第14卷第2期2010年4月
生命科学研究生Life 命Science 科Research 学研究Vol．14No．2
Apr ．202010年10
·综述·
生命科学研究中常用模式生物
王
凯
（中国水稻研究所国家水稻改良中心/水稻生物学国家重点实验室，中国浙江杭州310006）
摘要：模式生物是生命科学研究的重要材料，目前公认的用于生命科学研究的常见模式生物有噬菌体、大
肠杆菌、酵母、线虫、果蝇、斑马鱼、小鼠、拟南芥等. 这8种常用模式生物对生命现象的揭密和人类疾病治疗的探索等都所做出了重大贡献，对其在生命科学研究中的历史轨迹、各自优势、技术手段、热点研究、发展前景等系统而又简要的了解，有助于具体而又生动地体察到模式生物在今天生命科学发展中的重要地位和推动生命科学及医学进步的不可替代的巨大潜力. 关键词：模式生物；分子生物学；功能基因组中图分类号：Q1-0
文献标识码：A
文章编号：1007-7847（2010）02-0156-10
Model Organism Commonly Used in Life Science Research
WANG Kai
（Chinese National Center for Rice Improvement /State Key Laboratory of Rice Biology ，China National Rice Research Institute ，
Hangzhou 310006，Zhejiang ，China ）
Abstract ：Model organisms are important materials for life science research. Currently ，Bacteriophage ，Escherichia coli ，Sacharomyces cerevisiae ，Caenorhabditis elegans ，Drosophila melanogaster ，Danio rerio ，
Mus musculus ，Arabidopsis thaliana are widely recognized as model organisms for life science research. These model organisms have made significant contribution to the exploring of biological phenomena and human disease treat. Giving a system and brief introduction for the history ，advantages ，technical means ，research focuses and development prospects of the eight model organisms commonly used in scientific research ，so we can easily understand their important role in the development of life science research and great irreplaceable potential in the progress of life sciences and medical. Key words ：model organism ；molecular biology ；functional genomic
（Life Science Research ，2010，14（2）：156～165）
分子生物学研究中有一个被科学家们所普遍认同的观点：基础问题可以在最简单和最容易获得的系统中得以回答. 由于进化的原因，细胞
在发育的基本模式方面具有相当大的同一性，所以利用位于生物复杂性阶梯较低级位置上的物种来研究发育的共同规律是可能的. 尤其是当在不同发育特点的生物中发现共同形态形成和变化特征时，发育的普遍原理也就得以建立. 因为
收稿日期：2009-07-07；修回日期：2009-10-09
基金项目：2008年度中国水稻研究所自主研究课题（ZZKT200801）
作者简介：王凯（1985-），男，山东潍坊人，硕士研究生，主要从事生物化学与分子生物学研究，Tel ：0571-63370364，E -mail ：
对这些生物的研究具有帮助我们理解生命世界
一般规律的意义，所以称其为“模式生物”. 模式生物作为研究材料不仅能回答生命科学研究中最基本的生物学问题，对人类一些疾病的治疗也有借鉴意义. 目前，在重要杂志上刊登的有关生命过程和机理的重大发现，大多都是通过模式生物来进行研究的，常见的模式生物有病毒中的噬
），原核生物中的大肠杆菌菌体（Bacteriophage
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（Escherichia coli ），真菌中的酿酒酵母（Sacharo -myces cerevisiae ），低等无脊椎动物中的秀丽新小杆线虫（Caenorhabditis elegans ），昆虫纲的黑腹果蝇（Drosophila melanogaster ），鱼纲的斑马鱼（Danio rerio ），哺乳纲的小鼠（Mus musculus ）以及植物中的拟南芥（Arabidopsis thaliana ）等.
模式生物在生命科学研究中有一些共同的优点，例如：有利于回答研究者关注的问题，能够代表生物界的某一大类群；对人体和环境无害，容易获得并易于在实验室内饲养和繁殖；世代短、子代多、遗传背景清楚；容易进行实验操作，特别是具有遗传操作的手段和表型分析的方法等. 不同的模式生物由于其各自的遗传生长特点及其在进化过程中的地位，而又具有各自独特的特点.
在生命科学研究中选择哪一种模式生物取决于所探索的生物学问题. 研究分子生物学的基本问题，用简单的单细胞生物或病毒通常更方便些. 这些生物结构简单并且可以快速大量地生长，通常可以把遗传学和生物化学的研究方法结合起来. 而其它问题，如有关发育的问题，通常只能用更复杂的模式生物来解决. 例如，噬菌体（如T4噬菌体）被证明是一个解决基因和信息传递本质的理想体系；酵母具有高效的适合遗传分析的交配体系，所以酵母成为解释真核细胞本质的首选系统；线虫和果蝇也提供了很好的遗传系统，用来解决那些在较低等的生物中不能有效解决的问题，如发育和行为；最高等的模式生物小鼠，尽管它不如线虫和果蝇容易研究，但因为是哺乳动物，所以是了解人类生物学和人类疾病最好的模式系统.
菌体（T 噬菌体和λ噬菌体）. 噬菌体具有病毒的一些特性：个体微小. 噬菌体基因组只有在侵入细胞后才复制，所编码的基因才能表达，一旦离开了宿主细胞，噬菌体既不能生长，也不能复制. 在感染过程中基因组也会发生重组.
噬菌体提供了一个研究基本生命过程的最简单的系统. 它们的基因组比较小，复制迅速，使得对要在噬菌体中获得多重突变体的遗传分析来说是可控制的. 为了分离病毒复制的关键基因，在条件致死突变的基础上开发了许多筛选技术，例如：通过分离“温度敏感型噬菌体”使得其能在低温下生长，而不能在高温下生长. 由于DNA 复制、基因表达与重组的机制在各种生命体中高度保守，所以，即便是现在，在研究这些生物学的基本生命现象时，噬菌体仍然是可以采用的系统.
噬菌体基因组（DNA 或RNA ，前者更为常见）通常被一层由蛋白质亚基形成的二十面体的头部结构所包裹. 有些蛋白质亚基形成尾部结构，尾部把噬菌体附着在寄主细胞外面，使噬菌体的基因组通过尾部注入到寄主细胞内. Hershey 和Chase （1952）将T2噬菌体的蛋白质外壳和核酸分别用35S 和32P 标记，检测蛋白质和核酸在噬菌体增殖过程中的去向，结果检测到母本噬菌体标记的核酸进入到寄主细胞并出现在后代的噬菌体中，从而直接证明了DNA 是遗传物质［1］，这一杰出的实验成就直接导致了DNA 双螺旋结构的发现，并因此奠定了分子遗传学乃至整个分子生物学的基础.
噬菌体有两种基本类型：裂解型（lytic ）和温和型（temperate ）. 前者如T 噬菌体，只进行裂解生长. 当噬菌体侵染第一个细胞时，它的DNA 得以复制，基因组产生许多拷贝（多达几百个拷贝），并且表达编码新的外壳蛋白的基因. 这些过程是高度协调的，以保证新的噬菌体颗粒在寄主细胞裂解之前构建起来. 子代噬菌体又可以去感染其它寄主细胞. 温和型噬菌体（如λ噬菌体）也能以裂解的方式复制，但它们还有另一种发育途径，即溶原（lysogeny ）. 处于溶原状态时，噬菌体基因组不是自己复制，而是整合到细菌的基因组里，并且外壳蛋白基因不表达. 这种整合的抑制状态的噬菌体称为原噬菌体（prophage ）. 原噬菌体作为细菌染色体的一部分在细胞分裂时被1病毒和原核模式生物
分子生物学起源于噬菌体和细菌模式系统
的实验. 按照基因组复杂性和生活周期长短来分，最简单的生物就是病毒和原核生物的细菌，鉴于实验手段的限制，分子生物学的早期研究主要集中在对细菌和噬菌体的研究，解释了很多DNA 功能的基本特征，包括基因表达的诱导、DNA 复制、重组和修复等. 1.1噬菌体
噬菌体（Bacteriophage ）是感染细菌、真菌、放线菌或螺旋体等微生物的细菌病毒的总称. 模
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态可以如此保持几代，同时也可以在任何时候转为裂解生长. 这种从溶原到裂解途径的转变，叫做诱导（induction ），涉及原噬菌体DNA 从细菌基因组中剪切出来、复制、制造外壳蛋白和协调裂解生长的基因的活化等. 通过对噬菌体溶源发生详细机理的研究，所获得的一系列重大进展奠定了基因调节早期研究的基础.
目前，以噬菌体系统为基础已发展出多种生物学技术，如噬菌体展示技术［2，3］，有力的推动了蛋白质组学的研究. 噬菌体展示是一种用于筛选和改造功能性多肽或蛋白质的强有力的生物学技术，广泛应用于蛋白组学，以及未知基因的克隆和测序等多个分子生物学领域. 目前，噬菌体展示技术所使用的噬菌体系统主要有丝状噬菌体展示系统、λ噬菌体展示系统、T4噬菌体展示系统和T7噬菌体展示系统等. 1.2大肠杆菌
大肠杆菌（Escherichia coli ），是相对简单的单细胞生物，所有DNA 、RNA 和蛋白质合成的机器都包含在同一细胞器中（细菌没有细胞核），可以相对容易的培养和操作. 大肠杆菌通常只有一条染色体，比高等生物的基因组要小得多，并且具有较高的基因密度（大约每1kb 就有一个基因），没有内含子和很少有重复DNA ，易于寻找和分析基因. 另外，大肠杆菌的生活周期很短，并且单个细胞可以很容易的获得一个遗传上同源的细胞群体（克隆）. 细菌是单倍体，这意味着即使是隐性突变，也能够表现出突变的表型，同时细菌之间可以方便地进行遗传物质的交换，细菌的这些特征便于对其进行遗传学研究.
