・144・中国药理学通报 ChinesePharmacologicalBulletin 2009Feb;25(2):144～6
基因组学与心律失常的研究进展
尹永强,李 欣,吴艳娜,温 克,娄建石,康 毅
(天津医科大学药理学教研室,天津 300070)
中国图书分类号:R205;R394125;R39415;R541170216文献标识码:A文章编号:1001-1978(2009)02-0144-03摘要:基因组学与心血管病关系研究的重要进展是阐明导致家族性心肌病和离子通道病的几种基因异常。基因组学研究提示,人类基因组30亿个碱基中,有300万以上的碱基决定人群间的差异,包括对疾病的抵抗性和易感性。因此单核苷酸多态性是阐明遗传性心血管疾病的重要因素。关键词:基因组学;心律失常;单核苷酸多态性
1 心源性猝死的基因组学
起[1,2]。
SCD是世界性难题。大量的资料显示,SDC是心脏传导障碍或节律障碍引起的电活动异常[3]。心律失常抑制试验
(cardiacarrhythmiasuppressiontrial,CAST)结果曾证实[4],奎
尼丁明显延长QT间期,引起室性心律失常和SCD。这种获得性心律失常原因是患者可能存在心肌通道遗传缺陷。所以家族性长QT综合征和获得性疾病使用奎尼丁均易发生室性心动过速。
死于单基因病如BrugadaQT间期综合征的,、也是最后5]。大多数35,问题在于哪些人易于发生心源性猝死。例如,心力衰竭患者有50%由于心律失常而死于心源性猝死。唯一有效的治疗方法是使用心内除颤器。临床面临的难题就是确定哪部分患者是易感的。一种希望是检测那些是患者易感心源性猝死的单核苷酸多态性,确认造成心律失常的分子损伤机制,才能促新药靶点设计和新治疗方案的产生,药物遗传学和药物基因组学是最有希望解决这一问题的。
全球心源性猝死(suddencardiacdeath,SCD)的35下患者,不论是否伴有结构性心脏病,缺陷收稿日期:2008-11-:-20基金项目:(No30672458)
作者简介:尹永强(1980-)男,博士生,助教,研究方向:心血管药理
学,E2mail:[email protected];
康 毅(1955-)男,主任技师,研究方向:心血管药理学,通讯作者,E2mail:[email protected]
[20]NakamuraT,UshiyamaC,SuzukiS,etal.Elevationofserumlevels
ofmetalloproteinase21,tissueinhibitorofmetalloproteinase21andtypeIVcollagen,andplasmalevelsofmetalloproteinase29inpoly2cystickidneydisease[J].AmJNephrol,2000,20(1):32-6.[21]MutoS,AibaA,SaitoY,etal.Pioglitazoneimprovesthephenotype
andmoleculardefectsofatargetedPkd1mutant[J].HumMol
Genet,2002,11(15):1731-42.
cellsofautosomaldominantpolycystickidneydisease[J].AcadJ
SecMilMedUniv,2006,27(1):111-2.
[23]TaoY,KimJ,YinY,etal.VEGFreceptorinhibitionslowsthepro2
gressionofpolycystickidneydisease[J].KidneyInt,2007,72(11):1358-66.
[24]VanDijkMA,BreuningMH,DuiserR,etal.Noeffectofenala2
prilonprogressioninautosomaldominantpolycystickidneydisease[J].NephrolDialTransplant,2003,18:2314-20.
[25]LiX,MagenheimerBS,XiaS,etal.Atumornecrosisfactor2alpha2
mediatedpathwaypromotingautosomaldominantpolycystickidneydisease[J].NatMed,2008,14(8):863-8.
[22]袁志忠,徐成钢,高春芳,等.洛伐他汀对多囊肾囊肿衬里上皮
细胞增殖和细胞外基质分泌的影响[J].第二军医大学学报,
2006,27(1):111-2.
