临床，虽然冠状动脉内支架置人避免了血管弹性回缩、早期血管重构等再狭窄（ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ，ＲＳ）机制，再狭窄率较ＰＴＣＡ降低，但因支架本身作为一种异物刺激血管平滑肌细胞（ｖａ８－

ｃｕｌａｒｓｍｏｏｔｈｍｕｓｃｌｅ

ｃｅｌｌ，ＶＳＭＣ）增殖，且不能避免其他ＰＣＩ

术后的ＲＳ机制，在裸支架时代术后再狭窄率仍在２０％一３０％，目前药物洗脱支架（ｄｒｕｇ—ｄｕｔｉｎｇｓｔｅｎｔ，ＤＥＳ）通过抑制ＶＳＭＣ增殖和细胞外基质（ｅｘｔｒａｅｅｌｌｕｌａｒｍａｔｒｉｘ，ＥＣＭ）的增生，在一定程度上降低了远期再狭窄率，但不能完全避免ＲＳ，因此ＲＳ仍是冠状动脉内支架置入术后存在的主要临床问题，也是临床实施介入治疗须解决的主要问题之一。Ｇｕａｒｄａ等…则将ＲＳ分为血栓形成阶段、细胞因子作用阶段、炎症反应阶段，最终导致新生内膜的大量增生引起血管壁的重构而引起ＲＳ。其中炎症反应被认为是冠状动脉内支架置入术后ＲＳ发生发展的重要病理生理机制之一。

１

ＰＣＩ术后Ｒｓ

ＰＣＩ会对血管壁造成机械损伤，血管损伤引发血管损伤修

复的病理反应过程，包括白细胞的黏附和聚集、血小板的聚集和激活、血栓形成、ＶＳＭＣ的迁移和增生、ＥＣＭ的合成和沉积，引起内膜增生、血管重构。血管损伤后适度的修复对损伤的血管是有利的，但是如果修复过度则会导致有害的血管改变，在一部分患者中会造成不同程度的血管内狭窄。Ｒｓ指血管局部损伤后所发生的一种过度修复反应，是一系列细胞因子

作者单位：１３００２１吉林省长春市，吉林大学第一医院心内科（逢淑峰，赵利华）；吉林大学第一医院急诊科（徐大海）

通讯作者：赵利华．１３００２１吉林省长春市，吉林大学第一医院心内科；Ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ：１３７５６１６２０１９

生微血管及ＥＣＭ。ＶＳＭＣ在内膜的炎性环境中可以维持其活化状态，不断的产生细胞因子、生长因子和ＥＣＭ，最终导致新生内膜的增生。冠状动脉内支架置人后炎症反应持续存在，炎症反应的强度可与术后内膜增厚程度及Ｒｓ的发生有关，过度

万方数据

・１６４・

增生的内膜导致管腔狭窄，甚至完全闭塞。炎症反应是Ｒｓ的一个危险因素”１。３与ＲＳ相关的炎症因子

炎症因子是指在炎症反应过程中炎症细胞产生和分泌参与炎症反应的物质，包括趋化因子、黏附分子、细胞因子和急性期炎症反应蛋白。这些因子参与炎症的启动和发展，特别是冠状动脉内支架置入术后的损伤修复反应及Ｒｓ的发生、发展过程。

３．１

Ｃ反应蛋白（Ｃ—ｒｅａｃｔｉｖｅｐｒｏｔｅｉｎ，ＣＲＰ）ＣＲＰ是一种

能与肺炎球菌荚膜Ｃ多糖物质反应的急性期反应蛋白，当炎症、感染和组织损伤后由细胞因子介导肝脏产生。ＣＲＰ具有与ＩｇＧ及补体相似的调理和凝聚作用，促进巨噬细胞的吞噬，刺激单核细胞表面的组织因子表达和其他免疫调节功能，使机体表现出炎症反应。在炎症急性期，ＣＲＰ能与Ｔ淋巴细胞特异结合，参与炎症反应，是炎症过程中最具有标志性的因子，是反映机体炎症反应强度的敏感指标。ＣＲＰ可作为预测外周血管病变（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ

Ｖａｓｃｕｌａｒ

Ｄｉｓｅａｓｅ，ＰＶＤ）及ＰＣＩ术后ＲＳ

的指标，因此在排除其他引起ＣＲＰ增高的因素外，ＣＲＰ可作为预测ＰＣＩ术后Ｒｓ的重要指标哺’。此外ＣＲＰ能增加稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛及急性心肌梗死（，ｍｕｔｅ

ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ

ｉｎ－

ｆａｒｃｔｉｏｎ，ＡＭＩ）患者的心血管事件１７１。陈协辉等１８’也研究发现：冠状动脉内支架置入术后４８ｈ血清ＣＲＰ水平较术前升高，术后４８ｈ血清ＣＲＰ水平较高者术后６个月的心血管事件及冠状动脉内支架置人术后ＲＳ发生率高于对照组。３．２白细胞介素一６（ｉｎｔｅｄｅｕｋｉｎ一６，ＩＬ一６）

ＩＬ一６是一种

主要由单核／巨噬细胞分泌的炎症因子，主要是通过和受体（ＩＬ一６Ｒ）结合，形成ＩＬ一６／ＩＬ一６Ｒ复合物，再与糖蛋白结合，形成具有信号转导功能的高亲和力复合物来发挥生物学活性。ＩＬ一６是急性炎症反应的一个中枢性调节者与肿瘤坏死因子一ｄ（ｔｕｍｏｕｒ

ｎｅｃｒｏｓｉｓ

ｆａｃｔｏｒｄ，ＴＮＦ—ａ）、ＩＬ一１、趋化性细胞因子等一起被称为前炎症细胞因子。研究发现ＩＬ一６与冠心病有潜在的关联归・。

ＨｏｊｏＹ等【１伽在研究３２例缺血性心脏病患者ＰＴＣＡ前后冠状动脉循环中细胞因子变化时发现，ＰＴＣＡ后即刻冠状窦血内ＩＬ一６浓度增高，ＰＴＣＡ术后即刻ＩＬ一６浓度变化与ＰＴＣＡ６个月后的管腔丢失指数呈正相关。后期发生Ｒｓ患者的冠状窦血内ＩＬ一６浓度高于未发生Ｒｓ者。提示ＰＣＩ可在冠状动脉循环中诱导前炎性因子ＩＬ一６产生，球囊扩张与支架置入术中机械损伤、低氧及支架对血管壁的持续伸展均可使ＩＬ一６释放入血，引起受损血管内的炎症反应，是支架置入术后炎症反应的早期介质，随后活化的巨噬细胞、淋巴细胞、内皮细胞可进一步合成和分泌ＩＬ一６，并在支架置入后的后期Ｒｓ起重要作用。

ＩＬ一６可能通过如下机制参与ＲＳ的发生发展：（１）ＩＬ一６激活内皮细胞表达细胞间黏附分子一ｌ（ｉｎｔｅｒｃｅｌｌｕｌａｒ

ａｄｈｅｓｉｏｎ

ｍｏｌｅｃｕｌｅ一１，ＩＣＡＭ一１），招募循环中的炎症细胞聚集、黏附、促进炎症细胞向血管浸润。（２）ＩＬ－６在体内促进血小板聚集增多，可诱导肝细胞产生急相反应蛋白、血浆纤维蛋白原、血浆纤溶酶原激活抑制物，血液黏度增加而促进凝血及冠状动脉血栓的形成。

（３）ＩＬ一６可刺激基质降解酶的合成，降解

万方数据

盟垦鱼型旦坠垒理垒型２Ｑ！！：∑！！：！皇盟！：兰

ＥＣＭ，利于ＶＳＭＣ迁移，刺激ＶＳＭＣ自分泌血小板源性生长因子（ｐｌａｔｅｌｅｔ

ｄｅｒｉｖｅｄｇｒｏｗｔｈ

ｆａｃｔｏｒ，ＰＤＧＦ）而促ＶＳＭＣ增生，促

进新生内膜过度增生导致ＲＳ发生。

３．３

ＴＮＦ—ｑ

ＴＮＦ—ａ主要是由单核／巨噬细胞分泌，淋巴细

胞、ＶＳＭＣ、成纤维细胞、心肌细胞等在一定条件下也具有产生和释放，Ｉ＇ＮＦ—Ｏｔ的能力。ＴＮＦ—Ｏｔ是具有多种生物学效应的一种细胞因子，１ＮＦ—ａ的生物学活性通过其细胞膜上的受体介导，即肿瘤坏死因子受体１（ＴＮＦＲｌ）和受体２（ＴＮＦＲ２）。

