巨噬细胞极化与动脉粥样硬化

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・２１・

巨噬细胞极化与动脉粥样硬化

周瑶瑶综述张俊峰审校

（上海交通大学医学院附属第三人民医院心血管内科，上海２０１９００）

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中图分类号：Ｒ５４１．４文献标志码：Ａ文章编号：１００４－３９３４（２０１４）０ｌ枷２１．０４

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摘要：巨噬细胞是动脉粥样硬化过程中最具代表性的炎症细胞。机体通过多个信号通路选择性表达靶基因，使巨噬细胞呈

现相应特征性的分子标志物，最终实现不同极性及功能，即促炎的Ｍｌ型和抗炎的Ｍ２型巨噬细胞。Ｍ１／Ｍ２型巨噬细胞具有可塑性，二者的分化影响着动脉粥样硬化的发展结局。因此，如何控制巨噬细胞介导的炎症反应已成为心血管领域的关注热点，也为动脉粥样硬化的防治带来新的希望。

关键词：

巨噬细胞极化；动脉粥样硬化；Ｍ１型巨噬细胞；Ｍ２型巨噬细胞

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Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｍａｃｍｐｈａｇｅ

ｍａｃｍｐｈａｇｅｓ；Ｍ２ｍａｃｍｐｈａｇｅｓ

由动脉粥样硬化（ａｔｈｅｍｓｃｌｏｍｓｉｓ，ＡＳ）引发的冠心病、脑卒中等多种疾病已成为威胁人类健康的第一杀手。Ａｓ作为一种慢性炎症性疾病，炎症反应是其最突出的危险因素。脂质代谢异常等可导致内皮

功能障碍并分泌黏附因子（如细胞间黏附分子一１、血

身表型而形成具有不同形态功能的亚群。分化的巨噬细胞通过上调清道夫受体（ｓｃａｖｅｎｇｅｒｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）及ＴｏＵ样受体（Ｔｏｌｌ．１ｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＴＬＲ）的表达，发挥吞噬并消灭病原微生物、凋亡细胞碎片及氧化低密度脂

蛋白等功能旧Ｊ。巨噬细胞可分为Ｍ１型巨噬细胞和

管间黏附分子．１、Ｅ．选择素和Ｐ．选择素等），使巨噬细胞募集并形成泡沫细胞，从而进一步形成Ａｓ斑块。随着病情的发展，斑块不稳定及破裂可能引发心血管事件的发生。其中，巨噬细胞作为最具代表性的炎症细胞，通过吞噬氧化修饰的脂质、凋亡细胞

碎片、分泌炎症因子、产生金属蛋白酶从而介导多个炎症过程…。现针对不同亚群巨噬细胞的特征、功

Ｍ２型巨噬细胞，对应于二者不同的激活方式，又分别

称为经典激活的巨噬细胞（ｃｌａｓｓｉｃａｌｌｙ

ａｃｔｉｖａｔｅｄｍａｃｍ・

ｐｈａｇｅｓ，ＣＡＭｓ）和非经典激活的巨噬细胞（ａｌｔｅｍａｔｉｖｅｌｙ

ａｃｔｉｖａｔｅｄ２

ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ，ＡＡＭｓ）。

巨噬细胞的特征和功能

一般认为，巨噬细胞存在一系列连续可调节的功

能状态，而Ｍ１型和Ｍ２型巨噬细胞正是该状态的两端，这就是巨噬细胞极性的由来。分别使用粒细胞一巨

能及其转化机制作一综述，为Ａｓ的防治提供新的思路。

１

噬细胞集落刺激因子和巨噬细胞集落刺激因子诱导

巨噬细胞的亚群和命名

培养骨髓源性单核细胞，可分别诱导形成促炎的Ｍ１

型和抗炎的Ｍ２型巨噬细胞∞Ｊ。巨噬细胞的不同极化表型可通过各自的分子标志物加以鉴别。

巨噬细胞是一类具有异质性、可塑性的免疫细

胞。为了有效地适应微环境，巨噬细胞可通过改变自

基金项目：上海市宝山区科委课题（ＮＯ：１０－Ｅ４）

作者简介：周瑶瑶（１９８８一），在职硕士，主要从事冠心病防治的研究。Ｅｍａｉｌ：ｊｏｙｏｙ０８８＠１６３．ｃｏｍ通信作者：张俊峰，主任医师，博士，主要从事冠心病防治的研究。Ｅｍａｉｌ：ｚｈａｎ西ｆ１２２２＠ａｌｉｙｕｎ．ｃｏｍ