[22]YuanZZ,XuCG,GaoCF,MeiCL.Effectoflovastatinonprolif2
erationandextracellularmatrixsecretionincyst2liningepithelial
Progressintreatmentofautosomaldominantpolycystickidneydisease
GAOJin2sheng,YANGBao2xue
(DepartmentofPharmacology,SchoolofBasicMedicalScience,PekingUniversityHealthScienceCenter,Beijing 100191,China)
Abstract:Autosomaldominantpolycystickidneydisease(ADP2KD),acommoninheriteddisease,ischaracterizedbymassiveenlargementoffluid2filledrenalcysts.Progressivelyenlargingcystscompromisenormalrenalparenchyma,reducerenalfunctionandleadtorenalfailure.Uptonow,thetreatmentoptionsforAD2PKDhavebeenlimitedtorenalreplacementtherapybydialysis
orbytransplantationforpatientswithend2stagerenalfailure.In2hibitionofcystfluidsecretion,suppressionofcystepithelialcellgrowthandpreventionofrenalfailurearenewapproachestotreatPKD.
Keywords:ADPKD;treatmentofPKD;polycystin;suppressionofcell
growth;inhibitionofcystfluidsecretion
2 室上性心律失常的基因组学
[6～12]
3.1 长QT间期综合征(LQTS) 这种疾病有显性和隐性
2.1 房颤KCNQ1基因 定位于染色体11p1515。编码心两种遗传方式。常染色体显性遗传更为常见。常染色体隐性遗传伴发有耳聋。此综合征的特点为恶性室性心动过速和心室纤颤。大多数LQTS患者无特殊临床症状。疾病常常由ECG或家族史意外发现,或患者在经过晕厥期或严重室性心律失常后幸存。有人宣称未经治疗的、表现有晕厥的患者有1/5在1年内死亡,50%在10年内死亡。对于有遗传性LQTS的患者,药物和电解质异常是诱发室性心律失常和心源性猝死的主要因素。家族性LQTS的发病机制,目前已知LQTS由9个不同的基因引起,在这9个被确认的基因当中,7个编码钾通道亚单位,1个编码钠通道,还有1个最近被证实其突变编码联接蛋白B,这是一种支架蛋白,后者是目前为止所描述过的唯一一个非离子通道病基因。在
LQTS中,动作电位时程的延长可能由于去极化期的增强或
脏钾通道α亚单位。但近年研究揭示,KCNQ1基因对家族性房颤不起关键作用,提示其不是房颤的常见原因。KCNE2基因:定位于21q22,为钾通道另一种亚单位编码。功能性研究显示,突变缩短心房动作电位时程和心房有效不应期。
KCNJ2基因:介导心脏钾电流的kir211编码。功能性研究
显示此基因突变缩短心房动作电位时程和心房不应期。小鼠kir211野生型的过表达可引起房颤。人类获得性房颤伴有kir211过度表达。KCNH2基因:是短QT综合征家族的主要致病基因,受累者的电生理检测表现为心房和心室不应期缩短,引起房颤和室颤。
房颤的遗传学有以下特征:所有被确认基因都为钾离子通道编码;所有突变均有功能的改变;所有突变都导致心房动作电位时程和心房有效不应期缩短。所以,遗传缺陷为折返性心律失常的发生提供了前提,心房纤颤是离子通道病。遗传缺陷引起房颤的机制的阐明可以为新的药物治疗提供特异的靶点。
2.2 阵发性室上性心动过速 WPW导致复极化的离子流减少引起。,,大多数活动;,。当钾通道被激活时,缩。如果在平台期钾电流占主导,复极化将,动作电位时程缩短;而如果钠电流占主导,情况则相反,动作电位时程延长;由钾通道异常引起的LQTS属于功能的丧失;而由钠通道基因异常引起的LQTS属于功能的获得,两者都由常染色体显性遗传引起,提示只有1个突变基因拷贝即可引起此临床综合征。