大肠杆菌作为生命科学研究的模式系统，其主要优势是具有遗传交换系统. 遗传交换使定位突变、构建含多种突变的菌株、构建用来辨别显性突变和隐性突变及进行顺反式分析的部分双倍体的菌株成为可能. 这种遗传交换系统主要通过两种方式构建，第一种方式是大肠杆菌通过性结合交换DNA ，大肠杆菌的育性质粒（F 因子，F -factor ）具备把自身从一个细胞转移到另一个细胞的能力. F 因子介导的结合是一个复制的过程，F +细胞转移一个拷贝的F 因子给F -细胞. 有时，F 因子整合到染色体中，就会引起寄主染色体通过接合向F -细胞转移. 含有整合的F 因子的菌株叫做Hfr 菌株（高频重组菌株，Hfr 用；第二种方式是通过噬菌体介导的转导，噬菌
体成熟时有一部分噬菌体的DNA 被寄主DNA 所取代，当噬菌体感染下一个细胞时，从以前寄主那里获得的染色体DNA 片段可以和被感染的寄主染色体发生重组，导致遗传信息从一个细胞转移到另一个细胞.
20世纪70年代初期，在建立DNA 重组技术的同时，便开展了对大肠杆菌基因组的研究. 目前对大肠杆菌的研究主要集中于揭示其新的功能基因，查明DNA 序列和基因结构的特点，以及基因间的调控关系（即对操纵子学说的补充和扩展）等，这一技术路线也成为其它模式生物特别是人的基因组计划研究的技术路线.
2
2.1
真核模式生物
酿酒酵母
酿酒酵母（Sacharomy cescerevisiae ）是第一种至少在一万年前就能被人工培育的真菌，是最简单的真核生物，是由一个细胞组成的独立的生物个体，能在基本培养基上生长，易于培养和操作，被称为真核生物中的“大肠杆菌”. 早在1996年就完成了酿酒酵母（以下简称酵母）的基因组测序［4］，这是人类第一次获得真核生物基因组的完整核苷酸序列，被称为遗传学研究上的一座里程碑. 通过对酵母全基因组序列测定，其基因组大小约为12Mb ，初步确定了5885个编码蛋白质的基因，140个rRNA 基因、275个tRNA 基因，第一次揭示了一种真核生物的全部基因的数目和大体上的功能分类. 酵母基因组中有将近31％编码蛋白质或者具有开放阅读框，与哺乳动物编码蛋白质的基因有高度的同源性［5］. 酵母作为最简单的真核模式生物，通过对其基因组的深入研究将有助于人们了解高等真核生物基因组的结构和功能.
酵母与其它真核生物相比，它们的基因组较小（约12Mb ），基因数目也比较少（约5885）. 与大肠杆菌类似，它们可以在实验室里快速繁殖，在理想条件下，每次细胞分裂大约90min ，可以从单个细胞繁殖成克隆群体. 酵母作为模式实验系统最重要的优点是，酵母细胞不仅简单，而且具有所有真核生物细胞的主要特征，如含有一个独立的细胞核、多条线性染色体包装成染色质、细胞质包含了全部的细胞器（如线粒体）和.
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在酵母系统中，单倍体和双倍体细胞的存在促进了酵母的遗传分析. 酵母在单倍体和二倍体的状态下均能生长，并能在实验条件下较为方便地控制单倍体和二倍体之间的相互转换，这种转换是通过交配（单倍体到双倍体）和孢子生成（双倍体到单倍体）来实现的，这对其基因功能的研究十分有利. 例如，要想知道一个特定的基因是否是细胞生长所必需的，可以在单倍体里敲除这个基因，单倍体细胞只能承受非必需基因的敲除［6］.
在酵母中容易对其基因组做精确的人为突变，当把末端与基因组的任何一个特定区域同源的线性DNA 引入到酵母细胞中，酵母基因组就会发生非常高的同源重组，导致目标染色体序列被所用的目的染色体片段所取代. 如精确地删除整个基因的编码区、改变单个特定的密码子，甚至改变启动子中一个特定的碱基对，这使得研究基因或其调控序列的功能等具体问题变得比较容易.
在20世纪60年代末，Hartwell 、Hunt 和Nurse 便认识到用遗传学方法研究细胞周期的可能性. Hartwell 采用酿酒酵母细胞建立系统模型，经过一系列试验，分离出细胞周期基因发生突变的酵母细胞，相继发现了一系列与细胞周期调控相关的CDC 基因（cell division cycle genes ）［7，8］. 其中，一种被称为“START ”的基因对控制各个细胞周期的最初阶段具有决定性的作用. Nurse 在Hartwell 的基础上，发现了调节细胞周期的一种关键物质CDK （细胞周期蛋白依赖激酶），并证明CDK 是通过对其它蛋白质的化学作用（磷酸化作用）来驱动细胞周期. 鉴于利用酵母分子遗传学对细胞周期调控理论的巨大贡献，Hunt 、Hartwell 和Nurse 荣获了21世纪的首届诺贝尔生理医学奖.
细胞生命活动中的许多过程诸如酶催化代谢反应、信号转导、蛋白质的修饰与加工、蛋白质的转运等都表现为一种蛋白质与另一种蛋白质间的相互作用. 传统的免疫印迹、Western blot 等方法很难满足对蛋白质分子之间相互作用这一动态过程的研究需要. 利用酵母转录因子的特点，Fields 和Song 于1989年创立了一种非常简便而有效的研究蛋白质相互作用的方法———酵母双杂交系统，它最突出的特点是可以在酵母这蛋白质-蛋白质相互作用，而且还可通过cDNA 文库筛选直接找到与未知蛋白质相互作用的蛋白质的基因［9］. 近年来为了适应更广泛的用途，在原有酵母双杂交系统基础上发展了大量的衍生系统，如蛋白质三杂交系统、激酶三杂交系统、小配体三杂交系统、RNA 三杂交系统等类型. 此外，还出现了为研究膜蛋白的相互作用而改进的SOS 富集系统（SOS recruitment system ，SRS ），在该系统中，蛋白质之间的相互作用被人为限制在酵母细胞膜上［10，11］. 2.2
黑腹果蝇
自1908年Morgan 将果蝇作为遗传学研究的实验材料以来，果蝇越来越受到科学家们的关注和青睐，直到今天，人们很难说出生物学哪个领域不曾受到果蝇的影响. 黑腹果蝇（Drosophila melanogaster ）是最普遍应用于遗传学研究的果蝇，是奠定经典遗传学基础的重要模式生物之一. 实验材料的选择往往是决定研究工作成败的关键，恰当的实验材料的选取有可能引起一次学科发展的飞跃，果蝇就是这样一种具备很多选材优点的昆虫. 首先，果蝇幼小的体型，简单的饲养管理，短暂的生活史，高效的繁殖，极快的胚胎发育速度和完全变态等特点都是其它实验动物所无可比拟的. 果蝇完成一个世代交替平均只需要2周左右，1只雌果蝇一生能产下300～400个卵，卵经1天即可孵化成幼虫，组成一个庞大的家族. 如此众多的孳生后代，足以作为一个研究样本进行数理统计分析. 果蝇由卵发育为成虫大体经过卵、幼虫、蛹和成虫4个阶段，属完全变态发育. 在实验室里，果蝇的饲养条件并不苛刻，凡能培养酵母菌的基质都可作为其养料. 其次，果蝇的性状表现极为丰富，突变类型众多，而且具有许多易于诱变分析的遗传特征，如果蝇的复眼性状可分为白眼、朱砂眼、墨黑眼、砖红眼和棒眼等；果蝇的体色可分为黄身、黑檀身和灰身等；果蝇的翅膀可分为长翅、残翅、小翅、卷翅和无横隔脉翅等. 果蝇表型性状的遗传分析为数量性状遗传规律的研究及生物多样性的研究提供了丰富的研究素材. 另外，果蝇的染色体数目极少，基因组大小约为180Mb ，只包括4对同源染色体，便于分析. 最后，虽然果蝇的神经系统相对于人类而言简单得多，但同样表现出许多与人类相似的复杂的行为特征，如.
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Morgan 以果蝇作为模式生物，提出了遗传学3条基本定律中的基因连锁互换定律和遗传的染色体学说，确立了基因作为遗传单位的基本概念，开启了现代遗传学研究的大门，为基因组学的研究铺平了道路，并因此而获得1933年诺贝尔生理医学奖. Morgan 的学生，被誉为“果蝇的突变大师”的Muller ，证明X 射线能使果蝇的突变率提高150倍，终于使得遗传物质的人工诱变成为可能，而成为1946年诺贝尔生理医学奖获得者. Lewis 、Nusslein -Volhard 和Wieschaus 3人通过对果蝇的研究揭开了果蝇胚胎如何由一个细胞发育成完美的特化器官，如体节和腿的遗传秘密，树立了动物基因控制早期胚胎发育的模式［12，13］，并因此而共同获得1995年诺贝尔生理医学奖. 果蝇的绝大部份发育基因也被发现存在于其它动物身上，包括脊椎动物，相对应的基因也有相对应的发育功能，显示在演化上动物发育的基本机制仍然保存，并不因为外表体型演化而变得不可识别而有所改变. 经这3位科学家及其它科学家对发育遗传学的研究，敲开了人类发育遗传的大门.
现代果蝇研究已经远不止停留在研究眼色突变和连锁互换规律的层次上了，近几年更多的科学家专注于研究更高层次的行为决定，如果蝇的性取向、学习以及记忆等. 并且取得了一些可喜的成果. 例如研究表明果蝇的求爱行为是由一个单一不育基因（fruitless gene ）所控制. 这一基因可以精确调控果蝇的6步求爱过程，如果使雄性果蝇大脑中的这个基因失活，这种雄性就会丧失求爱的本能. 通过基因拼接技术对两种性别的果蝇进行基因改造，结果改变了果蝇的性取向，虽然fruitless 基因仅表达于2%的果蝇神经元中，却能引起如此大的反应，令人惊奇［14］；果蝇个体很小，大脑却相当复杂，出于对大脑学习和记忆黑箱的好奇，对果蝇的学习和记忆的研究取得了一定的突破性成果，如：在一定时间和空间条件下，果蝇在视觉和嗅觉不同模态之间具有学习与记忆的协同双赢和相互传递的功能，该机制将对研究人及高等动物的认知行为有借鉴作用［14，15］. 果蝇的视觉记忆功能需要脑中特定神经元形成回路来完成，果蝇的学习与记忆依赖于腺苷酸环化酶，腺苷酸环化酶被认为是偶联条件刺激和非条件刺激的分子位点，不同类型的学习需要不同. 法，选择性地在腺苷酸环化酶缺失果蝇的特定脑区中恢复腺苷酸环化酶功能，并在实验中检验果蝇对视觉图形的记忆和识别能力. 这项工作清晰地表明，通过遗传学手段使果蝇成为研究神经结构及其功能的较好模型. 事实上，在定位记忆方面可能是最好的模型［16］.