万方数据

・２２・

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２．１Ｍ１型巨噬细胞

２．１．１

经典激活途径与分子标志物Ｍ１型巨噬细胞由干扰素（ＩＦＮ）１（主要由１型辅助性Ｔ细胞分泌）联合或不联合其他刺激物（如脂多糖、肿瘤坏死因子仪及粒细胞．巨噬细胞集落刺激因子等）诱导产生，起到清除病原微生物及抗肿瘤的作用。

人类Ｍ１型巨噬细胞表面有ＣＤｌｌｃ、ＣＤ８６、主要组织相

容性复合体－Ⅱ、胶原样结构巨噬细胞受体（ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ

ｒｅｃｅｐｔｏｒｗｉｔｈｃｏｌｌａｇｅｎｏｕｓ

ｓｔｒＩｌｃｔｕｒｅ，ＭＡＲｃ０）等特征性

受体Ｈ１，具有高表达白介素（ＩＬ）．１２和ＩＬ．２３，低表达ＩＬ．１０的表型特征，并能产生活性氧、诱导型一氧化氮合酶（ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ

ｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅ

ｓｙｎｔｈａｓｅ，ｉＮ０ｓ）及炎症因

子（如ＩＬ一１Ｂ、肿瘤坏死因子ｄ及ＩＬ石）等。

２．１．２功能

Ｍ１型巨噬细胞通过分泌炎症因子和趋化因子促

进免疫应答，发挥免疫监视的作用。在不稳定型心绞

痛及心肌梗死患者中，若Ｍ１型巨噬细胞分泌的ＩＬ石

等特征性炎症因子明显升高则提示预后不良∞Ｊ。另

外，Ｍ１型巨噬细胞还可产生活性氧导致脂蛋白氧化

及细胞毒性反应，使平滑肌细胞增殖并释放血管活性分子（如一氧化氮、内皮素及花生四烯酸）。因此，Ｍ１型巨噬细胞能促进病灶内的炎症反应，增加易损斑块

的不稳定性，从而加快ＡＳ的进程。

２．２Ｍ２型巨噬细胞

２．２．１

非经典激活途径与分子标志物

人类Ｍ２型巨噬细胞具有高表达ＩＬ．１０、低表达ＩＬ．１２和ＩＬ．２３的表型特征，并高表达清道夫受体、甘露醇受体（ｍａｎｎｏｓｅｒｅｃｅｐｔｏｒ，Ｍｒｃｌ）、半乳糖受体、精氨

酸酶（ａｒｇｉｎａｓｅＩ，Ａ唱Ｉ）、Ｄｅｃｔｉｎ－ｌ（ＣＬＥＣ７Ａ）、ＣＤ２０６和ＣＤｌ６３Ｍ１等。其中，Ｍ２ａ型巨噬细胞由２型辅助性

Ｔ细胞因子（如ＩＬ４、ＩＬ．５、ＩＬ．１３等）诱导产生；Ｍ２ｂ型巨噬细胞由ＩＬ一１０诱导产生；Ｍ２ｃ型巨噬细胞则由糖皮质激素、维生素Ｄ，及免疫复合物激活。后二者的

形态、功能（尤其是内吞功能）明显有别于Ｍ２ａ型巨噬细胞Ｈ。。２．２．２功能

Ｍ２型巨噬细胞则通过分泌抗炎因子下调免疫应答，在免疫调节中发挥重要功能。Ｍ２型巨噬细胞分

泌的转化生长因子Ｂ能直接抑制炎症细胞的募集。同时，它分泌的ＩＬ一１０能抑制炎症因子（如ＩＦＮｌ）的产生，从而发挥免疫抑制作用旧Ｊ。另外，Ｍ２型巨噬细胞还有清理凋亡细胞和组织碎片的“胞葬作用”，通过吞