3.2 短QT综合征 使心房和心室复极化加快的一种少见
心动过速的最常见原因。WPW1/3000。WPW
家族,AMPK(腺苷酸单磷酸活化蛋白酶)的γ2亚单位。这个基因被定位于染色体7q36,被称为PRKAG2,并以常染色体显性遗传的方式β、γ组成,每一个亚单位进行遗传。AMPK有3个亚单位α、
γ亚单位有1个AMP的结合位都由1个不同的基因编码。
点,对这种酶的活动至关重要。此基因的突变为氨基酸残基
302位的谷氨酰胺被精氨酸替代。在一些家族中,研究者们
疾病,容易引起房性或室性心律失常。已经确认了3个相关的基因突变,都属于获得功能性突变。此综合征常常发生于结构正常的心脏,在ECG上发现短的QT可以确认SQT,3个位点被确认:SQTS1、SQTS2、SQTS3。SQTS1是由KCNH2基因的获得功能性突变引起,KCNH2基因编码钾通道的α亚单位。SQTS2是由编码钾通道的a亚单位KCNQ1基因的获得功能性突变引起的。最近有人报道SQT3是由KCNH2基因的获得性功能突变造成,KCNH2基因为内部调控钾通道编码,加速复极化,缩短动作电位时程。需要注意的是这些基因的丧失功能性突变常会引起相反的效应,即复极化延迟。引起家族性LQTS、SQTS者发生心律失常的机制有待阐明,目前的观点认为SQTS的发生率很小。有越来越多的证据显示很多过去认为是自发的室颤或自发的心源性猝死的病例实际上是SQTS。一种少见的,被称为Anderson综合征的疾病是由编码钾通道亚单位的基因的丧失功能性突变造成的,伴有肌肉麻痹、长QT和室性心律失常。有趣的是,已经证明延长QT间期的奎尼丁对此病有好的效果,故推荐用于此病的治疗,以预防恶性心律失常。
3.3 儿茶酚胺基因多态性相关家族性室性心动过速 这种
已描述了6种突变,除了一个为插入突变,其他的均为错义突变。在目前研究过的家族中,外显率的范围为70%～
80%。表现型包括EKG的预激、不同程度的传导缺陷、常见
的心脏肥厚、心肌细胞内过多的糖原贮积(没有肌小节或心肌错构)。与WPW伴发的最常见的心律失常是有窄QRS的室上速。在剩余的20%中,心律失常主要表现为房颤。在这个综合征中,房颤的发生率相对较高,处于40%～50%。
AMPK是人体内ATP水平的感受器,在AMP与ATP比值升
高时被激活。AMPK通过增加葡萄糖吸收、抑制糖原合成、增加脂肪酸氧化、减少脂肪酸合成而增加可用ATP的量。但AMPK如何导致附加通路的形成或如何改变心脏的传导仍不明确。
3 室性心律失常的基因组学
[13～18]
Brugada综合征的特点为猝死及典型的ECG表现:V12
V3导联ST段抬高。Brugada综合征被认为是12%猝死者的
病因,而且是20%的心脏结构正常者死亡的原因。所有已经被确定的突变均涉及心脏钠通道亚单位(SCN5A)。目前已发现SCN5A基因可以发生超过60种的突变。Brugada综合征和长QT间期综合征都是由SCN5A的病变引起的,但是在功能的表现上两者是相反的。即前者由于功能丧失导致钠通道失活加快,去极化的速度更快。
疾病为常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传,发生于没有结构性心肌病的心脏。它的特点为剧烈活动时出现双向和多发的室性心动过速,常演化为室颤及死亡。患者常常表现为体力活动或情感压力下发生复发性晕厥、癫痫发作或猝死。此病死亡率高,错义突变被确认于编码syanodine受体2
[3] VayesdeLumaA,CoumelP,LeclercqJF.Ambulatorysudden
cardiacdeath,mechanismsofproductionoffatalarrhythmiaonthe
basisofdatafrom157cases[J].AmHeartJ,1989,117:151-89.[4] Preliminaryreport:effectofencainideandflecainideonmortalityin
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(Q9E2hMiRP1)inaplasmidvectorforsite2specificarrhythmiagenetherapy:invitroandinvivofeasibilitystudies[J].Human
GeneTher,2003,14:907-22.
