中药中枢系统镇痛作用机制研究进展
唐秀能广西中医学院2005级研究生
王乃平广西中医学院
文献标识码:R285
530001
530001
南宁市明秀东路179号
中图分类号:A文章编号:1003—0719(2008)02—0006—02
目前对镇痛药物的探索研究中,中药镇痛的药理研究已成为当
今世界上新药开发的热点。中药的
镇痛机制大致可分为通过中枢神经系统发挥作用和通过外周神经
系统发挥作用。目前,中药中枢镇痛作用机制研究已取得一定的进展,现综述如下。
1
增加阿片样肽的水平及类阿片样肽受体激动剂的作用
阿片肽类(口一内啡肽、脑啡肽及强啡肽)是公认的内源性镇痛物质,在下丘脑、大脑和脊髓中广泛
分布,其与阿片受体结合,减少P
物质的释放,从而产生很强的镇痛效应。某些中药可通过中枢神经系
统增加此类物质,产生强大的镇痛作用。牛红梅n研究证实癌痛欣滴
鼻剂(主要成分为细辛、冰片、防风、荆芥、葛根、白花蛇舌草、五味子、枸杞子)可明显提高大鼠脑组织中B一内啡肽含量。有报道三七
总皂苷可显著提高痛阈,且硝基蓝
四氮唑试验阳性的多形核白细胞和醋酸萘酚酯酶的点型亚群记数
均明显增加,但均可被纳洛酮阻
断,表明三七总皂苷有抗炎镇痛和
免疫调整作用,可能为阿片样肽受体的激动剂,但无成瘾作用伫】o
2
升高脑组织中NO的含量并增
强脑组织中诱导型一氧化氮合成
酶信使RNA(iNOSmRNA)的表达
NO是一种重要的信息传递物
・6・(总68)
万
方数据质和神经递质,其发挥作用的机制
之一是提高靶细胞的环磷酸鸟苷
(cG艘)水平,即NO—eGMP途径。
文献资料研究表明131,NO不仅在外周水平上参与痛觉的调控,而且在中枢也起作用。一氧化氮合酶(NOS)是NO合成的关键酶,其活性变化直接调节NO生成量及其生物学效应。研究表明f.】,映山红总
黄酮(ⅡR)的镇痛作用与促进NO释放及增强iNOsmRNA的表达有关。TFRl00,200nlg/kg灌胃可显著延长小鼠热板舔足反应潜伏期。
Ⅱ:R10(Og/l【g能升高小鼠血清中
NO的含量。ⅡR200mg/kg不仅升高脑组织中NO的含量而且增强脑组织中iNOSmRNA的表达。苦参总碱对化学性刺激和热刺激所致小
鼠痛反应均有明显的抑制作用,其中苦参碱的镇痛作用部位可能在中枢,其镇痛机制之一可能与减少
NO生成有关船一?J。:
3
提高中枢内K+/Ca2+的比值通过调节中枢内K+和Ca2+的
浓度来抑制神经元的兴奋性,也是
中枢神经系统发挥镇痛作用的机制之一。杜旭等181的研究实验表
明,青核桃及模拟成分无机盐4种钾盐确有较强的镇痛作用。青核桃
及模拟成分无机盐硫酸钾对大鼠
丘脑束旁核痛神经元放电活动有显著影响。其可影响小鼠脑内钾、钙离子含量,提高K+/Ca2+比值,使
小鼠脑内5一HT含量增加,说明钾
盐在中枢神经系统作用下,可降低脑内钙含量,增高钾含量,同时又
激发某些神经元通过使之释放递质等调节了痛觉反应。有研究表明悖1芦丁镇痛部位是中枢而不是
外周,而其中枢作用机制可能与
Ca2+于吉抗有关。
4
降低脑组织中前列腺素E:(PGE:)的含量
PGE:是一种非常重要的疼痛
介质之一,其外周致痛作用早已明
确,近年来对PGE:的研究主要涉及其中枢机制。有资料表明[41TFR发挥镇痛作用的机制之一是降低小鼠脑组织PGE2含量。张黎等【101研究证实ip银杏叶总黄酮(Ⅱ℃)可显著抑制福尔马林致小鼠疼痛反应,延长小鼠舔足潜伏期并减少
小鼠扭体反应数。进一步实验证实
TFG用量10(Ow/kg时可降低小鼠脑组织PGE:的含量,提示'rFG的
镇痛作用与抑制中枢PGE:的合成
有关。
5