噬组织碎片、凋亡小体等减轻周围炎症反应，并促进血管生成、组织修复等，最终使斑块稳定从而延缓甚

至逆转ＡＳ进程。

万方数据

３

巨噬细胞极化的调节与ＡＳ治疗新靶点

在特定条件下，已分化的Ｍ１型和Ｍ２型巨噬细

胞之间还可相互转化，二者之间的平衡对于斑块的结

局至关重要。随着Ａｓ病程的进展，早期病灶中巨噬

细胞以分泌ＡｒｇＩ的Ｍ２型为主，后者通过稳定斑块及

组织修复等逆转病情的发展；而晚期病灶则以分泌

ＡｒｇⅡ为主的Ｍ１型巨噬细胞占优势，使得炎症反应加

剧从而可能诱使斑块破裂。９二。

那么，机体是如何调控巨噬细胞的极性及功能的呢？研究发现特定的转录因子可以通过多个信号通路选择性表达调控靶基因（与巨噬细胞异质性有关的

基因）‘１０。１１Ｉ。

３．１

信号转导和转录激活因子信号通路信号转导和转录激活因子（ｓｉｇｎａｌ

ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒｓａｎｄ

ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ

ｏｆｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ，ＳＴＡＴ）是决定巨噬细胞极性

最关键的调控因子。ＩＦＮｌ能使其下游信号磷酸化并激活ｓＴＡＴｌ，ｓＴＡＴｌ的同源二聚体能促使Ｍ１型巨噬细胞转录表达ｉＮＯｓ和ＩＬ．１２，ＳＴＡＴｌ／２的异二聚体则

直接经典激活Ｍ１型巨噬细胞；ＩＬ４和ＩＬ．１３则通过上调锌指蛋白Ｋｒｎｐｐｅｌ样因子４和过氧化物酶体增殖物

激活受体（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ

ｐｒ０１ｉｆｅｒａｔｏｒｓ＿ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，

ＰＰＡＲ）的表达激活与Ｍ２型巨噬细胞激活有关的

ｓＴＡＴ６

Ｌ１…。另外，胰高血糖素样肽．１（９１ｕｃａｇｏｎ—ｌｉｋｅ

ｐｅｐｔｉｄｅ．１，ＧＬＰ一１）也可通过激活ｓＴＡｒ乃使巨噬细胞向Ｍ２型转化¨２Ｉ。因此，针对该信号通路中的关键蛋白

（ＪＡＫ激酶）作为药物靶点，设计相应的药物影响特异ｓＴＡＴ分子的激活，从而使巨噬细胞向有利的Ｍ２型转化，将为ＡＳ的防治带来新的思路。

３．２核因子ＫＢ信号通路

核因子ＫＢ（ｎｕｃｌｅａｒ

ｆａｃｔｏｒ

ＫＢ，ＮＦ．ＫＢ）作为基因转

录的关键因子，在ＡＳ的形成过程中发挥着重要的调

控作用。该家族包括５个亚单位：Ｒｅｌ（ｃＲｅｌ）、ｐ６５

（ＲｅｌＡ、ＮＦ—ＫＢ３）、ＲｅｌＢ、ｐ５０（ＮＦ—ＫＢｌ）和ｐ５２（ＮＦ—ＫＢ２）。其中，ｐ５０和ｐ５２同源二聚体并不能激活基因转录，而是作为一种抑制分子存在’１３Ｉ。正常情况下，

ＮＦ．ＫＢ在其抑制蛋白（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ

ｏｆ

ＮＦ－ＫＢ，ＩＫＢ）的作用

下处于失活状态；在炎症刺激下，ＩＫＢ可被ＮＦ．ＫＢ抑制

物激酶２磷酸化而失活，从而使ＮＦ．ＫＢ实现激活状态。ＮＦ．ＫＢ的激活（尤其是其亚单位ｐ６５的激活）是巨噬细胞的经典激活途径的标志。然而，有研究发现

去除抑制物激酶２虽能抑制ＮＦ－ＫＢ活性，但并不减少

Ｍ１型巨噬细胞的产生，反而能通过激活ＳＴＡＴｌ的活性而加剧ＡＳ斑块的进展，提示ＮＦ－ＫＢ与ＳＴＡＴｌ这两条通路存在“ｃｒｏｓｓｔａｌｋ”形式的调节位点。另一方面，抑制因子ｐ５０是促进巨噬细胞向Ｍ２型极化的重要因

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子。因此，ＮＦ．ＫＢ是决定炎症和免疫反应转归的重要调控因子，选择性ＮＦ．ＫＢ活化阻断剂的探索和研发，可望给Ａｓ及其相关疾病的药物治疗带来新的突破。