基于清晰的遗传背景和便捷的遗传操作，果蝇在发育生物学、生物化学、分子生物学等领域也都占据了不可替代的位置. 随着神经科学的兴起，许多遗传操作在该领域不断发展和成熟，为在果蝇中进行神经科学的研究打下了坚实的基础. 总之，果蝇在近一个世纪以来的生物学舞台上占有举足轻重的地位，在各个领域的广泛应用使其成为一种理想的模式生物，不论在过去、现在和将来，都将为人类探索生命科学的真谛做出不可磨灭的贡献. 2.3秀丽新小杆线虫
20世纪60年代，Brenner 等一批生物科学家认为，分子生物学的大多数重大问题业已解决，未来的分子生物学要准备开始对付更复杂的问题，研究必须转到生物学更新、更神秘、更激动人心的问题上去，即发育和神经系统. 正像大肠杆菌在分子生物学的研究中、果蝇在细胞遗传学的研究中起重要作用一样，要开辟发育生物学和神经生物学的研究领域，首先需要选择一种合适的模式生物作为实验材料. Brenner 于1963年致Perutz 的信中以及致医学科学研究院的项目计划—书中就提出他选定的模式生物是一种线虫——
秀丽新小杆线虫（Caenorhabditis elegans ），下文简称线虫.
虫如其名，秀虫是十分秀丽迷人的，但更重要的是它的确是很合适的实验材料. 它与人蛔虫、人蛲虫等营寄生生活的线虫不同，线虫是营自由生活，以大肠杆菌为食，易在实验室培养；它身长1mm ，透明的表皮使每个细胞清晰可见，研究时不需染色，即可在显微镜下看到线虫体内的器官如肠道、生殖腺等，若使用高倍相差显微镜，还可看到单一细胞的解析度，因此线虫是研究细胞分裂、分化、死亡等的好材料；它在20℃时，从一个受精卵发育成可以产卵的成虫的生命周期是3.5d ，非常适合做遗传学研究；最可贵的是细胞数目少且固定，在发育过程中总共产生1090个细胞，其中有131个细胞注定要凋亡，每
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生物数十兆的体细胞比较起来，易于研究分析；1998年完成了线虫基因组测序，8×107bp ，分布于6条染色体上，约为人类基因组的3%，约有13500个基因，40%以上预测的基因产物可以在其它生物体中找到相匹配的蛋白质，为人类等高等生物的基因功能分析乃至生物学研究提供了一个十分理想的技术平台［17］.
自然状态下，线虫绝大部分个体为雌雄同体（hermaphrodite ），雌雄同体的成虫4天内就可以产生多达300个自身后代，或与雄性线虫交配，产生多达1000条杂交后代. 成虫大约存活15d. 自然产生的秀丽线虫群体中只有约千分之一为雄性，但在实验室里可以用热激法来产生雄性个体以用于遗传交配. 由于具有雄性和雌雄同体这两种性别特征，秀丽线虫在遗传研究上具有无可比拟的优势. 一方面，不同遗传背景的秀丽线虫可以像果蝇等模式动物一样进行遗传交配，获得具有多种性状的个体，进而进行遗传分析；另一方面，经突变或交配产生的新性状无需再经交配，只需转接继代就可以保持［18］. 另外，线虫还可以像动物培养细胞一样储存在-80℃冰箱或液氮中，这就为大量保存各种遗传背景的秀丽线虫株系提供了极大的便利. 这一优势也是其它模式动物，如果蝇和小鼠等所不具备的.
自Brenner 提出以线虫作为发育和神经系统研究的模式生物以来，以线虫为模式生物的研究虽然几乎涉及到生命科学的各个领域并取得了重大突破，但到目前为止，线虫研究中最引人注目的成就是基本阐明了程序性细胞死亡（programmed cell death ，PCD ）或细胞凋亡（apoptosis ）的分子机制. 其程序性细胞死亡过程可分为凋亡的特异性激活、执行，凋亡细胞的吞噬和降解等阶段. 秀丽线虫的凋亡激活过程需要4个与人类蛋白同源的凋亡因子，包括EGL -1/BH3-only 、CED -9/Bcl2，CED -4/Apaf -1和CED -3/Caspase ，它们的基因突变会使细胞免于凋亡［18，19］. 除此之外，是否还有其它未知因子参与凋亡的激活还有待研究. 现已发现，细胞程序性死亡在进化上是一个非常保守的过程. 从原生动物线虫到高等动物人等多细胞生物，细胞程序性死亡的相关基因十分保守且调控途径基本相似. 因此，研究线虫的细胞程序性死亡能够使我们更好地了解人体细胞凋亡的调控机制. 程序性细胞死亡对个体发育、细胞死亡的失调与大多数人类疾病密切相关，细胞凋亡机制的研究有利于揭示出恶性疾病，如肿瘤、艾滋病的发病机制，进而为许多疾病的治疗开辟新的思路.
线虫研究中另一个里程碑式的成就就是RNA 干扰（RNAi ）现象的发现. 1998年，一项非同寻常的发现被公布：双链RNA （dsRNA ）引入到线虫中后，抑制了与引入的dsRNA 同源的基因的表达. 在随后的短短一年中，RNAi 现象被广泛地发现于真菌、拟南芥、水螅、涡虫、锥虫、斑马鱼等大多数真核生物中. 随着研究的不断深入，RNAi 的机制正在被逐步阐明，特别是对RNA 干扰的特异性和高效性的影响因素的探讨，必将成为基因功能研究的一把利器，也是基因表达调控、基因治疗的一种重要手段［20~23］.
线虫，已成为21世纪诺贝尔奖的新宠. 由于Brenner 等3人以线虫为模式生物，在基因控制器官发育和细胞程序性死亡方面的卓越成就，而获2002年诺贝尔生理学医学奖. 由于Fire 和Mello 在RNA 干扰机制方面的卓越研究，而获2006年诺贝尔生理学医学奖. 毋庸置疑，从20世纪80年代至今，线虫已成为分子生物学、发育生物学、神经生物学以及细胞凋亡等众多研究领域的最耀眼的明星. 2.4斑马鱼
随着人类基因组测序工作及精细图绘制的完成，大量新基因序列随之产生，同时也宣告功能基因组时代的到来. 面对如此众多的新基因，如何理解这些基因的功能是摆在各国科学家面前的一项艰巨任务，因为直接用人体作为实验对象非常困难，于是科学家们便把目光转向了其它高等的模式生物，希望通过寻找与人类某个未知功能基因相当的模式生物体内的基因（直系同源基因），并对其功能进行研究，从而进一步加深对人类该基因功能的认识. 目前有大批科学家在从事通过线虫、果蝇等模式生物体大规模筛选重要功能基因的工作，但线虫和果蝇与人相距甚远，包括造血功能在内的许多人体重要生理功能以及相关的疾病基因，在这些模式生物体内并不存在. 虽然小鼠是公认最好的模式生物体之一，但其繁殖速度较慢，且体积相对较大，表型出现的时间也相对较长，因此限制了其作为大规模高通量新基因功能研究的模式生物体的应用. 就在3
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跃入了科学家的视线.
斑马鱼（Danio rerio ）属鲤科短担尼鱼属，原产于南亚，是一种常见的热带鱼. 斑马鱼体型小生存能力强，物种稳定，成鱼个体长约3～4cm ，雄鱼个体修长，雌鱼个体肥大，便于饲养和性别识别；体外受精，体外发育，斑马鱼胚胎透明，易于观察；受精卵的直径约1mm ，易于进行显微注射和细胞移植等操作；斑马鱼发育快、繁殖能力强、性成熟期短，斑马鱼受精后约40min ，就完成了第一次有丝分裂，24h 后，主要组织原基就基本形成，并且清晰可见，相当人类第28d 的胚胎，3个月可达到性成熟；雌鱼每周可产300余枚卵，一周可产2次，可保证每天获得成千上万的胚胎.
20世纪70年代初，美国著名遗传学家Strei -singer 注意到斑马鱼的各种优点，开始研究其养殖方法、观察其胚胎发育过程、发展一些相关的遗传学技术. 1994年，在冷泉港召开的斑马鱼研究专题会议，标志着斑马鱼已成为继小鼠后又一生物学研究的重要模式脊椎动物. 经过30多年的研究应用和系统发展，已经发展出针对斑马鱼的较完善的胚胎和遗传学操作技术［24］，如斑马鱼的细胞标记技术、组织移植技术、突变技术、单倍体育种技术、转基因技术、基因活性抑制技术等已经成熟. 并且，目前已获得数以千计的斑马鱼诱变突变体［25，26］，为研究脊椎动物发育的分子机理储备了丰富的遗传资源，有的还可作为人类疾病模型. 斑马鱼已经成为最受重视的脊椎动物发育生物学模式生物之一，并且在其它学科上的利用上也显示出极大的潜力［27~30］.
斑马鱼的众多优点，使它在解答基本生物学问题、人类疾病研究和环境毒力学等方面起到了积极作用. 斑马鱼在胚胎发育上的绝对优势，使其成为发育学家的最爱，例如利用斑马鱼胚胎透）与内源性靶明的特点，构建绿色荧光蛋白（GFP
蛋白的融合蛋白，通过观察融合蛋白的荧光分布情况，可以借以确定目的基因或目的蛋白的功能和表达特点［31］. 甚至还可以用来确定基因和基因间的相互作用对整个发育过程的影响［32~34］. 斑马鱼属于高等脊椎动物，它的神经中枢系统、内脏器官、血液以及视觉系统，在分子水平上85％与人相同，尤其是心血管系统，早期发育与人类极为相似. 近年来斑马鱼已成为研究动物胚胎发育一［35~40］. 斑马鱼胚胎和幼鱼对有害物质非常敏感，已被广泛的运用在医药卫生、食品和生活用品的安全性测试方面［27~30］，显示出其在科学研究中的巨大潜力，例如复旦大学于2007年培养出可监测环境污染的“转基因斑马鱼”，该转基因斑马鱼能直观、灵敏、特异、方便、快速地显示水环境中雌激素类物质污染，即便水中环境雌激素污染仅达到极微量程度，转基因斑马鱼的肝脏就会发射绿色荧光. 这对环境保护和生殖生理以及生殖病理具有重要应用和理论研究价值. 2.5
小鼠
小鼠属脊椎动物门，哺乳纲，啮齿目，鼠科，小鼠属动物. 目前在生物学研究领域广泛使用的是小家鼠（Mus musculus ）. 如果以线虫、果蝇和斑马鱼为标准，小鼠的生活周期显得缓慢而且操作难度更大. 小鼠的胚胎发育（妊娠）需要3周，新生小鼠还要过5~6周才能达到性成熟，其正常的生活周期大约是8~9周，是线虫的2倍多. 然而，由于它在进化树上得得尊贵地位，小鼠享有一个特殊的待遇：它是哺乳动物，因此和人类有极近的亲缘关系. 当然，黑猩猩和其它的灵长类与人类之间有更近的亲缘关系，但是我们不容易用它们进行若干在小鼠中能够进行的实验. 在哺乳类实验动物中，由于小鼠体型小，饲养管理方便，易于控制，繁殖速度快，研究最深，有明确的质量控制标准，已拥有大量的近交系、突变系和封闭群，因此小鼠成为公认的最好的模式哺乳动物.