的基因,随后,与此病相关的基因突变也被证明涉及肌钙蛋白2。所以,两个基因都涉及钙的释放和贮存。这些缺陷引起的室性心动过速的确切机制尚不明确。但可以明确的是病理性搏动起源于表层心肌的彼此分隔的区域。有学者认为:去极化后时间的延迟引发期外收缩活动,在钙保存机制受损的情况下,表层心肌异位搏动的起源会增加透壁性传播,为折返性心动过速性心律失常的发生提供了前提。异位搏动起源于表层心肌的原因并不明确,但可能因为表层心肌肌浆网钙含量高。治疗时选择β阻滞剂。
4 心律失常的基因组学展望
已确认的基因缺陷大多涉及离子通道及其亚单位。现在知道的有至少429个基因编码人类的离子通道蛋白。其中,170个编码钾通道,38个编码钙通道,29个编码钠通道,
58个编码氯通道,15个编码谷氨酸受体。有趣的是,离子通
道只占分子靶点的5%。离子通道除了调节膜电位,还调节许多其它功能,如细胞容量及激素分泌。这些通道非常复杂,如电压门控式的心脏钾通道,其一些结构域存在于整合后的通道蛋白中。
通道除了孔隙区域,还有提供离子选择的区域开放或关闭,的认识。阶段,但发展很快。
心脏电活动的特点是心房和心室的去极化产生动作电位,复极化过程涉及多个离子通道,这些通道大多已被克隆,并在将来可以作为筛查遗传缺陷的候选。心脏电活动是非常复杂的过程,整合了多种分子的电活动。这些分子中的任何变化,不论是由于单核苷酸多态性还是严重缺陷,都会严重影响心脏电活动。已经证明普通的基因变异可以增加发生心律失常的危险,最新的研究也显示即使是单核苷酸多态性的最普通的变异也可以改变一些人群的心电表现。房颤、室颤仍是最具有挑战性的节律异常性疾病。人类对心律失常的基因组学研究必将改变未来心律失常的临床治疗方法和效果。参考文献:
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diovasRes,2007,74:59-68.
Progressingenomicsandarrhythmia
YINYong2qiang,LIXin,WUYan2na,WENKe,LOUJian2shi,KANGYi
(DeptofPharmacology,TianjinMedicalUniversity,Tianjin 300070,China)
Abstract:Theimportantprogressoftherelationshipbetweenge2
nomicsandcardiovasculardiseaseshaselucidatedseveralabnor2malitiesofgenesleadingtofamilialcardiomyopathyandionchanneldiseases.Investigationsofgenomicsshowthatthediffer2enceincludingresistanceandsusceptivitytodiseasesamonghu2manisdeterminedbyover3millionbasepairsofall3,000mil2lion.Singlenucleotidepolymorphismplaysanessentialroleinelucidatinghereditarycardiovasculardiseases.
Keywords:genomics;arrhythmia;singlenucleotidepolymor2phism
・144・中国药理学通报 ChinesePharmacologicalBulletin 2009Feb;25(2):144～6
基因组学与心律失常的研究进展
尹永强,李 欣,吴艳娜,温 克,娄建石,康 毅
(天津医科大学药理学教研室,天津 300070)
中国图书分类号:R205;R394125;R39415;R541170216文献标识码:A文章编号:1001-1978(2009)02-0144-03摘要:基因组学与心血管病关系研究的重要进展是阐明导致家族性心肌病和离子通道病的几种基因异常。基因组学研究提示,人类基因组30亿个碱基中,有300万以上的碱基决定人群间的差异,包括对疾病的抵抗性和易感性。因此单核苷酸多态性是阐明遗传性心血管疾病的重要因素。关键词:基因组学;心律失常;单核苷酸多态性
1 心源性猝死的基因组学
起[1,2]。
SCD是世界性难题。大量的资料显示,SDC是心脏传导障碍或节律障碍引起的电活动异常[3]。心律失常抑制试验
(cardiacarrhythmiasuppressiontrial,CAST)结果曾证实[4],奎