３．３

ＰＰＡＲ信号通路

ＰＰＡＲｌ可由自由脂肪酸、花生四烯酸等激活，通过抑制ＳＴＡＴ、ＮＦ．ＫＢ等通路实现在单核细胞水平上

Ｍ２型巨噬细胞的极化，也可通过抑制黏附因子（细胞

间黏附分子一１、血管间黏附分子一１、Ｅ一选择素等）的表

达减少巨噬细胞的募集；ＰＰＡＲ８可通过ＩＬ４／ＳＴＡＴ６

通路直接促进Ｍ２型巨噬细胞的极化’１４；。因此，噻唑

烷二酮类药物能通过减少Ｍｌ型巨噬细胞起到抗炎及

治疗ＡＳ的作用。另外，共轭亚油酸（ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ

ｌｉｎ０１ｅ．

ｉｃ

ａｃｉｄ，ＣＬＡ）能在激活ＰＰＡＲｌ的同时负向调控促炎

基因的表达，抑制ＩＦＮｌ诱导的炎症因子以逆转ＡＳ斑

块的进展¨…。

３．４孤儿核受体信号通路

ＮＲ４Ａｌ（ｎｕｃｌｅａｒ

ｒｅｃｅｐｔｏｒ

ｓｕｂｆａｍｉｌｙ４，

ｇｒｏｕｐ

Ａ，

ｍｅｍｂｅｒ

１）属孤儿核受体的一种，是表达于Ａｓ进程中

巨噬细胞的一种核受体，能产生ＩＫＢ—ｄ以调节多种细

胞功能（如细胞生长、增殖及凋亡等）。ＮＲ４Ａ１不仅能

直接调控ＡｒｇＩ的转录表达，还可抑制巨噬细胞清道夫受体Ｂ（ＣＤ３６）及平滑肌细胞清道夫受体Ａ的表达以调节脂质代谢。１５

１。另外，ＮＲ４Ａ１还可直接上调ＡＴＰ结合盒转运蛋白Ａｌ（ＡＴＰ．ｂｉｎｄｉｎｇ

ｃａｓｓｅｔｔｅ

ｔｒａｎｓ—

ｐｏｒｔｅｒ

Ａ１，ＡＢＣＡｌ）的表达，促进胆固醇流出以缓解炎

症反应。

３．５

ＩＦＮ调节因子信号通路

ＩＦＮ调节因子（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ

ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ

ｆａｃｔｏｒ，ＩＲＦ）共

有９个亚型，也是决定巨噬细胞极性的重要调控因子。

ＩＲＦ３被ＴＬＲ４激活后能产生ＩＦＮＢ并促进Ｍ１型巨噬细胞的形成；ＩＲＦ５通过调控ＴＬＲ信号转导通路能直接激活炎症相关基因及Ｍ１型巨噬细胞、抑制ＩＬ一１０等

抗炎因子的表达；ＩＲＦｌ则通过激活ＮＦ．ＫＢ通路、拮抗

与非经典激活途径有关的ＩＲＦ４促进炎症反应；ＩＲＤ则与ｓＴＡ佗同源二聚体相互作用，使巨噬细胞向Ｍ１

型极化……。

３．６表观遗传调节

表观遗传调节（ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）主要通过

ＤＮＡ甲基化、组蛋白修饰与非编码ＲＮＡ调控这三个层面调控基因表达的频率、速度或表达度，从而影响

细胞或机体的功能。Ｊｍｊｄ３（一种修饰组蛋白３的去甲

基化酶）通过影响ＮＦ—ＫＢ相关基因的启动子来调控ＮＦ—ＫＢ的表达。同时Ｊｍｊｄ３还可诱导ＩＲＦ４的表达以促进Ｍ２型巨噬细胞标志物基因的转录¨Ｈ。

微小ＲＮＡ（ｍｉｃｒｏＲＮＡ，ｍｉＲ）通过与靶ｍＲＮＡ相

万方数据

互作用起到负向的基因调控，对细胞的发育、分化、凋

亡等起重要作用。最近研究发现，有三种ｍｉＲｓ（ｍｉＲ－１２４、ｍｉＲ．１５５及ｍｉＲ－２２３）参与巨噬细胞的极化过程。ｍｉＲ一１２４不仅能抑制炎症因子（ｉＮ０ｓ和肿瘤坏死因子

ｏ【）的表达，还能促进ＡｒｇＩ的产生，使Ｍ２型巨噬细胞

增多；ｍｉＲ．１５５在脂多糖的诱导下能促使巨噬细胞向Ｍ１型极化；ｍｉＲ．２２３缺陷则促使更多Ｍ１型巨噬细胞，诱导慢性炎症性疾病及胰岛素抵抗的发生¨６ｌ。由此，表观遗传调节巨噬细胞极性也为免疫调节治疗Ａｓ