试验小鼠的先驱是一种19世纪家庭饲养的宠物鼠，它们有着各种可爱颜色的皮毛. 在20世纪初，科学家们开始意识到可以用这些不同颜色的老鼠进行一些遗传学实验，这些宠物鼠成了
. 小鼠遗传学研究开始于现在实验鼠的“先驱”
1902年，哈佛大学的Castle 在当时孟德尔遗传学研究的影响下对小鼠的毛色进行观察，开始了小鼠遗传学研究. 1905年，法国遗传学家Lucien Claude Cu éno 通过对黄白相间的杂色鼠进行研究，发现了第一个等位纯合致死基因. 由于遗传物质纯合的老鼠种群更有利于遗传学研究，Castle 在1909年培育出了第一个近亲繁殖的小鼠株系———DBA. 随后在Cold Spring Harbor Laboratory 和The Jackson Laboratory 实验室中陆续得到了C57BL /6、C3H 、CBA 和BALB /c 等
第2期王凯：生命科学研究中常用模式生物
163
使用最广泛的几种品系. 在这100多年里人们已经建立了近400多个近交系，6000多个突变品系. 这些近交系和突变系小鼠的建立极大推动了以小鼠为模型的科学研究. 目前我国已在南京大学建立了“国家遗传工程小鼠资源库”. 该资源库已建立了完善的基因组改造技术平台，建立了遗传工程小鼠品系共300余种，其中142种为自主培育品系，这些小鼠品系中包括糖尿病、肥胖症、白内障、肢体残废、发育缺陷、心血管系统障碍等多种人类疾病的动物模型.
1982年，Palmiter 和Brinster 首先制造了携带外源基因的新的小鼠品系—“转基因小鼠”. 第一个转基因小鼠品系携带了可表达的大鼠生长激素的基因片断，过度的生长激素导致转基因小鼠的体型增大，第一次在整体动物水平上证明了生长激素的功能［41］. 在Evans 、Smithies 和Capecchi 等实验室的共同努力下，通过ES 细胞内DNA 同源重组的方法，于1987年得到了第一只基因剔除小鼠. 基因剔除提供了在整体动物水平研究基因功能的“金标准”：即分析特定基因缺失后的功能障碍来推断基因的功能［42~46］. 1998年，在Dolly 羊出生1年后，克隆小鼠也在夏威夷的实验室中诞生.
小鼠的染色体组成和人类的类似：小鼠有19条常染色体（人类有22条），还有X 和Y 性染色体. 2002年12月，MGSC 公布了C57BL /6J 品系小鼠基因组序列草图，至此小鼠的研究进入了一个新阶段. 这个基因组大小约为2.5Gb ，比人类基因组要小14％，预计基因的数约28000个. 约有40%的小鼠和人类基因组序列高度相似，99%的小鼠基因均能在人类基因组中找到相应的基因，同时80%的人类基因在小鼠基因组中能找到相应的基因［47］.
2006年，对15种生物实验室常用小鼠品系的基因组测序计划完成，发现了大约830万个单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms ，SNPs ）. 研究结果已免费向读者开放，成为研究环境因素引发疾病的机制的宝贵资源. 因为小鼠和人类许多基础生物学和行为学过程都很相似，比如基因功能，因此这些数据有助于研究人类对帕金森氏症、癌症、糖尿病、心脏病、肺部疾病、生殖系统疾病、哮喘等多种疾病的易感性. 每个小鼠品系都有其遗传特异性，现在我们弄清了这疾病的小鼠品系的基因组与其它没有此疾病的小鼠品系的基因组对比，以用来弄清人类中的一些相似发病过程，比如为何暴露于相同的环境下，一些人容易发生某种疾病，而另一些人却不会.
小鼠对于生命科学研究的贡献还要得益于小鼠日益丰富的生理生化数据. 各种专门用于小鼠的代谢、心血管、呼吸、骨骼、血液、行为等生理功能检测仪器设备和方法在过去几十年中得到的迅速发展，比较医学的研究使得我们可以将小鼠的特定生理生化功能和人类进行比较分析.
2.6拟南芥
长期以来，玉米一直在植物遗传学和分子生物学研究中占据着首要的地位，是被公认的遗传背景最清楚的模式生物之一［48~54］. 这一方面是由于玉米在农业经济上的重要意义，是世界性的最重要的谷类作物之一；另一方面则是由于玉米具有许多有用的生物学特征，这为研究工作提供了方便. 例如，繁衍一代可获得大量的遗传杂交后代；异花授粉，便于控制授粉过程；二倍体，易于进行遗传分析等. 但是作为分子生物学的研究材料，玉米仍然存在着植株高大、基因组庞大复杂以及世代时间长等缺点，因此，植物分子生物学的发展仍然需要寻找另一种更加理想的模式植物. 这时，一种小型的开花植物拟南芥引起了植物分子生物学家的极大兴趣，成为植物分子生物学研究的一种热门材料，甚至被誉为植物王国中的果蝇［55］.
拟南芥（Arabidopsis thaliana ），又名鼠耳芥、阿拉伯芥、阿拉伯草，属十字花科. 从其经济和营养等方面讲，拟南芥并不具备什么重要的价值，然而它却具有其它植物所不具备的许多优点，而特别适合于植物分子生物学研究，进而成为植物遗传和发育研究中的重要模式作物之一，其在农业科学中所扮演的角色正如同小鼠和果蝇在人类生物学研究中的一样. 拟南芥植株个体小，只需要不大的温室空间，就可种植上万株的实验材料，如此庞大的研究群体，便于筛选低频突变体；世代时间短，约为7周左右，一年内就可收集到8～9个世代的遗传数据，极大的加速了遗传研究的进展；种子产率高，每个植株可产生4×104粒以上的种子，一个月内便可获得大量的
164生命科学研究2010年
天然自花授粉，基因高度纯合，用理化因素处理突变率很高，容易获得各种代谢功能的缺陷型.
拟南芥之所以成为植物中的模式作物，从分子水平上讲，其最大的优点在于其基因组小，结构简单，便于进行功能基因组分析. 2000年拟南芥基因组测序完成，成为第一个基因组被完整测序的植物，其基因组大约为15700万碱基对，分布在5条染色体上. 拟南芥基因组在植物中算是非常小的，只有棉花的10%、烟草的5%、小麦的1%，从而使得基因库的构建、筛选等过程变得比较快速、简便. 虽然拟南芥的基因组小而简单，但是它在发育、代谢、遗传、信号转导、环境适应性等方面都具有开花植物的全部特征，有关拟南芥的所有发现都能应用于其它植物的研究，这使得它成为高等植物中迄今为止的最好模式材料.
目前，拟南芥基因组的研究工作与人类基因组的研究一样，已经进入了后基因组时代，亦称功能基因组学时代. 通过功能基因组研究，快速、高效、大规模地鉴定功能基因，阐明基因的产物和功能，并把研究成果直接应用于农业生产，为人类创造物质财富. 我国是农业大国，同时面临人口、粮食、环境和资源等多方面的压力，加强植物学研究，发现和克隆重要基因并加以应用是解决上述困难和矛盾的一条重要途径.
因定位与表型效应的关系明确，各种遗传分析方法也较成熟，是进行遗传分析的最佳材料；斑马鱼通体透明，是研究器官发生的最佳材料之一，尤其是对心血管系统；当然，由于小鼠基因和人类基因高度同源，更多的研究应以小鼠为对象，从Snell 通过小鼠的皮肤移植提出组织相容性抗原概念到现代遗传学家通过小鼠基因组改造建立人类疾病模型和研究基因功能，小鼠研究已经一次次证明了其对生命科学发展的重要性及产生的重大影响. 基于各种模式生物的不同特点，研究者可以根据研究目的之不同，有机地进行模式生物的选择与组合搭配. 目前，我国已启动了家蚕模式生物的研究计划，试图建立另具特色的新模式生物，并以此为契机，推动我国特有模式生物的研究. 随着越来越多的研究者的加入，也随着分子生物学的飞速发展，以及越来越多物种的基因组被测序，许多生物都有可能成为很好的模式生物. 经典模式生物的数据库不断的完善将会加快对分子生物学的研究进展. 我们坚信，有关模式生物的研究必将继续为人类探索生命规律的调控机制做出更大贡献，最终使我们真正了解我们最关心的生物———人类.