尼丁明显延长QT间期,引起室性心律失常和SCD。这种获得性心律失常原因是患者可能存在心肌通道遗传缺陷。所以家族性长QT综合征和获得性疾病使用奎尼丁均易发生室性心动过速。
死于单基因病如BrugadaQT间期综合征的,、也是最后5]。大多数35,问题在于哪些人易于发生心源性猝死。例如,心力衰竭患者有50%由于心律失常而死于心源性猝死。唯一有效的治疗方法是使用心内除颤器。临床面临的难题就是确定哪部分患者是易感的。一种希望是检测那些是患者易感心源性猝死的单核苷酸多态性,确认造成心律失常的分子损伤机制,才能促新药靶点设计和新治疗方案的产生,药物遗传学和药物基因组学是最有希望解决这一问题的。
全球心源性猝死(suddencardiacdeath,SCD)的35下患者,不论是否伴有结构性心脏病,缺陷收稿日期:2008-11-:-20基金项目:(No30672458)
作者简介:尹永强(1980-)男,博士生,助教,研究方向:心血管药理
学,E2mail:[email protected];
康 毅(1955-)男,主任技师,研究方向:心血管药理学,通讯作者,E2mail:[email protected]
[20]NakamuraT,UshiyamaC,SuzukiS,etal.Elevationofserumlevels
ofmetalloproteinase21,tissueinhibitorofmetalloproteinase21andtypeIVcollagen,andplasmalevelsofmetalloproteinase29inpoly2cystickidneydisease[J].AmJNephrol,2000,20(1):32-6.[21]MutoS,AibaA,SaitoY,etal.Pioglitazoneimprovesthephenotype
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[25]LiX,MagenheimerBS,XiaS,etal.Atumornecrosisfactor2alpha2
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[22]袁志忠,徐成钢,高春芳,等.洛伐他汀对多囊肾囊肿衬里上皮
细胞增殖和细胞外基质分泌的影响[J].第二军医大学学报,
2006,27(1):111-2.
[22]YuanZZ,XuCG,GaoCF,MeiCL.Effectoflovastatinonprolif2
erationandextracellularmatrixsecretionincyst2liningepithelial
Progressintreatmentofautosomaldominantpolycystickidneydisease
GAOJin2sheng,YANGBao2xue
(DepartmentofPharmacology,SchoolofBasicMedicalScience,PekingUniversityHealthScienceCenter,Beijing 100191,China)
Abstract:Autosomaldominantpolycystickidneydisease(ADP2KD),acommoninheriteddisease,ischaracterizedbymassiveenlargementoffluid2filledrenalcysts.Progressivelyenlargingcystscompromisenormalrenalparenchyma,reducerenalfunctionandleadtorenalfailure.Uptonow,thetreatmentoptionsforAD2PKDhavebeenlimitedtorenalreplacementtherapybydialysis
orbytransplantationforpatientswithend2stagerenalfailure.In2hibitionofcystfluidsecretion,suppressionofcystepithelialcellgrowthandpreventionofrenalfailurearenewapproachestotreatPKD.
Keywords:ADPKD;treatmentofPKD;polycystin;suppressionofcell
growth;inhibitionofcystfluidsecretion
2 室上性心律失常的基因组学
[6～12]