ＴＮＦ—ａ不仅对肿瘤细胞有细胞毒、细胞溶解、抑制增殖等作用，还影响多种正常细胞的生长分化，如心肌细胞、ＶＳＭＣ等；当其作用于血管内皮细胞则会导致血管损伤和血栓形成。另外，ＴＮＦ—ａ还是一种重要的炎症因子，参与免疫病理反应，在机体免疫一炎症协调的信号网络调节中起重要作用。所以。１＇ＮＦ—ａ作用具有双重性，一方面可以介导生理作用和抵御疾病；另一方面在某些情况下又可介导病理作用，导致和促进某些疾病的发生发展，特别是与冠心病的发生发展、斑块的不稳定性及ＰＣＩ术后Ｒｓ有关。此外，ＴＮＦ一’ｄ可通过诱导ＭＭＰ的表达，在炎症应答中降解细胞外基质促进ＳＭＣ的迁移和新生内膜的过度增生…Ｊ。ＪａｖｅｄＱ等¨２‘研究发现，用ＴＮＦ—ａ抗体包被的支架可以抑制大隐静脉ＶＳＭＣ的增殖。通过免疫组化、ＥＵＳＡ法评价大隐静脉ＶＳＭＣ增殖的细胞核抗原（ｐｒｏ．

１ｉｆｅｒａｔｉｎｇｃｅｌｌｎｕｃｌｅａｒ

ａｎｔｉｇｅｎ，ＰＣＮＡ）表达，发现经过ＴＮＦ—ａ

抗体包被的支架的静脉培养组织切片中ＰＣＮＡ下降约２３．７％。ＴＮＦ—ａ抗体洗脱支架的局部中和作用减低了ＶＳＭＣ的增殖作用，提示ＴＮＦ—ａ可能通过促进ＶＳＭＣ的增殖参与Ｒｓ的发生发展，ＴＮＦ—ａ抗体洗脱支架通过抑制ＴＮＦ—ａ的表达以及ＶＳＭＣ的增殖而抑制ＲＳ的形成。

ＴＮＦ—ａ参与ＰＣＩ术后ＲＳ的可能机制；（１）ＴＮＦ—ａ可增强ＩＣＡＭ一１和血管细胞黏附分子ｌ（ｖａｓｃｕｌａｒ

ｃｅｌｌａｄｈｅｓｉｏｎｍ０１．

ｅｅｕｌｅ一１，ＶＣＡＭ一１）的表达，利于白细胞、Ｔ细胞、巨噬细胞炎症细胞黏附、聚集、定位，增强炎性细胞的趋化、活化、吞噬功能，促进炎症反应的发生、发展。ＩＣＡＭ一１和ＶＣＡＭ一１的表达在猪冠状动脉前降支支架置入组中较球囊置人组明显延长，提示ＩＣＡＭ一１和ＶＣＡＭ—ｌ与支架置入术后发生迟发ＲＳ密切相关¨”。（２）使血管内皮细胞表面凝血与抗凝之间平衡失调，ＴＮＦ—ｄ生成量达一定程度时可直接损伤血管内皮细胞。使内皮下组织暴露，组织因子生成增多，刺激血管内皮细胞合成并释放白细胞介素一１（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ—ｌ，ＩＬ一１），后者有组织因子样促凝血作用，从而激活凝血系统，促进血栓形成，另外，ＴＮＦ—ａ还能下调血栓词节素的表达，抑制具有抗凝血作用的蛋白Ｃ的激活；ＴＮＦ—Ｏｔ与血管内皮细胞表面受体结合，使纤溶酶原激活剂抑制物生成增多，增多的纤溶酶原激活物抑制剂与组织纤溶酶原激活剂结合使其失活，从而导致纤溶酶活性低下，血栓容易形成。（３）促进原癌基因转录，产生ＰＤＧＦ，刺激成纤维细胞、间质细胞、ＶＳＭＣ的增殖，介导其他生长因子的生物合成，利于血管损伤修复反应，促进新生内膜的生成。