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3小结
目前，生命科学基础研究主要是以模式生物为对象，尤其是在最近几年，这些模式生物的基因组测序相继完成，在这些基因组信息的基础上，以这些模式生物为研究对象的重大科学发现层出不穷. 随着人类全基因组测序工作的完成，
“后基因组时代”，在后对人的研究也已经进入了
基因组时代，对这些处于生物演化不同阶段的模式生物体的研究是认识人类基因结构与功能所不可缺少的；同时，要想在整个基因组的规模上了解基因组和蛋白质组的功能意义，包括基因组的表达与调控、基因组的多样化和进化规律以及基因及其产物在生物体生长、发育、分化、行为、老化和治病过程中的作用机制，都必须充分加强对不同种类模式生物的综合研究以及发展新的模式生物. 例如，线虫的细胞分化谱系明确，为研究细胞与细胞间相互作用和特定细胞功
第2期王凯：生命科学研究中常用模式生物
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第14卷第2期2010年4月
生命科学研究生Life 命Science 科Research 学研究Vol．14No．2
Apr ．202010年10
·综述·
生命科学研究中常用模式生物
王
凯
（中国水稻研究所国家水稻改良中心/水稻生物学国家重点实验室，中国浙江杭州310006）
摘要：模式生物是生命科学研究的重要材料，目前公认的用于生命科学研究的常见模式生物有噬菌体、大
肠杆菌、酵母、线虫、果蝇、斑马鱼、小鼠、拟南芥等. 这8种常用模式生物对生命现象的揭密和人类疾病治疗的探索等都所做出了重大贡献，对其在生命科学研究中的历史轨迹、各自优势、技术手段、热点研究、发展前景等系统而又简要的了解，有助于具体而又生动地体察到模式生物在今天生命科学发展中的重要地位和推动生命科学及医学进步的不可替代的巨大潜力. 关键词：模式生物；分子生物学；功能基因组中图分类号：Q1-0
文献标识码：A
文章编号：1007-7847（2010）02-0156-10
Model Organism Commonly Used in Life Science Research
WANG Kai
（Chinese National Center for Rice Improvement /State Key Laboratory of Rice Biology ，China National Rice Research Institute ，
Hangzhou 310006，Zhejiang ，China ）
Abstract ：Model organisms are important materials for life science research. Currently ，Bacteriophage ，Escherichia coli ，Sacharomyces cerevisiae ，Caenorhabditis elegans ，Drosophila melanogaster ，Danio rerio ，
Mus musculus ，Arabidopsis thaliana are widely recognized as model organisms for life science research. These model organisms have made significant contribution to the exploring of biological phenomena and human disease treat. Giving a system and brief introduction for the history ，advantages ，technical means ，research focuses and development prospects of the eight model organisms commonly used in scientific research ，so we can easily understand their important role in the development of life science research and great irreplaceable potential in the progress of life sciences and medical. Key words ：model organism ；molecular biology ；functional genomic
（Life Science Research ，2010，14（2）：156～165）
分子生物学研究中有一个被科学家们所普遍认同的观点：基础问题可以在最简单和最容易获得的系统中得以回答. 由于进化的原因，细胞
在发育的基本模式方面具有相当大的同一性，所以利用位于生物复杂性阶梯较低级位置上的物种来研究发育的共同规律是可能的. 尤其是当在不同发育特点的生物中发现共同形态形成和变化特征时，发育的普遍原理也就得以建立. 因为
收稿日期：2009-07-07；修回日期：2009-10-09
基金项目：2008年度中国水稻研究所自主研究课题（ZZKT200801）
作者简介：王凯（1985-），男，山东潍坊人，硕士研究生，主要从事生物化学与分子生物学研究，Tel ：0571-63370364，E -mail ：
对这些生物的研究具有帮助我们理解生命世界
一般规律的意义，所以称其为“模式生物”. 模式生物作为研究材料不仅能回答生命科学研究中最基本的生物学问题，对人类一些疾病的治疗也有借鉴意义. 目前，在重要杂志上刊登的有关生命过程和机理的重大发现，大多都是通过模式生物来进行研究的，常见的模式生物有病毒中的噬
），原核生物中的大肠杆菌菌体（Bacteriophage
第2期王凯：生命科学研究中常用模式生物
157
（Escherichia coli ），真菌中的酿酒酵母（Sacharo -myces cerevisiae ），低等无脊椎动物中的秀丽新小杆线虫（Caenorhabditis elegans ），昆虫纲的黑腹果蝇（Drosophila melanogaster ），鱼纲的斑马鱼（Danio rerio ），哺乳纲的小鼠（Mus musculus ）以及植物中的拟南芥（Arabidopsis thaliana ）等.
模式生物在生命科学研究中有一些共同的优点，例如：有利于回答研究者关注的问题，能够代表生物界的某一大类群；对人体和环境无害，容易获得并易于在实验室内饲养和繁殖；世代短、子代多、遗传背景清楚；容易进行实验操作，特别是具有遗传操作的手段和表型分析的方法等. 不同的模式生物由于其各自的遗传生长特点及其在进化过程中的地位，而又具有各自独特的特点.
在生命科学研究中选择哪一种模式生物取决于所探索的生物学问题. 研究分子生物学的基本问题，用简单的单细胞生物或病毒通常更方便些. 这些生物结构简单并且可以快速大量地生长，通常可以把遗传学和生物化学的研究方法结合起来. 而其它问题，如有关发育的问题，通常只能用更复杂的模式生物来解决. 例如，噬菌体（如T4噬菌体）被证明是一个解决基因和信息传递本质的理想体系；酵母具有高效的适合遗传分析的交配体系，所以酵母成为解释真核细胞本质的首选系统；线虫和果蝇也提供了很好的遗传系统，用来解决那些在较低等的生物中不能有效解决的问题，如发育和行为；最高等的模式生物小鼠，尽管它不如线虫和果蝇容易研究，但因为是哺乳动物，所以是了解人类生物学和人类疾病最好的模式系统.
菌体（T 噬菌体和λ噬菌体）. 噬菌体具有病毒的一些特性：个体微小. 噬菌体基因组只有在侵入细胞后才复制，所编码的基因才能表达，一旦离开了宿主细胞，噬菌体既不能生长，也不能复制. 在感染过程中基因组也会发生重组.
噬菌体提供了一个研究基本生命过程的最简单的系统. 它们的基因组比较小，复制迅速，使得对要在噬菌体中获得多重突变体的遗传分析来说是可控制的. 为了分离病毒复制的关键基因，在条件致死突变的基础上开发了许多筛选技术，例如：通过分离“温度敏感型噬菌体”使得其能在低温下生长，而不能在高温下生长. 由于DNA 复制、基因表达与重组的机制在各种生命体中高度保守，所以，即便是现在，在研究这些生物学的基本生命现象时，噬菌体仍然是可以采用的系统.
噬菌体基因组（DNA 或RNA ，前者更为常见）通常被一层由蛋白质亚基形成的二十面体的头部结构所包裹. 有些蛋白质亚基形成尾部结构，尾部把噬菌体附着在寄主细胞外面，使噬菌体的基因组通过尾部注入到寄主细胞内. Hershey 和Chase （1952）将T2噬菌体的蛋白质外壳和核酸分别用35S 和32P 标记，检测蛋白质和核酸在噬菌体增殖过程中的去向，结果检测到母本噬菌体标记的核酸进入到寄主细胞并出现在后代的噬菌体中，从而直接证明了DNA 是遗传物质［1］，这一杰出的实验成就直接导致了DNA 双螺旋结构的发现，并因此奠定了分子遗传学乃至整个分子生物学的基础.
噬菌体有两种基本类型：裂解型（lytic ）和温和型（temperate ）. 前者如T 噬菌体，只进行裂解生长. 当噬菌体侵染第一个细胞时，它的DNA 得以复制，基因组产生许多拷贝（多达几百个拷贝），并且表达编码新的外壳蛋白的基因. 这些过程是高度协调的，以保证新的噬菌体颗粒在寄主细胞裂解之前构建起来. 子代噬菌体又可以去感染其它寄主细胞. 温和型噬菌体（如λ噬菌体）也能以裂解的方式复制，但它们还有另一种发育途径，即溶原（lysogeny ）. 处于溶原状态时，噬菌体基因组不是自己复制，而是整合到细菌的基因组里，并且外壳蛋白基因不表达. 这种整合的抑制状态的噬菌体称为原噬菌体（prophage ）. 原噬菌体作为细菌染色体的一部分在细胞分裂时被1病毒和原核模式生物
分子生物学起源于噬菌体和细菌模式系统
的实验. 按照基因组复杂性和生活周期长短来分，最简单的生物就是病毒和原核生物的细菌，鉴于实验手段的限制，分子生物学的早期研究主要集中在对细菌和噬菌体的研究，解释了很多DNA 功能的基本特征，包括基因表达的诱导、DNA 复制、重组和修复等. 1.1噬菌体
噬菌体（Bacteriophage ）是感染细菌、真菌、放线菌或螺旋体等微生物的细菌病毒的总称. 模
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态可以如此保持几代，同时也可以在任何时候转为裂解生长. 这种从溶原到裂解途径的转变，叫做诱导（induction ），涉及原噬菌体DNA 从细菌基因组中剪切出来、复制、制造外壳蛋白和协调裂解生长的基因的活化等. 通过对噬菌体溶源发生详细机理的研究，所获得的一系列重大进展奠定了基因调节早期研究的基础.
目前，以噬菌体系统为基础已发展出多种生物学技术，如噬菌体展示技术［2，3］，有力的推动了蛋白质组学的研究. 噬菌体展示是一种用于筛选和改造功能性多肽或蛋白质的强有力的生物学技术，广泛应用于蛋白组学，以及未知基因的克隆和测序等多个分子生物学领域. 目前，噬菌体展示技术所使用的噬菌体系统主要有丝状噬菌体展示系统、λ噬菌体展示系统、T4噬菌体展示系统和T7噬菌体展示系统等. 1.2大肠杆菌
大肠杆菌（Escherichia coli ），是相对简单的单细胞生物，所有DNA 、RNA 和蛋白质合成的机器都包含在同一细胞器中（细菌没有细胞核），可以相对容易的培养和操作. 大肠杆菌通常只有一条染色体，比高等生物的基因组要小得多，并且具有较高的基因密度（大约每1kb 就有一个基因），没有内含子和很少有重复DNA ，易于寻找和分析基因. 另外，大肠杆菌的生活周期很短，并且单个细胞可以很容易的获得一个遗传上同源的细胞群体（克隆）. 细菌是单倍体，这意味着即使是隐性突变，也能够表现出突变的表型，同时细菌之间可以方便地进行遗传物质的交换，细菌的这些特征便于对其进行遗传学研究.