3.1 长QT间期综合征(LQTS) 这种疾病有显性和隐性
2.1 房颤KCNQ1基因 定位于染色体11p1515。编码心两种遗传方式。常染色体显性遗传更为常见。常染色体隐性遗传伴发有耳聋。此综合征的特点为恶性室性心动过速和心室纤颤。大多数LQTS患者无特殊临床症状。疾病常常由ECG或家族史意外发现,或患者在经过晕厥期或严重室性心律失常后幸存。有人宣称未经治疗的、表现有晕厥的患者有1/5在1年内死亡,50%在10年内死亡。对于有遗传性LQTS的患者,药物和电解质异常是诱发室性心律失常和心源性猝死的主要因素。家族性LQTS的发病机制,目前已知LQTS由9个不同的基因引起,在这9个被确认的基因当中,7个编码钾通道亚单位,1个编码钠通道,还有1个最近被证实其突变编码联接蛋白B,这是一种支架蛋白,后者是目前为止所描述过的唯一一个非离子通道病基因。在
LQTS中,动作电位时程的延长可能由于去极化期的增强或
脏钾通道α亚单位。但近年研究揭示,KCNQ1基因对家族性房颤不起关键作用,提示其不是房颤的常见原因。KCNE2基因:定位于21q22,为钾通道另一种亚单位编码。功能性研究显示,突变缩短心房动作电位时程和心房有效不应期。
KCNJ2基因:介导心脏钾电流的kir211编码。功能性研究
显示此基因突变缩短心房动作电位时程和心房不应期。小鼠kir211野生型的过表达可引起房颤。人类获得性房颤伴有kir211过度表达。KCNH2基因:是短QT综合征家族的主要致病基因,受累者的电生理检测表现为心房和心室不应期缩短,引起房颤和室颤。
房颤的遗传学有以下特征:所有被确认基因都为钾离子通道编码;所有突变均有功能的改变;所有突变都导致心房动作电位时程和心房有效不应期缩短。所以,遗传缺陷为折返性心律失常的发生提供了前提,心房纤颤是离子通道病。遗传缺陷引起房颤的机制的阐明可以为新的药物治疗提供特异的靶点。
2.2 阵发性室上性心动过速 WPW导致复极化的离子流减少引起。,,大多数活动;,。当钾通道被激活时,缩。如果在平台期钾电流占主导,复极化将,动作电位时程缩短;而如果钠电流占主导,情况则相反,动作电位时程延长;由钾通道异常引起的LQTS属于功能的丧失;而由钠通道基因异常引起的LQTS属于功能的获得,两者都由常染色体显性遗传引起,提示只有1个突变基因拷贝即可引起此临床综合征。
3.2 短QT综合征 使心房和心室复极化加快的一种少见
心动过速的最常见原因。WPW1/3000。WPW
家族,AMPK(腺苷酸单磷酸活化蛋白酶)的γ2亚单位。这个基因被定位于染色体7q36,被称为PRKAG2,并以常染色体显性遗传的方式β、γ组成,每一个亚单位进行遗传。AMPK有3个亚单位α、
γ亚单位有1个AMP的结合位都由1个不同的基因编码。
点,对这种酶的活动至关重要。此基因的突变为氨基酸残基
302位的谷氨酰胺被精氨酸替代。在一些家族中,研究者们
疾病,容易引起房性或室性心律失常。已经确认了3个相关的基因突变,都属于获得功能性突变。此综合征常常发生于结构正常的心脏,在ECG上发现短的QT可以确认SQT,3个位点被确认:SQTS1、SQTS2、SQTS3。SQTS1是由KCNH2基因的获得功能性突变引起,KCNH2基因编码钾通道的α亚单位。SQTS2是由编码钾通道的a亚单位KCNQ1基因的获得功能性突变引起的。最近有人报道SQT3是由KCNH2基因的获得性功能突变造成,KCNH2基因为内部调控钾通道编码,加速复极化,缩短动作电位时程。需要注意的是这些基因的丧失功能性突变常会引起相反的效应,即复极化延迟。引起家族性LQTS、SQTS者发生心律失常的机制有待阐明,目前的观点认为SQTS的发生率很小。有越来越多的证据显示很多过去认为是自发的室颤或自发的心源性猝死的病例实际上是SQTS。一种少见的,被称为Anderson综合征的疾病是由编码钾通道亚单位的基因的丧失功能性突变造成的,伴有肌肉麻痹、长QT和室性心律失常。有趣的是,已经证明延长QT间期的奎尼丁对此病有好的效果,故推荐用于此病的治疗,以预防恶性心律失常。
3.3 儿茶酚胺基因多态性相关家族性室性心动过速 这种
已描述了6种突变,除了一个为插入突变,其他的均为错义突变。在目前研究过的家族中,外显率的范围为70%～
80%。表现型包括EKG的预激、不同程度的传导缺陷、常见
的心脏肥厚、心肌细胞内过多的糖原贮积(没有肌小节或心肌错构)。与WPW伴发的最常见的心律失常是有窄QRS的室上速。在剩余的20%中,心律失常主要表现为房颤。在这个综合征中,房颤的发生率相对较高,处于40%～50%。
AMPK是人体内ATP水平的感受器,在AMP与ATP比值升