提供新的希望。

３．７饮食与营养

二十二碳六烯酸和原花青素（ｐｒｏｃｙａｎｉｄｉｎｓ，ＰＣ）

通过调控ｐ１０５／ｐ５０抑制ＮＦ．ＫＢ和环氧合酶的活性以达到抗炎作用。１８Ｉ。类黄酮素（ｎａｖｏｎｏｉｄｓ）能在ｍＲＮＡ

和蛋白质水平上负向调控炎症基因的表达，并能使促进炎症反应的ｍｉｃｍＲＮＡ一１５５下调。高脂饮食引起的

肥胖可引起脂肪组织（包括心外膜脂肪组织）中的Ｍ２型向Ｍ１型巨噬细胞转化，常导致胰岛素抵抗、ＡＳ进展等炎症相关进程，提示保持良好的生活饮食习惯对

于ＡＳ的防治也有重要意义¨９Ｉ。

总之，Ｍ１型／Ｍ２型巨噬细胞的比例能显著影响斑块的稳定性。２∽，鉴于Ｍ１型和Ｍ２型巨噬细胞之间

可相互转化而呈现出的可调控性，如何将促炎的Ｍｌ

型向抗炎的Ｍ２型巨噬细胞转化成为防治ＡＳ的热点。因此，通过基因水平调控巨噬细胞极性和功能，减少

巨噬细胞介导的炎症反应，监测极性转录因子的活性以协助诊断及评估Ａｓ患者的病情及治疗效果，能为

Ａｓ的防治提供更有效的途径。为进一步明确巨噬细胞极性调控因子的表达和作用，研究ＡＳ过程中不同

亚群巨噬细胞的激活方式及其调控机制将成为该领

域的热点。

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Ｙ，Ｔａｂａｔａ

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ａ１．Ｃｏｍｎａｒｙａｔ｝ｌｅｍｓｃｌｅｍｓｉｓｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄ

ｃｏｍｍｕｎ，２０１２，４２５（２）：３０４－３０８．

Ｍ２（ａｌｔｅｍａｔｉｖｅ）ｍａｃｒｏ．ｐ５０ｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒｋ８ｐ—

［２０］

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［１３］Ｐ叫ｔａＣ，ＲｉｍｏｌｄｉＭ，ＲａｅｓＧ，ｅｔａ１．Ｔｂｌｅｒ粕ｃｅ柚ｄ

ｏｌ，２０ｌｌ，５８（３）：２４８・２５５．

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Ｄ８ｌｌ’ＡｓｔａＭ，ＤｅｄｉｎｄａｔｉＥ，Ａｒｄｉ９０Ｄ，ｅｔａｌ

ｓｗｅｒ

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ｌａ打ｚａｔｉｏｎｍａｒｋｅｒｓ（２）：４６１４６８．

ｈｕｍａｎ

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Ｄｉｓ，

收稿日期：２０１３旬７一１５修回日期：２０１３ｍ９ｍ９

沉默信息调节因子蛋白家族、衰老与糖尿病心肌病

高海洋综述吴永健审校

（中国医学科学院北京阜外心血管病医院，北京１０００３７）

Ｓｉｒｔｌｌｉｎ，ＡｇｉｎｇａｎｄＤｉａｂｅｔｉｃＣａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ

ＧＡＯＨａｉｙａｎｇ，ＷＵ

Ｙｏｎ西ｉａｎ

中图分类号：Ｒ５４２．２；Ｒ５８７．１

文献标志码：Ａ

（Ｄｅｐ口ｎ批ｍ旷如以幻锄，如以泖∞ｃｕ如ｒ胁ｍｕ￡ｅｏｎｄＦｕ耽ｉ舶印沈Ｚ，ｃＡＪ７ｌ衢＆Ｐ跏，Ｃ，Ｂｅ彬增１０００３７，Ｃ砌ｍ）

文章编号：１００４－３９３４（２叭４）０ｌ珈２４＿０５

ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００４－３９３４．２０１４．０１．００７

摘要：糖尿病心肌病是除外冠状动脉疾病或高血压等糖尿病继发性损害之外独立存在的特异性心肌损害，是糖尿病患者发

展为心力衰竭的重要原因之一。衰老和代谢异常之间的关系密切，而研究证实沉默信息调节因子蛋白家族可通过去乙酰化作用调节寿命及代谢。现主要以沉默信息调节因子蛋白家族、衰老及糖尿病心肌病三者之间关系的研究进展展开本综述，以进一步阐明糖尿病心肌病的发病机制及沉默信息调节因子基因作为治疗靶点的潜能。