大肠杆菌作为生命科学研究的模式系统，其主要优势是具有遗传交换系统. 遗传交换使定位突变、构建含多种突变的菌株、构建用来辨别显性突变和隐性突变及进行顺反式分析的部分双倍体的菌株成为可能. 这种遗传交换系统主要通过两种方式构建，第一种方式是大肠杆菌通过性结合交换DNA ，大肠杆菌的育性质粒（F 因子，F -factor ）具备把自身从一个细胞转移到另一个细胞的能力. F 因子介导的结合是一个复制的过程，F +细胞转移一个拷贝的F 因子给F -细胞. 有时，F 因子整合到染色体中，就会引起寄主染色体通过接合向F -细胞转移. 含有整合的F 因子的菌株叫做Hfr 菌株（高频重组菌株，Hfr 用；第二种方式是通过噬菌体介导的转导，噬菌
体成熟时有一部分噬菌体的DNA 被寄主DNA 所取代，当噬菌体感染下一个细胞时，从以前寄主那里获得的染色体DNA 片段可以和被感染的寄主染色体发生重组，导致遗传信息从一个细胞转移到另一个细胞.
20世纪70年代初期，在建立DNA 重组技术的同时，便开展了对大肠杆菌基因组的研究. 目前对大肠杆菌的研究主要集中于揭示其新的功能基因，查明DNA 序列和基因结构的特点，以及基因间的调控关系（即对操纵子学说的补充和扩展）等，这一技术路线也成为其它模式生物特别是人的基因组计划研究的技术路线.
2
2.1
真核模式生物
酿酒酵母
酿酒酵母（Sacharomy cescerevisiae ）是第一种至少在一万年前就能被人工培育的真菌，是最简单的真核生物，是由一个细胞组成的独立的生物个体，能在基本培养基上生长，易于培养和操作，被称为真核生物中的“大肠杆菌”. 早在1996年就完成了酿酒酵母（以下简称酵母）的基因组测序［4］，这是人类第一次获得真核生物基因组的完整核苷酸序列，被称为遗传学研究上的一座里程碑. 通过对酵母全基因组序列测定，其基因组大小约为12Mb ，初步确定了5885个编码蛋白质的基因，140个rRNA 基因、275个tRNA 基因，第一次揭示了一种真核生物的全部基因的数目和大体上的功能分类. 酵母基因组中有将近31％编码蛋白质或者具有开放阅读框，与哺乳动物编码蛋白质的基因有高度的同源性［5］. 酵母作为最简单的真核模式生物，通过对其基因组的深入研究将有助于人们了解高等真核生物基因组的结构和功能.
酵母与其它真核生物相比，它们的基因组较小（约12Mb ），基因数目也比较少（约5885）. 与大肠杆菌类似，它们可以在实验室里快速繁殖，在理想条件下，每次细胞分裂大约90min ，可以从单个细胞繁殖成克隆群体. 酵母作为模式实验系统最重要的优点是，酵母细胞不仅简单，而且具有所有真核生物细胞的主要特征，如含有一个独立的细胞核、多条线性染色体包装成染色质、细胞质包含了全部的细胞器（如线粒体）和.
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在酵母系统中，单倍体和双倍体细胞的存在促进了酵母的遗传分析. 酵母在单倍体和二倍体的状态下均能生长，并能在实验条件下较为方便地控制单倍体和二倍体之间的相互转换，这种转换是通过交配（单倍体到双倍体）和孢子生成（双倍体到单倍体）来实现的，这对其基因功能的研究十分有利. 例如，要想知道一个特定的基因是否是细胞生长所必需的，可以在单倍体里敲除这个基因，单倍体细胞只能承受非必需基因的敲除［6］.
在酵母中容易对其基因组做精确的人为突变，当把末端与基因组的任何一个特定区域同源的线性DNA 引入到酵母细胞中，酵母基因组就会发生非常高的同源重组，导致目标染色体序列被所用的目的染色体片段所取代. 如精确地删除整个基因的编码区、改变单个特定的密码子，甚至改变启动子中一个特定的碱基对，这使得研究基因或其调控序列的功能等具体问题变得比较容易.
在20世纪60年代末，Hartwell 、Hunt 和Nurse 便认识到用遗传学方法研究细胞周期的可能性. Hartwell 采用酿酒酵母细胞建立系统模型，经过一系列试验，分离出细胞周期基因发生突变的酵母细胞，相继发现了一系列与细胞周期调控相关的CDC 基因（cell division cycle genes ）［7，8］. 其中，一种被称为“START ”的基因对控制各个细胞周期的最初阶段具有决定性的作用. Nurse 在Hartwell 的基础上，发现了调节细胞周期的一种关键物质CDK （细胞周期蛋白依赖激酶），并证明CDK 是通过对其它蛋白质的化学作用（磷酸化作用）来驱动细胞周期. 鉴于利用酵母分子遗传学对细胞周期调控理论的巨大贡献，Hunt 、Hartwell 和Nurse 荣获了21世纪的首届诺贝尔生理医学奖.
细胞生命活动中的许多过程诸如酶催化代谢反应、信号转导、蛋白质的修饰与加工、蛋白质的转运等都表现为一种蛋白质与另一种蛋白质间的相互作用. 传统的免疫印迹、Western blot 等方法很难满足对蛋白质分子之间相互作用这一动态过程的研究需要. 利用酵母转录因子的特点，Fields 和Song 于1989年创立了一种非常简便而有效的研究蛋白质相互作用的方法———酵母双杂交系统，它最突出的特点是可以在酵母这蛋白质-蛋白质相互作用，而且还可通过cDNA 文库筛选直接找到与未知蛋白质相互作用的蛋白质的基因［9］. 近年来为了适应更广泛的用途，在原有酵母双杂交系统基础上发展了大量的衍生系统，如蛋白质三杂交系统、激酶三杂交系统、小配体三杂交系统、RNA 三杂交系统等类型. 此外，还出现了为研究膜蛋白的相互作用而改进的SOS 富集系统（SOS recruitment system ，SRS ），在该系统中，蛋白质之间的相互作用被人为限制在酵母细胞膜上［10，11］. 2.2
黑腹果蝇
自1908年Morgan 将果蝇作为遗传学研究的实验材料以来，果蝇越来越受到科学家们的关注和青睐，直到今天，人们很难说出生物学哪个领域不曾受到果蝇的影响. 黑腹果蝇（Drosophila melanogaster ）是最普遍应用于遗传学研究的果蝇，是奠定经典遗传学基础的重要模式生物之一. 实验材料的选择往往是决定研究工作成败的关键，恰当的实验材料的选取有可能引起一次学科发展的飞跃，果蝇就是这样一种具备很多选材优点的昆虫. 首先，果蝇幼小的体型，简单的饲养管理，短暂的生活史，高效的繁殖，极快的胚胎发育速度和完全变态等特点都是其它实验动物所无可比拟的. 果蝇完成一个世代交替平均只需要2周左右，1只雌果蝇一生能产下300～400个卵，卵经1天即可孵化成幼虫，组成一个庞大的家族. 如此众多的孳生后代，足以作为一个研究样本进行数理统计分析. 果蝇由卵发育为成虫大体经过卵、幼虫、蛹和成虫4个阶段，属完全变态发育. 在实验室里，果蝇的饲养条件并不苛刻，凡能培养酵母菌的基质都可作为其养料. 其次，果蝇的性状表现极为丰富，突变类型众多，而且具有许多易于诱变分析的遗传特征，如果蝇的复眼性状可分为白眼、朱砂眼、墨黑眼、砖红眼和棒眼等；果蝇的体色可分为黄身、黑檀身和灰身等；果蝇的翅膀可分为长翅、残翅、小翅、卷翅和无横隔脉翅等. 果蝇表型性状的遗传分析为数量性状遗传规律的研究及生物多样性的研究提供了丰富的研究素材. 另外，果蝇的染色体数目极少，基因组大小约为180Mb ，只包括4对同源染色体，便于分析. 最后，虽然果蝇的神经系统相对于人类而言简单得多，但同样表现出许多与人类相似的复杂的行为特征，如.
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Morgan 以果蝇作为模式生物，提出了遗传学3条基本定律中的基因连锁互换定律和遗传的染色体学说，确立了基因作为遗传单位的基本概念，开启了现代遗传学研究的大门，为基因组学的研究铺平了道路，并因此而获得1933年诺贝尔生理医学奖. Morgan 的学生，被誉为“果蝇的突变大师”的Muller ，证明X 射线能使果蝇的突变率提高150倍，终于使得遗传物质的人工诱变成为可能，而成为1946年诺贝尔生理医学奖获得者. Lewis 、Nusslein -Volhard 和Wieschaus 3人通过对果蝇的研究揭开了果蝇胚胎如何由一个细胞发育成完美的特化器官，如体节和腿的遗传秘密，树立了动物基因控制早期胚胎发育的模式［12，13］，并因此而共同获得1995年诺贝尔生理医学奖. 果蝇的绝大部份发育基因也被发现存在于其它动物身上，包括脊椎动物，相对应的基因也有相对应的发育功能，显示在演化上动物发育的基本机制仍然保存，并不因为外表体型演化而变得不可识别而有所改变. 经这3位科学家及其它科学家对发育遗传学的研究，敲开了人类发育遗传的大门.
现代果蝇研究已经远不止停留在研究眼色突变和连锁互换规律的层次上了，近几年更多的科学家专注于研究更高层次的行为决定，如果蝇的性取向、学习以及记忆等. 并且取得了一些可喜的成果. 例如研究表明果蝇的求爱行为是由一个单一不育基因（fruitless gene ）所控制. 这一基因可以精确调控果蝇的6步求爱过程，如果使雄性果蝇大脑中的这个基因失活，这种雄性就会丧失求爱的本能. 通过基因拼接技术对两种性别的果蝇进行基因改造，结果改变了果蝇的性取向，虽然fruitless 基因仅表达于2%的果蝇神经元中，却能引起如此大的反应，令人惊奇［14］；果蝇个体很小，大脑却相当复杂，出于对大脑学习和记忆黑箱的好奇，对果蝇的学习和记忆的研究取得了一定的突破性成果，如：在一定时间和空间条件下，果蝇在视觉和嗅觉不同模态之间具有学习与记忆的协同双赢和相互传递的功能，该机制将对研究人及高等动物的认知行为有借鉴作用［14，15］. 果蝇的视觉记忆功能需要脑中特定神经元形成回路来完成，果蝇的学习与记忆依赖于腺苷酸环化酶，腺苷酸环化酶被认为是偶联条件刺激和非条件刺激的分子位点，不同类型的学习需要不同. 法，选择性地在腺苷酸环化酶缺失果蝇的特定脑区中恢复腺苷酸环化酶功能，并在实验中检验果蝇对视觉图形的记忆和识别能力. 这项工作清晰地表明，通过遗传学手段使果蝇成为研究神经结构及其功能的较好模型. 事实上，在定位记忆方面可能是最好的模型［16］.