抑制谷氨酸的释放及其与N一
甲基一D一天冬氨酸(NMDA)受体的结合
谷氨酸被认为是一种伤害性信息传递信使物质【11|,它是慢性疼痛和与疼痛相关的神经兴奋过程的关键因素。兴奋性氨基酸谷氨酸的作用是通过其NMDA受体发挥
的。研究表明【121,复方银杏胶囊能减少NMDA受体在大脑皮层的神
广西中医药2008年4月第31卷第2期
经细胞中的表达,减少脑组织中谷从而可能激活阿片肽基因的表
氨酸的含量。因此推测复方银杏胶
达。胡一冰等n6报道复方天麻制剂
囊镇痛作用机制可能通过降低的镇痛作用机理之一是作用于中
NMDA受体在大脑皮层神经细胞
枢系统并抑制疼痛基因Fos的表
中的表达,降低谷氨酸的兴奋性,
达。
抑制谷氨酸的释放及其与NMDA受体的结合,阻断中枢兴奋性氨基8
结语
酸一谷氨酸NMDA受体Ca2+通道
综上所述,目前中药中枢神经的通透性,抑制Ca2+内流,减少细
系统镇痛作用机制的研究,突破了胞内Ca2+浓度的升高,使痛觉感受
以往中药药理研究的低水平重复器不易兴奋,发挥镇痛作用。
状况,不仅从镇痛的不同途径和环节对抗炎的作用机制进行研究,而
6通过提高中枢5一羟色胺(5一且开始从分子、基因水平探讨中药FIT)的含量发挥作用
作用机理,取得了一定的成绩。但
5一HT在外周虽为致痛物质,是,疼痛产生是多因素、多通路综但在中枢可抑制脊丘束神经元的合作用的结果,而中药作用往往是活动,产生镇痛效应。去甲肾上腺多靶点的,缺乏可比性。目前中药素(NA)在中枢亦有镇痛作用,其效中枢神经系统镇痛作用机制的研应与5一tiT相互依赖。中药通过增究还处于起步阶段。其研究相对比加中枢此类物质产生明显的镇痛
较孤立和分散,今后可以考虑进行效应。王凯旋等n3发现天蝎定痛散某一水平的多位点或从外周到中(天麻、蜈蚣、川芎、白芍、白芷、细
枢某一纵向通路从分子、基因水平辛等)水溶液灌胃能明显减轻醋酸进行的综合研究。所导致的小鼠扭体反应,延长疼痛反应时间,并明显拮抗致痛小鼠脑参考文献
组织中5一HT含量的降低。聂红【l】赵志奇.疼痛及其脊髓机理【M】.上
等【l¨报道,EO—AD(白芷总挥发海:上海科技出版社。2000"22—40.油)能显著升高大鼠脑干5一IIT含
【2】王一菱,陈迪,吴景兰.三七总皂甙
量。胡一冰等【15。16搬道复方天麻制
抗炎和镇痛作用及其机理探讨【J】.剂能显著升高由福氏佐剂引起的中国中西医结合杂志,1994,14(1):35.疼痛大鼠脑内的5一HT、5一HLAA、【3】Kawabata
A,M础S。Manabe
Y。et
NE的含量,其镇痛作用机理可能-1.Effectof
topicdadministrationofL一
为通过促进脑和脊髓内5一HT、班giIli∞on
formalin—inducednocicep-
5一HIAA、NE等神经递质的分泌,doninthelIltOU¥e:Adualroleofpeaph-激活脑干下行抑制系统,在脊髓和erallyfonnedNOinpaillmodu]ation[J】.
三叉神经水平抑制伤害性感受性
Br
JPhatmacol。1994,112:547—550.
信息的传递和其它致痛神经递质
【4】宋小平,陈志武,张建华,等.映山
释放,并抑制疼痛基因Fos的表达,红总黄酮的镇痛作用机制【J】.中药从而发挥镇痛作用。材,2007,32(2):181—182.[5】陈霞,李英骥,张文杰,等.氧化苦参
7调节C—fos基因
碱对豚鼠心室肌细胞钠内流的影响C—los基因是胞内快速反应基【J】.白求恩医科大学学报,2001,27因,其表达不但能反应疼痛的水(1):41—43.