关键词：

沉默信息调节因子；糖尿病心肌病；衰老

ＡｂｓｔＩ。ａｃｔ：

ｎａｒｙ

ａｒｔｅｒｙ

Ｄｉａｂｅｔｉｃｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙｉｓｄｅｆｉｎｅｄ

ｏｒ

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ｓｕｃｈ

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ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．

ＡｇｉｎｇｉｓｕｓｕａｌｌｙａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｍｅｔａｂｏｌｉｃａｂｎｏⅡ１１ａｌｉｔｙ，ａｎｄｓｔｕｄｉｅｓｈａｖｅｉｍｐｌｉｃａｔｅｄｔｈａｔｓｉｒｔｕｉｎｓｃｏｕｌｄ

Ｉｎｔｈｅｐｒｅｓｅｎｔｒｅｖｉｅｗ，ｗｅｄｉｓｃｕｓｓｔｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐａｍｏｎｇｓｉｎｕｉｎｓ，ａｇｉｎｇａｎｄｄｉａｂｅｔｉｃ

ｒｅｔａｒｄａ舀ｎｇａｎｄｒｅｇｕｌａｔｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｖｉａｄｅａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ．

ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ，ｔｏｅｌｕｃｉｄａｔｅｔｈｅｐＩＤｔｅｃｔｉｖｅｆｈｎｃｔｉｏｎｓｏｆｓｉｒｔｕｉｎｓａｎｄｔｈｅａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｏｆｓｉｎｕｉｎｓｗｉｔｈｔｈｅｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙｏｆｄｉａｂｅｔｉｃｃａｒｄｉｏｍｙ—ｏｐａｔｈｙ．

Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：

ｓｉｒｔｕｉｎ；ｄｉａｂｅｔｉｃｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ；ａｇｉｎｇ

基金项目：高等学校博士学科点专项科研基金（２０１２１１０６１１００１０）

作者简介：高海洋（１９８６一），在读博士，主要从事冠心病及糖尿病心肌病研究。Ｅｍａｉｌ：ｇａｏｈａｉｙａｎｇｐｕｍｃ＠ｇｒｎａｉｌ通信作者：吴永健，主任医师，博士，主要从事冠心病及糖尿病心血管并发症研究。Ｅｍａｉｌ：ｆｕｗａｉｈｏｓｐｉｔａｌ＠ｇＩｌｌａｉｌ

万方数据

巨噬细胞极化与动脉粥样硬化

作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：

周瑶瑶， ZHOU Yaoyao

上海交通大学医学院附属第三人民医院心血管内科,上海,201900心血管病学进展

Advances in Cardiovascular Diseases2014,35(1)

本文链接：http://d.wanfangdata.com.cn/Periodical_xxgbxjz201401006.aspx

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・２１・

巨噬细胞极化与动脉粥样硬化

周瑶瑶综述张俊峰审校

（上海交通大学医学院附属第三人民医院心血管内科，上海２０１９００）

ＭａｃｒｏｐｈａｇｅＰｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎａｎｄＡｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ

ＺＨＯＵＹａｏｙａｏ，ＺＨＡＮＧＪｕｎｆｅｎｇ

Ｐｅｏｐｆｅ’ｓ舶印施Ｚ４历胁蒯ｆｏＪｓ＾ｎｎｇＡ口ｉ胁。乃ｎｇ‰觇您妙５ｃｂｏＺ旷胞ｄ记ｉ聊，Ｊｓ矗口ｎ曲口ｉ２０１９００，蕊ｉｎ口）

中图分类号：Ｒ５４１．４文献标志码：Ａ文章编号：１００４－３９３４（２０１４）０ｌ枷２１．０４

（ⅣＤ．３

ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００４．３９３４．２０１４．０１．００６

摘要：巨噬细胞是动脉粥样硬化过程中最具代表性的炎症细胞。机体通过多个信号通路选择性表达靶基因，使巨噬细胞呈

现相应特征性的分子标志物，最终实现不同极性及功能，即促炎的Ｍｌ型和抗炎的Ｍ２型巨噬细胞。Ｍ１／Ｍ２型巨噬细胞具有可塑性，二者的分化影响着动脉粥样硬化的发展结局。因此，如何控制巨噬细胞介导的炎症反应已成为心血管领域的关注热点，也为动脉粥样硬化的防治带来新的希望。