基于清晰的遗传背景和便捷的遗传操作，果蝇在发育生物学、生物化学、分子生物学等领域也都占据了不可替代的位置. 随着神经科学的兴起，许多遗传操作在该领域不断发展和成熟，为在果蝇中进行神经科学的研究打下了坚实的基础. 总之，果蝇在近一个世纪以来的生物学舞台上占有举足轻重的地位，在各个领域的广泛应用使其成为一种理想的模式生物，不论在过去、现在和将来，都将为人类探索生命科学的真谛做出不可磨灭的贡献. 2.3秀丽新小杆线虫
20世纪60年代，Brenner 等一批生物科学家认为，分子生物学的大多数重大问题业已解决，未来的分子生物学要准备开始对付更复杂的问题，研究必须转到生物学更新、更神秘、更激动人心的问题上去，即发育和神经系统. 正像大肠杆菌在分子生物学的研究中、果蝇在细胞遗传学的研究中起重要作用一样，要开辟发育生物学和神经生物学的研究领域，首先需要选择一种合适的模式生物作为实验材料. Brenner 于1963年致Perutz 的信中以及致医学科学研究院的项目计划—书中就提出他选定的模式生物是一种线虫——
秀丽新小杆线虫（Caenorhabditis elegans ），下文简称线虫.
虫如其名，秀虫是十分秀丽迷人的，但更重要的是它的确是很合适的实验材料. 它与人蛔虫、人蛲虫等营寄生生活的线虫不同，线虫是营自由生活，以大肠杆菌为食，易在实验室培养；它身长1mm ，透明的表皮使每个细胞清晰可见，研究时不需染色，即可在显微镜下看到线虫体内的器官如肠道、生殖腺等，若使用高倍相差显微镜，还可看到单一细胞的解析度，因此线虫是研究细胞分裂、分化、死亡等的好材料；它在20℃时，从一个受精卵发育成可以产卵的成虫的生命周期是3.5d ，非常适合做遗传学研究；最可贵的是细胞数目少且固定，在发育过程中总共产生1090个细胞，其中有131个细胞注定要凋亡，每
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生物数十兆的体细胞比较起来，易于研究分析；1998年完成了线虫基因组测序，8×107bp ，分布于6条染色体上，约为人类基因组的3%，约有13500个基因，40%以上预测的基因产物可以在其它生物体中找到相匹配的蛋白质，为人类等高等生物的基因功能分析乃至生物学研究提供了一个十分理想的技术平台［17］.
自然状态下，线虫绝大部分个体为雌雄同体（hermaphrodite ），雌雄同体的成虫4天内就可以产生多达300个自身后代，或与雄性线虫交配，产生多达1000条杂交后代. 成虫大约存活15d. 自然产生的秀丽线虫群体中只有约千分之一为雄性，但在实验室里可以用热激法来产生雄性个体以用于遗传交配. 由于具有雄性和雌雄同体这两种性别特征，秀丽线虫在遗传研究上具有无可比拟的优势. 一方面，不同遗传背景的秀丽线虫可以像果蝇等模式动物一样进行遗传交配，获得具有多种性状的个体，进而进行遗传分析；另一方面，经突变或交配产生的新性状无需再经交配，只需转接继代就可以保持［18］. 另外，线虫还可以像动物培养细胞一样储存在-80℃冰箱或液氮中，这就为大量保存各种遗传背景的秀丽线虫株系提供了极大的便利. 这一优势也是其它模式动物，如果蝇和小鼠等所不具备的.
自Brenner 提出以线虫作为发育和神经系统研究的模式生物以来，以线虫为模式生物的研究虽然几乎涉及到生命科学的各个领域并取得了重大突破，但到目前为止，线虫研究中最引人注目的成就是基本阐明了程序性细胞死亡（programmed cell death ，PCD ）或细胞凋亡（apoptosis ）的分子机制. 其程序性细胞死亡过程可分为凋亡的特异性激活、执行，凋亡细胞的吞噬和降解等阶段. 秀丽线虫的凋亡激活过程需要4个与人类蛋白同源的凋亡因子，包括EGL -1/BH3-only 、CED -9/Bcl2，CED -4/Apaf -1和CED -3/Caspase ，它们的基因突变会使细胞免于凋亡［18，19］. 除此之外，是否还有其它未知因子参与凋亡的激活还有待研究. 现已发现，细胞程序性死亡在进化上是一个非常保守的过程. 从原生动物线虫到高等动物人等多细胞生物，细胞程序性死亡的相关基因十分保守且调控途径基本相似. 因此，研究线虫的细胞程序性死亡能够使我们更好地了解人体细胞凋亡的调控机制. 程序性细胞死亡对个体发育、细胞死亡的失调与大多数人类疾病密切相关，细胞凋亡机制的研究有利于揭示出恶性疾病，如肿瘤、艾滋病的发病机制，进而为许多疾病的治疗开辟新的思路.
线虫研究中另一个里程碑式的成就就是RNA 干扰（RNAi ）现象的发现. 1998年，一项非同寻常的发现被公布：双链RNA （dsRNA ）引入到线虫中后，抑制了与引入的dsRNA 同源的基因的表达. 在随后的短短一年中，RNAi 现象被广泛地发现于真菌、拟南芥、水螅、涡虫、锥虫、斑马鱼等大多数真核生物中. 随着研究的不断深入，RNAi 的机制正在被逐步阐明，特别是对RNA 干扰的特异性和高效性的影响因素的探讨，必将成为基因功能研究的一把利器，也是基因表达调控、基因治疗的一种重要手段［20~23］.
线虫，已成为21世纪诺贝尔奖的新宠. 由于Brenner 等3人以线虫为模式生物，在基因控制器官发育和细胞程序性死亡方面的卓越成就，而获2002年诺贝尔生理学医学奖. 由于Fire 和Mello 在RNA 干扰机制方面的卓越研究，而获2006年诺贝尔生理学医学奖. 毋庸置疑，从20世纪80年代至今，线虫已成为分子生物学、发育生物学、神经生物学以及细胞凋亡等众多研究领域的最耀眼的明星. 2.4斑马鱼
随着人类基因组测序工作及精细图绘制的完成，大量新基因序列随之产生，同时也宣告功能基因组时代的到来. 面对如此众多的新基因，如何理解这些基因的功能是摆在各国科学家面前的一项艰巨任务，因为直接用人体作为实验对象非常困难，于是科学家们便把目光转向了其它高等的模式生物，希望通过寻找与人类某个未知功能基因相当的模式生物体内的基因（直系同源基因），并对其功能进行研究，从而进一步加深对人类该基因功能的认识. 目前有大批科学家在从事通过线虫、果蝇等模式生物体大规模筛选重要功能基因的工作，但线虫和果蝇与人相距甚远，包括造血功能在内的许多人体重要生理功能以及相关的疾病基因，在这些模式生物体内并不存在. 虽然小鼠是公认最好的模式生物体之一，但其繁殖速度较慢，且体积相对较大，表型出现的时间也相对较长，因此限制了其作为大规模高通量新基因功能研究的模式生物体的应用. 就在3
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跃入了科学家的视线.
斑马鱼（Danio rerio ）属鲤科短担尼鱼属，原产于南亚，是一种常见的热带鱼. 斑马鱼体型小生存能力强，物种稳定，成鱼个体长约3～4cm ，雄鱼个体修长，雌鱼个体肥大，便于饲养和性别识别；体外受精，体外发育，斑马鱼胚胎透明，易于观察；受精卵的直径约1mm ，易于进行显微注射和细胞移植等操作；斑马鱼发育快、繁殖能力强、性成熟期短，斑马鱼受精后约40min ，就完成了第一次有丝分裂，24h 后，主要组织原基就基本形成，并且清晰可见，相当人类第28d 的胚胎，3个月可达到性成熟；雌鱼每周可产300余枚卵，一周可产2次，可保证每天获得成千上万的胚胎.
20世纪70年代初，美国著名遗传学家Strei -singer 注意到斑马鱼的各种优点，开始研究其养殖方法、观察其胚胎发育过程、发展一些相关的遗传学技术. 1994年，在冷泉港召开的斑马鱼研究专题会议，标志着斑马鱼已成为继小鼠后又一生物学研究的重要模式脊椎动物. 经过30多年的研究应用和系统发展，已经发展出针对斑马鱼的较完善的胚胎和遗传学操作技术［24］，如斑马鱼的细胞标记技术、组织移植技术、突变技术、单倍体育种技术、转基因技术、基因活性抑制技术等已经成熟. 并且，目前已获得数以千计的斑马鱼诱变突变体［25，26］，为研究脊椎动物发育的分子机理储备了丰富的遗传资源，有的还可作为人类疾病模型. 斑马鱼已经成为最受重视的脊椎动物发育生物学模式生物之一，并且在其它学科上的利用上也显示出极大的潜力［27~30］.
斑马鱼的众多优点，使它在解答基本生物学问题、人类疾病研究和环境毒力学等方面起到了积极作用. 斑马鱼在胚胎发育上的绝对优势，使其成为发育学家的最爱，例如利用斑马鱼胚胎透）与内源性靶明的特点，构建绿色荧光蛋白（GFP
蛋白的融合蛋白，通过观察融合蛋白的荧光分布情况，可以借以确定目的基因或目的蛋白的功能和表达特点［31］. 甚至还可以用来确定基因和基因间的相互作用对整个发育过程的影响［32~34］. 斑马鱼属于高等脊椎动物，它的神经中枢系统、内脏器官、血液以及视觉系统，在分子水平上85％与人相同，尤其是心血管系统，早期发育与人类极为相似. 近年来斑马鱼已成为研究动物胚胎发育一［35~40］. 斑马鱼胚胎和幼鱼对有害物质非常敏感，已被广泛的运用在医药卫生、食品和生活用品的安全性测试方面［27~30］，显示出其在科学研究中的巨大潜力，例如复旦大学于2007年培养出可监测环境污染的“转基因斑马鱼”，该转基因斑马鱼能直观、灵敏、特异、方便、快速地显示水环境中雌激素类物质污染，即便水中环境雌激素污染仅达到极微量程度，转基因斑马鱼的肝脏就会发射绿色荧光. 这对环境保护和生殖生理以及生殖病理具有重要应用和理论研究价值. 2.5
小鼠
小鼠属脊椎动物门，哺乳纲，啮齿目，鼠科，小鼠属动物. 目前在生物学研究领域广泛使用的是小家鼠（Mus musculus ）. 如果以线虫、果蝇和斑马鱼为标准，小鼠的生活周期显得缓慢而且操作难度更大. 小鼠的胚胎发育（妊娠）需要3周，新生小鼠还要过5~6周才能达到性成熟，其正常的生活周期大约是8~9周，是线虫的2倍多. 然而，由于它在进化树上得得尊贵地位，小鼠享有一个特殊的待遇：它是哺乳动物，因此和人类有极近的亲缘关系. 当然，黑猩猩和其它的灵长类与人类之间有更近的亲缘关系，但是我们不容易用它们进行若干在小鼠中能够进行的实验. 在哺乳类实验动物中，由于小鼠体型小，饲养管理方便，易于控制，繁殖速度快，研究最深，有明确的质量控制标准，已拥有大量的近交系、突变系和封闭群，因此小鼠成为公认的最好的模式哺乳动物.