【6】蒋表絮。余建强,彭建中.氧化苦参
碱对小鼠的中枢的抑制作用【J】.宁夏
万
方数据,;医学院学报,2000,22(3):157—158.【7】罗学娅,张学梅,高卫,等.苦参碱的
镇痛作用部位及机制研究[J】.中草药,2001。32(1):41—43.
【8】杜旭,李玉文,倪雁,等.中药青核桃
镇痛作用研究与展望【J】.中国中药
杂志,2000,25(1):7.【9】SongBW.Ma
WG.‰study
on
theanalgesic
situationandmechanism
of
Luding[J】.JAnhuiMedUniver,1996,
31(3):46—47.
【10】张黎,赵春晖,陈志武,等.银杏叶
总黄酮镇痛作用及机制的探讨【J】.安徽医科大学学报,2001,36(4):
263—266.
【11】钱之玉.药理学进展[M】.南京:东
南大学出版社。2005:101.
【12】彭媛,顾振纶,张慧灵,等.复方银
杏胶囊镇痛作用及其机制的实验研究【J】.中国野生植物资源,2005,24(3):37—40.
【13】王凯旋。毕明刚.天蝎定痛散对小
鼠的镇痛作用及其机制的研究【J】.黑龙江医药科学,2001,24(6):
13一14.
【14】聂红,沈映君,曾南.白芷总挥发油
对疼痛模型大鼠的神经递质的影响【J】.中国药理与临床,2002,18(3):
1l・14.
【15】胡一冰.张运发,许建阳.复方天麻
制剂对中枢吲哚类及儿茶酚胺类神经递质影响的实验研究【J】.福建中医药,2003,34(4):36—37.【16】胡一冰,张运发,许建阳,等.复方
天麻制剂镇痛作用的实验研究【J】.山西中医。2003。19(4):44—46.f17】吕国蔚.外周伤害性感受器的转录
调节【J】.生理科学进展,2000,31(2):161—162.
(2007—12—25收稿/编辑刘强)
(总69)・7・
平,还可抑制内源性阿片基因的表
达Ⅱ7Jo中药可抑制c—los基因表达,
广西中医药2008年4月第31卷第2期
中药中枢系统镇痛作用机制研究进展
唐秀能广西中医学院2005级研究生
王乃平广西中医学院
文献标识码:R285
530001
530001
南宁市明秀东路179号
中图分类号:A文章编号:1003—0719(2008)02—0006—02
目前对镇痛药物的探索研究中,中药镇痛的药理研究已成为当
今世界上新药开发的热点。中药的
镇痛机制大致可分为通过中枢神经系统发挥作用和通过外周神经
系统发挥作用。目前,中药中枢镇痛作用机制研究已取得一定的进展,现综述如下。
1
增加阿片样肽的水平及类阿片样肽受体激动剂的作用
阿片肽类(口一内啡肽、脑啡肽及强啡肽)是公认的内源性镇痛物质,在下丘脑、大脑和脊髓中广泛
分布,其与阿片受体结合,减少P
物质的释放,从而产生很强的镇痛效应。某些中药可通过中枢神经系
统增加此类物质,产生强大的镇痛作用。牛红梅n研究证实癌痛欣滴
鼻剂(主要成分为细辛、冰片、防风、荆芥、葛根、白花蛇舌草、五味子、枸杞子)可明显提高大鼠脑组织中B一内啡肽含量。有报道三七
总皂苷可显著提高痛阈,且硝基蓝
四氮唑试验阳性的多形核白细胞和醋酸萘酚酯酶的点型亚群记数
均明显增加,但均可被纳洛酮阻
断,表明三七总皂苷有抗炎镇痛和
免疫调整作用,可能为阿片样肽受体的激动剂,但无成瘾作用伫】o
2
升高脑组织中NO的含量并增
强脑组织中诱导型一氧化氮合成
酶信使RNA(iNOSmRNA)的表达
NO是一种重要的信息传递物
・6・(总68)
万
方数据质和神经递质,其发挥作用的机制
之一是提高靶细胞的环磷酸鸟苷
(cG艘)水平,即NO—eGMP途径。
文献资料研究表明131,NO不仅在外周水平上参与痛觉的调控,而且在中枢也起作用。一氧化氮合酶(NOS)是NO合成的关键酶,其活性变化直接调节NO生成量及其生物学效应。研究表明f.】,映山红总