关键词：

巨噬细胞极化；动脉粥样硬化；Ｍ１型巨噬细胞；Ｍ２型巨噬细胞

Ａｂｓｔ髓ｃｔ：

ｓｉｏｎ

Ｍａｃｍｐｈａｇｅｓ

ａｒｅ

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ａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｔｈｅｐｌ鹬－

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ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ；ａｔｈｅｍｓｃｌｅｍｓｉｓ；Ｍｌ

ｈｏｔｓｐｏｔｉｎｔｈｅｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｍｓｉｓ．

Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｍａｃｍｐｈａｇｅ

ｍａｃｍｐｈａｇｅｓ；Ｍ２ｍａｃｍｐｈａｇｅｓ

由动脉粥样硬化（ａｔｈｅｍｓｃｌｏｍｓｉｓ，ＡＳ）引发的冠心病、脑卒中等多种疾病已成为威胁人类健康的第一杀手。Ａｓ作为一种慢性炎症性疾病，炎症反应是其最突出的危险因素。脂质代谢异常等可导致内皮

功能障碍并分泌黏附因子（如细胞间黏附分子一１、血

身表型而形成具有不同形态功能的亚群。分化的巨噬细胞通过上调清道夫受体（ｓｃａｖｅｎｇｅｒｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）及ＴｏＵ样受体（Ｔｏｌｌ．１ｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＴＬＲ）的表达，发挥吞噬并消灭病原微生物、凋亡细胞碎片及氧化低密度脂

蛋白等功能旧Ｊ。巨噬细胞可分为Ｍ１型巨噬细胞和

管间黏附分子．１、Ｅ．选择素和Ｐ．选择素等），使巨噬细胞募集并形成泡沫细胞，从而进一步形成Ａｓ斑块。随着病情的发展，斑块不稳定及破裂可能引发心血管事件的发生。其中，巨噬细胞作为最具代表性的炎症细胞，通过吞噬氧化修饰的脂质、凋亡细胞

碎片、分泌炎症因子、产生金属蛋白酶从而介导多个炎症过程…。现针对不同亚群巨噬细胞的特征、功

Ｍ２型巨噬细胞，对应于二者不同的激活方式，又分别

称为经典激活的巨噬细胞（ｃｌａｓｓｉｃａｌｌｙ

ａｃｔｉｖａｔｅｄｍａｃｍ・

ｐｈａｇｅｓ，ＣＡＭｓ）和非经典激活的巨噬细胞（ａｌｔｅｍａｔｉｖｅｌｙ

ａｃｔｉｖａｔｅｄ２

ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ，ＡＡＭｓ）。

巨噬细胞的特征和功能

一般认为，巨噬细胞存在一系列连续可调节的功

能状态，而Ｍ１型和Ｍ２型巨噬细胞正是该状态的两端，这就是巨噬细胞极性的由来。分别使用粒细胞一巨

能及其转化机制作一综述，为Ａｓ的防治提供新的思路。

１

噬细胞集落刺激因子和巨噬细胞集落刺激因子诱导

巨噬细胞的亚群和命名

培养骨髓源性单核细胞，可分别诱导形成促炎的Ｍ１

型和抗炎的Ｍ２型巨噬细胞∞Ｊ。巨噬细胞的不同极化表型可通过各自的分子标志物加以鉴别。

巨噬细胞是一类具有异质性、可塑性的免疫细

胞。为了有效地适应微环境，巨噬细胞可通过改变自

基金项目：上海市宝山区科委课题（ＮＯ：１０－Ｅ４）

作者简介：周瑶瑶（１９８８一），在职硕士，主要从事冠心病防治的研究。Ｅｍａｉｌ：ｊｏｙｏｙ０８８＠１６３．ｃｏｍ通信作者：张俊峰，主任医师，博士，主要从事冠心病防治的研究。Ｅｍａｉｌ：ｚｈａｎ西ｆ１２２２＠ａｌｉｙｕｎ．ｃｏｍ

万方数据

・２２・

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２．１Ｍ１型巨噬细胞

２．１．１

经典激活途径与分子标志物Ｍ１型巨噬细胞由干扰素（ＩＦＮ）１（主要由１型辅助性Ｔ细胞分泌）联合或不联合其他刺激物（如脂多糖、肿瘤坏死因子仪及粒细胞．巨噬细胞集落刺激因子等）诱导产生，起到清除病原微生物及抗肿瘤的作用。