试验小鼠的先驱是一种19世纪家庭饲养的宠物鼠，它们有着各种可爱颜色的皮毛. 在20世纪初，科学家们开始意识到可以用这些不同颜色的老鼠进行一些遗传学实验，这些宠物鼠成了
. 小鼠遗传学研究开始于现在实验鼠的“先驱”
1902年，哈佛大学的Castle 在当时孟德尔遗传学研究的影响下对小鼠的毛色进行观察，开始了小鼠遗传学研究. 1905年，法国遗传学家Lucien Claude Cu éno 通过对黄白相间的杂色鼠进行研究，发现了第一个等位纯合致死基因. 由于遗传物质纯合的老鼠种群更有利于遗传学研究，Castle 在1909年培育出了第一个近亲繁殖的小鼠株系———DBA. 随后在Cold Spring Harbor Laboratory 和The Jackson Laboratory 实验室中陆续得到了C57BL /6、C3H 、CBA 和BALB /c 等
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使用最广泛的几种品系. 在这100多年里人们已经建立了近400多个近交系，6000多个突变品系. 这些近交系和突变系小鼠的建立极大推动了以小鼠为模型的科学研究. 目前我国已在南京大学建立了“国家遗传工程小鼠资源库”. 该资源库已建立了完善的基因组改造技术平台，建立了遗传工程小鼠品系共300余种，其中142种为自主培育品系，这些小鼠品系中包括糖尿病、肥胖症、白内障、肢体残废、发育缺陷、心血管系统障碍等多种人类疾病的动物模型.
1982年，Palmiter 和Brinster 首先制造了携带外源基因的新的小鼠品系—“转基因小鼠”. 第一个转基因小鼠品系携带了可表达的大鼠生长激素的基因片断，过度的生长激素导致转基因小鼠的体型增大，第一次在整体动物水平上证明了生长激素的功能［41］. 在Evans 、Smithies 和Capecchi 等实验室的共同努力下，通过ES 细胞内DNA 同源重组的方法，于1987年得到了第一只基因剔除小鼠. 基因剔除提供了在整体动物水平研究基因功能的“金标准”：即分析特定基因缺失后的功能障碍来推断基因的功能［42~46］. 1998年，在Dolly 羊出生1年后，克隆小鼠也在夏威夷的实验室中诞生.
小鼠的染色体组成和人类的类似：小鼠有19条常染色体（人类有22条），还有X 和Y 性染色体. 2002年12月，MGSC 公布了C57BL /6J 品系小鼠基因组序列草图，至此小鼠的研究进入了一个新阶段. 这个基因组大小约为2.5Gb ，比人类基因组要小14％，预计基因的数约28000个. 约有40%的小鼠和人类基因组序列高度相似，99%的小鼠基因均能在人类基因组中找到相应的基因，同时80%的人类基因在小鼠基因组中能找到相应的基因［47］.
2006年，对15种生物实验室常用小鼠品系的基因组测序计划完成，发现了大约830万个单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms ，SNPs ）. 研究结果已免费向读者开放，成为研究环境因素引发疾病的机制的宝贵资源. 因为小鼠和人类许多基础生物学和行为学过程都很相似，比如基因功能，因此这些数据有助于研究人类对帕金森氏症、癌症、糖尿病、心脏病、肺部疾病、生殖系统疾病、哮喘等多种疾病的易感性. 每个小鼠品系都有其遗传特异性，现在我们弄清了这疾病的小鼠品系的基因组与其它没有此疾病的小鼠品系的基因组对比，以用来弄清人类中的一些相似发病过程，比如为何暴露于相同的环境下，一些人容易发生某种疾病，而另一些人却不会.
小鼠对于生命科学研究的贡献还要得益于小鼠日益丰富的生理生化数据. 各种专门用于小鼠的代谢、心血管、呼吸、骨骼、血液、行为等生理功能检测仪器设备和方法在过去几十年中得到的迅速发展，比较医学的研究使得我们可以将小鼠的特定生理生化功能和人类进行比较分析.
2.6拟南芥
长期以来，玉米一直在植物遗传学和分子生物学研究中占据着首要的地位，是被公认的遗传背景最清楚的模式生物之一［48~54］. 这一方面是由于玉米在农业经济上的重要意义，是世界性的最重要的谷类作物之一；另一方面则是由于玉米具有许多有用的生物学特征，这为研究工作提供了方便. 例如，繁衍一代可获得大量的遗传杂交后代；异花授粉，便于控制授粉过程；二倍体，易于进行遗传分析等. 但是作为分子生物学的研究材料，玉米仍然存在着植株高大、基因组庞大复杂以及世代时间长等缺点，因此，植物分子生物学的发展仍然需要寻找另一种更加理想的模式植物. 这时，一种小型的开花植物拟南芥引起了植物分子生物学家的极大兴趣，成为植物分子生物学研究的一种热门材料，甚至被誉为植物王国中的果蝇［55］.
拟南芥（Arabidopsis thaliana ），又名鼠耳芥、阿拉伯芥、阿拉伯草，属十字花科. 从其经济和营养等方面讲，拟南芥并不具备什么重要的价值，然而它却具有其它植物所不具备的许多优点，而特别适合于植物分子生物学研究，进而成为植物遗传和发育研究中的重要模式作物之一，其在农业科学中所扮演的角色正如同小鼠和果蝇在人类生物学研究中的一样. 拟南芥植株个体小，只需要不大的温室空间，就可种植上万株的实验材料，如此庞大的研究群体，便于筛选低频突变体；世代时间短，约为7周左右，一年内就可收集到8～9个世代的遗传数据，极大的加速了遗传研究的进展；种子产率高，每个植株可产生4×104粒以上的种子，一个月内便可获得大量的
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天然自花授粉，基因高度纯合，用理化因素处理突变率很高，容易获得各种代谢功能的缺陷型.
拟南芥之所以成为植物中的模式作物，从分子水平上讲，其最大的优点在于其基因组小，结构简单，便于进行功能基因组分析. 2000年拟南芥基因组测序完成，成为第一个基因组被完整测序的植物，其基因组大约为15700万碱基对，分布在5条染色体上. 拟南芥基因组在植物中算是非常小的，只有棉花的10%、烟草的5%、小麦的1%，从而使得基因库的构建、筛选等过程变得比较快速、简便. 虽然拟南芥的基因组小而简单，但是它在发育、代谢、遗传、信号转导、环境适应性等方面都具有开花植物的全部特征，有关拟南芥的所有发现都能应用于其它植物的研究，这使得它成为高等植物中迄今为止的最好模式材料.
目前，拟南芥基因组的研究工作与人类基因组的研究一样，已经进入了后基因组时代，亦称功能基因组学时代. 通过功能基因组研究，快速、高效、大规模地鉴定功能基因，阐明基因的产物和功能，并把研究成果直接应用于农业生产，为人类创造物质财富. 我国是农业大国，同时面临人口、粮食、环境和资源等多方面的压力，加强植物学研究，发现和克隆重要基因并加以应用是解决上述困难和矛盾的一条重要途径.
因定位与表型效应的关系明确，各种遗传分析方法也较成熟，是进行遗传分析的最佳材料；斑马鱼通体透明，是研究器官发生的最佳材料之一，尤其是对心血管系统；当然，由于小鼠基因和人类基因高度同源，更多的研究应以小鼠为对象，从Snell 通过小鼠的皮肤移植提出组织相容性抗原概念到现代遗传学家通过小鼠基因组改造建立人类疾病模型和研究基因功能，小鼠研究已经一次次证明了其对生命科学发展的重要性及产生的重大影响. 基于各种模式生物的不同特点，研究者可以根据研究目的之不同，有机地进行模式生物的选择与组合搭配. 目前，我国已启动了家蚕模式生物的研究计划，试图建立另具特色的新模式生物，并以此为契机，推动我国特有模式生物的研究. 随着越来越多的研究者的加入，也随着分子生物学的飞速发展，以及越来越多物种的基因组被测序，许多生物都有可能成为很好的模式生物. 经典模式生物的数据库不断的完善将会加快对分子生物学的研究进展. 我们坚信，有关模式生物的研究必将继续为人类探索生命规律的调控机制做出更大贡献，最终使我们真正了解我们最关心的生物———人类.
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3小结
目前，生命科学基础研究主要是以模式生物为对象，尤其是在最近几年，这些模式生物的基因组测序相继完成，在这些基因组信息的基础上，以这些模式生物为研究对象的重大科学发现层出不穷. 随着人类全基因组测序工作的完成，
“后基因组时代”，在后对人的研究也已经进入了
基因组时代，对这些处于生物演化不同阶段的模式生物体的研究是认识人类基因结构与功能所不可缺少的；同时，要想在整个基因组的规模上了解基因组和蛋白质组的功能意义，包括基因组的表达与调控、基因组的多样化和进化规律以及基因及其产物在生物体生长、发育、分化、行为、老化和治病过程中的作用机制，都必须充分加强对不同种类模式生物的综合研究以及发展新的模式生物. 例如，线虫的细胞分化谱系明确，为研究细胞与细胞间相互作用和特定细胞功
第2期王凯：生命科学研究中常用模式生物
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