黄酮(ⅡR)的镇痛作用与促进NO释放及增强iNOsmRNA的表达有关。TFRl00,200nlg/kg灌胃可显著延长小鼠热板舔足反应潜伏期。
Ⅱ:R10(Og/l【g能升高小鼠血清中
NO的含量。ⅡR200mg/kg不仅升高脑组织中NO的含量而且增强脑组织中iNOSmRNA的表达。苦参总碱对化学性刺激和热刺激所致小
鼠痛反应均有明显的抑制作用,其中苦参碱的镇痛作用部位可能在中枢,其镇痛机制之一可能与减少
NO生成有关船一?J。:
3
提高中枢内K+/Ca2+的比值通过调节中枢内K+和Ca2+的
浓度来抑制神经元的兴奋性,也是
中枢神经系统发挥镇痛作用的机制之一。杜旭等181的研究实验表
明,青核桃及模拟成分无机盐4种钾盐确有较强的镇痛作用。青核桃
及模拟成分无机盐硫酸钾对大鼠
丘脑束旁核痛神经元放电活动有显著影响。其可影响小鼠脑内钾、钙离子含量,提高K+/Ca2+比值,使
小鼠脑内5一HT含量增加,说明钾
盐在中枢神经系统作用下,可降低脑内钙含量,增高钾含量,同时又
激发某些神经元通过使之释放递质等调节了痛觉反应。有研究表明悖1芦丁镇痛部位是中枢而不是
外周,而其中枢作用机制可能与
Ca2+于吉抗有关。
4
降低脑组织中前列腺素E:(PGE:)的含量
PGE:是一种非常重要的疼痛
介质之一,其外周致痛作用早已明
确,近年来对PGE:的研究主要涉及其中枢机制。有资料表明[41TFR发挥镇痛作用的机制之一是降低小鼠脑组织PGE2含量。张黎等【101研究证实ip银杏叶总黄酮(Ⅱ℃)可显著抑制福尔马林致小鼠疼痛反应,延长小鼠舔足潜伏期并减少
小鼠扭体反应数。进一步实验证实
TFG用量10(Ow/kg时可降低小鼠脑组织PGE:的含量,提示'rFG的
镇痛作用与抑制中枢PGE:的合成
有关。
5
抑制谷氨酸的释放及其与N一
甲基一D一天冬氨酸(NMDA)受体的结合
谷氨酸被认为是一种伤害性信息传递信使物质【11|,它是慢性疼痛和与疼痛相关的神经兴奋过程的关键因素。兴奋性氨基酸谷氨酸的作用是通过其NMDA受体发挥
的。研究表明【121,复方银杏胶囊能减少NMDA受体在大脑皮层的神
广西中医药2008年4月第31卷第2期
经细胞中的表达,减少脑组织中谷从而可能激活阿片肽基因的表
氨酸的含量。因此推测复方银杏胶
达。胡一冰等n6报道复方天麻制剂
囊镇痛作用机制可能通过降低的镇痛作用机理之一是作用于中
NMDA受体在大脑皮层神经细胞
枢系统并抑制疼痛基因Fos的表
中的表达,降低谷氨酸的兴奋性,
达。
抑制谷氨酸的释放及其与NMDA受体的结合,阻断中枢兴奋性氨基8
结语
酸一谷氨酸NMDA受体Ca2+通道
综上所述,目前中药中枢神经的通透性,抑制Ca2+内流,减少细
系统镇痛作用机制的研究,突破了胞内Ca2+浓度的升高,使痛觉感受
以往中药药理研究的低水平重复器不易兴奋,发挥镇痛作用。
状况,不仅从镇痛的不同途径和环节对抗炎的作用机制进行研究,而
6通过提高中枢5一羟色胺(5一且开始从分子、基因水平探讨中药FIT)的含量发挥作用
作用机理,取得了一定的成绩。但
5一HT在外周虽为致痛物质,是,疼痛产生是多因素、多通路综但在中枢可抑制脊丘束神经元的合作用的结果,而中药作用往往是活动,产生镇痛效应。去甲肾上腺多靶点的,缺乏可比性。目前中药素(NA)在中枢亦有镇痛作用,其效中枢神经系统镇痛作用机制的研应与5一tiT相互依赖。中药通过增究还处于起步阶段。其研究相对比加中枢此类物质产生明显的镇痛
较孤立和分散,今后可以考虑进行效应。王凯旋等n3发现天蝎定痛散某一水平的多位点或从外周到中(天麻、蜈蚣、川芎、白芍、白芷、细