３．４单核细胞趋化蛋白一１（ｍｏｎｏｅｙｔｅｃｈｅｍｏｔａｃｔｉｃｐｒｏｔｅｉｎ１，

ＭＣＰ一１）

ＭＣＰ—ｌ属Ｃ—ｃ亚族趋化因子，可由炎症递质刺

激的单核／巨噬细胞、成纤维细胞、Ｂ细胞、内皮细胞、ＶＳＭＣ等分泌。局部表达的ＭＣＰ一１除具有趋化活性外，还可以诱导组织因子的表达，促进局部血栓形成¨“。ＭＣＰ—ｌ对单核／巨噬细胞有趋化和激活作用，上调单核细胞／巨噬细胞黏附分子的表达和细胞因子ＩＬ—Ｉ、ＩＬ一６的产生。还可趋化和激活嗜碱性粒细胞，使其释放组胺而产生所谓的“靶细胞效应”¨”，与血管损伤、动脉粥样硬化的形成、斑块的不稳定性和冠状动脉支架术后Ｒｓ有关。Ｄａｇｍａｒ等¨引为研究ＡＳ与ＭＣＰ一１的相关性，用高胆固醇饲料诱导构建ＡＳ家兔模型，静脉注射一种可以对动物模型血清中ＭＣＰ—ｌ进行标记的药物９９Ｔｃｍ，经放射性核素成像分析发现在ＡＳ家兔中ＭＣＰ一１含量是正常组家兔的４倍，提示Ａｓ生成与ＭＣＰ一１有关。Ｅｇａｓｈｉｒａ等¨７’发现由于ＭＣＰ一１／趋化因子受体一２（ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ

ｒｅｃｅｐｔｏｒ一２，

ＣＣＲ一２）路径的作用被抑制，敲除ＣＣＲ一２的大鼠对ＰＴＣＡ引起的管壁重建较对照组明显减轻。

３．５巨噬细胞集落刺激因子（ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ

ｃｏｌｏｎｙ

ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ

ｆａｃｔｏｒ；ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｃｏｌｏｎｙ—ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ

ｆａｃｔｏｒ，Ｍ—ＣＳＦ）

Ｍ—

ＣＳＦ是由单基闪编码的同源二聚体，许多因素如炎症、细胞因子、微生物及其产物均可引起Ｍ—ＣＳＦ的升高。在急性炎症、冠心病、血液病、肿瘤等疾病时，其水平会明显增高。Ｍ—ＣＳＦ可增强单核细胞对内皮细胞的黏附力，促进炎症反应，同时Ｍ—ＣＳＦ可通过产生ｒＩＮＦ—ａ、ＩＬ一１、ＩＬ一６和白细胞介素一８（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ一８，ＩＬ一８）参与炎症作用。

冠状动脉内支架置入术后冠状循环内血清Ｍ—ＣＳＦ浓度是新内膜增生及随后的ＲＳ的强有力的指标。ＨｏｊｏＹ等¨副选取４０例行ＰＣＩ的患者，分别于术前及术后４—２４ｈ内从冠状窦采血，测血浆Ｍ—ＣＳＦ浓度。结果发现Ｍ—ＣＳＦ术后显著高于术前。通过随访，发现６个月后发生ＲＳ者，其术后４—２４ｈ血浆Ｍ—ＣＳＦ浓度显著高于未发生ＲＳ的患者。提示Ｍ—ＣＳＦ可能

参与ＰＣＩ术后晒的病理过程，并可作为Ｒｓ的预测因子。

ＰＣＩ术后参与血管损伤修复和再狭窄的炎症因子还有很多，如ＩＬ—ｌ、ＩＬ一８、内皮索（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ，ＥＴ）、ＩＣＡＭ一１、ＶＣＡＭ一１等。４总结与展望

综上所述，ＰＣＩ术是一个强力的炎症刺激因索，ＰＣＩ术对血管内皮的损伤及术后支架对血管壁的持续刺激，激活血小板、中性粒细胞、单核巨噬细胞、Ｔ淋巴细胞等炎症细胞，合成和分泌多种炎症因子，诱发炎症反应，导致ＶＳＭＣ的迁移和增殖、ＥＣＭ的堆积、新生内膜形成、血管重构，当炎症反应过强、持续或反复发生，会导致ＲＳ。ＰＣＩ前后炎症因子的标测可能会成为预测ＰＣＩ术后近远期疗效的指标，控制ＰＣＩ术后过度的炎症反应已成为防治ＲＳ的一个靶点。参考文献

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（收稿日期：２０１０—１０－２０）

冠状动脉内支架置入术后再狭窄与炎症反应

作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：

逄淑峰， 徐大海， 赵利华

逄淑峰,赵利华(吉林大学第一医院心内科,吉林省长春市,130021)， 徐大海(吉林大学第一医院急诊科)

实用心脑肺血管病杂志

PRACTICAL JOURNAL OF CARDIAC CEREBRAL PNEUMAL AND VASCULAR DISEASE2011,19(2)

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