高时被激活。AMPK通过增加葡萄糖吸收、抑制糖原合成、增加脂肪酸氧化、减少脂肪酸合成而增加可用ATP的量。但AMPK如何导致附加通路的形成或如何改变心脏的传导仍不明确。
3 室性心律失常的基因组学
[13～18]
Brugada综合征的特点为猝死及典型的ECG表现:V12
V3导联ST段抬高。Brugada综合征被认为是12%猝死者的
病因,而且是20%的心脏结构正常者死亡的原因。所有已经被确定的突变均涉及心脏钠通道亚单位(SCN5A)。目前已发现SCN5A基因可以发生超过60种的突变。Brugada综合征和长QT间期综合征都是由SCN5A的病变引起的,但是在功能的表现上两者是相反的。即前者由于功能丧失导致钠通道失活加快,去极化的速度更快。
疾病为常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传,发生于没有结构性心肌病的心脏。它的特点为剧烈活动时出现双向和多发的室性心动过速,常演化为室颤及死亡。患者常常表现为体力活动或情感压力下发生复发性晕厥、癫痫发作或猝死。此病死亡率高,错义突变被确认于编码syanodine受体2
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的基因,随后,与此病相关的基因突变也被证明涉及肌钙蛋白2。所以,两个基因都涉及钙的释放和贮存。这些缺陷引起的室性心动过速的确切机制尚不明确。但可以明确的是病理性搏动起源于表层心肌的彼此分隔的区域。有学者认为:去极化后时间的延迟引发期外收缩活动,在钙保存机制受损的情况下,表层心肌异位搏动的起源会增加透壁性传播,为折返性心动过速性心律失常的发生提供了前提。异位搏动起源于表层心肌的原因并不明确,但可能因为表层心肌肌浆网钙含量高。治疗时选择β阻滞剂。
4 心律失常的基因组学展望
已确认的基因缺陷大多涉及离子通道及其亚单位。现在知道的有至少429个基因编码人类的离子通道蛋白。其中,170个编码钾通道,38个编码钙通道,29个编码钠通道,
58个编码氯通道,15个编码谷氨酸受体。有趣的是,离子通
道只占分子靶点的5%。离子通道除了调节膜电位,还调节许多其它功能,如细胞容量及激素分泌。这些通道非常复杂,如电压门控式的心脏钾通道,其一些结构域存在于整合后的通道蛋白中。
通道除了孔隙区域,还有提供离子选择的区域开放或关闭,的认识。阶段,但发展很快。
心脏电活动的特点是心房和心室的去极化产生动作电位,复极化过程涉及多个离子通道,这些通道大多已被克隆,并在将来可以作为筛查遗传缺陷的候选。心脏电活动是非常复杂的过程,整合了多种分子的电活动。这些分子中的任何变化,不论是由于单核苷酸多态性还是严重缺陷,都会严重影响心脏电活动。已经证明普通的基因变异可以增加发生心律失常的危险,最新的研究也显示即使是单核苷酸多态性的最普通的变异也可以改变一些人群的心电表现。房颤、室颤仍是最具有挑战性的节律异常性疾病。人类对心律失常的基因组学研究必将改变未来心律失常的临床治疗方法和效果。参考文献:
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Progressingenomicsandarrhythmia
YINYong2qiang,LIXin,WUYan2na,WENKe,LOUJian2shi,KANGYi
(DeptofPharmacology,TianjinMedicalUniversity,Tianjin 300070,China)
Abstract:Theimportantprogressoftherelationshipbetweenge2
nomicsandcardiovasculardiseaseshaselucidatedseveralabnor2malitiesofgenesleadingtofamilialcardiomyopathyandionchanneldiseases.Investigationsofgenomicsshowthatthediffer2enceincludingresistanceandsusceptivitytodiseasesamonghu2manisdeterminedbyover3millionbasepairsofall3,000mil2lion.Singlenucleotidepolymorphismplaysanessentialroleinelucidatinghereditarycardiovasculardiseases.
Keywords:genomics;arrhythmia;singlenucleotidepolymor2phism