枢某一纵向通路从分子、基因水平辛等)水溶液灌胃能明显减轻醋酸进行的综合研究。所导致的小鼠扭体反应,延长疼痛反应时间,并明显拮抗致痛小鼠脑参考文献
组织中5一HT含量的降低。聂红【l】赵志奇.疼痛及其脊髓机理【M】.上
等【l¨报道,EO—AD(白芷总挥发海:上海科技出版社。2000"22—40.油)能显著升高大鼠脑干5一IIT含
【2】王一菱,陈迪,吴景兰.三七总皂甙
量。胡一冰等【15。16搬道复方天麻制
抗炎和镇痛作用及其机理探讨【J】.剂能显著升高由福氏佐剂引起的中国中西医结合杂志,1994,14(1):35.疼痛大鼠脑内的5一HT、5一HLAA、【3】Kawabata
A,M础S。Manabe
Y。et
NE的含量,其镇痛作用机理可能-1.Effectof
topicdadministrationofL一
为通过促进脑和脊髓内5一HT、班giIli∞on
formalin—inducednocicep-
5一HIAA、NE等神经递质的分泌,doninthelIltOU¥e:Adualroleofpeaph-激活脑干下行抑制系统,在脊髓和erallyfonnedNOinpaillmodu]ation[J】.
三叉神经水平抑制伤害性感受性
Br
JPhatmacol。1994,112:547—550.
信息的传递和其它致痛神经递质
【4】宋小平,陈志武,张建华,等.映山
释放,并抑制疼痛基因Fos的表达,红总黄酮的镇痛作用机制【J】.中药从而发挥镇痛作用。材,2007,32(2):181—182.[5】陈霞,李英骥,张文杰,等.氧化苦参
7调节C—fos基因
碱对豚鼠心室肌细胞钠内流的影响C—los基因是胞内快速反应基【J】.白求恩医科大学学报,2001,27因,其表达不但能反应疼痛的水(1):41—43.
【6】蒋表絮。余建强,彭建中.氧化苦参
碱对小鼠的中枢的抑制作用【J】.宁夏
万
方数据,;医学院学报,2000,22(3):157—158.【7】罗学娅,张学梅,高卫,等.苦参碱的
镇痛作用部位及机制研究[J】.中草药,2001。32(1):41—43.
【8】杜旭,李玉文,倪雁,等.中药青核桃
镇痛作用研究与展望【J】.中国中药
杂志,2000,25(1):7.【9】SongBW.Ma
WG.‰study
on
theanalgesic
situationandmechanism
of
Luding[J】.JAnhuiMedUniver,1996,
31(3):46—47.
【10】张黎,赵春晖,陈志武,等.银杏叶
总黄酮镇痛作用及机制的探讨【J】.安徽医科大学学报,2001,36(4):
263—266.
【11】钱之玉.药理学进展[M】.南京:东
南大学出版社。2005:101.
【12】彭媛,顾振纶,张慧灵,等.复方银
杏胶囊镇痛作用及其机制的实验研究【J】.中国野生植物资源,2005,24(3):37—40.
【13】王凯旋。毕明刚.天蝎定痛散对小
鼠的镇痛作用及其机制的研究【J】.黑龙江医药科学,2001,24(6):
13一14.
【14】聂红,沈映君,曾南.白芷总挥发油
对疼痛模型大鼠的神经递质的影响【J】.中国药理与临床,2002,18(3):
1l・14.
【15】胡一冰.张运发,许建阳.复方天麻
制剂对中枢吲哚类及儿茶酚胺类神经递质影响的实验研究【J】.福建中医药,2003,34(4):36—37.【16】胡一冰,张运发,许建阳,等.复方
天麻制剂镇痛作用的实验研究【J】.山西中医。2003。19(4):44—46.f17】吕国蔚.外周伤害性感受器的转录
调节【J】.生理科学进展,2000,31(2):161—162.
(2007—12—25收稿/编辑刘强)
(总69)・7・
平,还可抑制内源性阿片基因的表
达Ⅱ7Jo中药可抑制c—los基因表达,
广西中医药2008年4月第31卷第2期