人类Ｍ１型巨噬细胞表面有ＣＤｌｌｃ、ＣＤ８６、主要组织相

容性复合体－Ⅱ、胶原样结构巨噬细胞受体（ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ

ｒｅｃｅｐｔｏｒｗｉｔｈｃｏｌｌａｇｅｎｏｕｓ

ｓｔｒＩｌｃｔｕｒｅ，ＭＡＲｃ０）等特征性

受体Ｈ１，具有高表达白介素（ＩＬ）．１２和ＩＬ．２３，低表达ＩＬ．１０的表型特征，并能产生活性氧、诱导型一氧化氮合酶（ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ

ｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅ

ｓｙｎｔｈａｓｅ，ｉＮ０ｓ）及炎症因

子（如ＩＬ一１Ｂ、肿瘤坏死因子ｄ及ＩＬ石）等。

２．１．２功能

Ｍ１型巨噬细胞通过分泌炎症因子和趋化因子促

进免疫应答，发挥免疫监视的作用。在不稳定型心绞

痛及心肌梗死患者中，若Ｍ１型巨噬细胞分泌的ＩＬ石

等特征性炎症因子明显升高则提示预后不良∞Ｊ。另

外，Ｍ１型巨噬细胞还可产生活性氧导致脂蛋白氧化

及细胞毒性反应，使平滑肌细胞增殖并释放血管活性分子（如一氧化氮、内皮素及花生四烯酸）。因此，Ｍ１型巨噬细胞能促进病灶内的炎症反应，增加易损斑块

的不稳定性，从而加快ＡＳ的进程。

２．２Ｍ２型巨噬细胞

２．２．１

非经典激活途径与分子标志物

人类Ｍ２型巨噬细胞具有高表达ＩＬ．１０、低表达ＩＬ．１２和ＩＬ．２３的表型特征，并高表达清道夫受体、甘露醇受体（ｍａｎｎｏｓｅｒｅｃｅｐｔｏｒ，Ｍｒｃｌ）、半乳糖受体、精氨

酸酶（ａｒｇｉｎａｓｅＩ，Ａ唱Ｉ）、Ｄｅｃｔｉｎ－ｌ（ＣＬＥＣ７Ａ）、ＣＤ２０６和ＣＤｌ６３Ｍ１等。其中，Ｍ２ａ型巨噬细胞由２型辅助性

Ｔ细胞因子（如ＩＬ４、ＩＬ．５、ＩＬ．１３等）诱导产生；Ｍ２ｂ型巨噬细胞由ＩＬ一１０诱导产生；Ｍ２ｃ型巨噬细胞则由糖皮质激素、维生素Ｄ，及免疫复合物激活。后二者的

形态、功能（尤其是内吞功能）明显有别于Ｍ２ａ型巨噬细胞Ｈ。。２．２．２功能

Ｍ２型巨噬细胞则通过分泌抗炎因子下调免疫应答，在免疫调节中发挥重要功能。Ｍ２型巨噬细胞分

泌的转化生长因子Ｂ能直接抑制炎症细胞的募集。同时，它分泌的ＩＬ一１０能抑制炎症因子（如ＩＦＮｌ）的产生，从而发挥免疫抑制作用旧Ｊ。另外，Ｍ２型巨噬细胞还有清理凋亡细胞和组织碎片的“胞葬作用”，通过吞

噬组织碎片、凋亡小体等减轻周围炎症反应，并促进血管生成、组织修复等，最终使斑块稳定从而延缓甚

至逆转ＡＳ进程。

万方数据

３

巨噬细胞极化的调节与ＡＳ治疗新靶点

在特定条件下，已分化的Ｍ１型和Ｍ２型巨噬细

胞之间还可相互转化，二者之间的平衡对于斑块的结

局至关重要。随着Ａｓ病程的进展，早期病灶中巨噬

细胞以分泌ＡｒｇＩ的Ｍ２型为主，后者通过稳定斑块及

组织修复等逆转病情的发展；而晚期病灶则以分泌

ＡｒｇⅡ为主的Ｍ１型巨噬细胞占优势，使得炎症反应加

剧从而可能诱使斑块破裂。９二。

那么，机体是如何调控巨噬细胞的极性及功能的呢？研究发现特定的转录因子可以通过多个信号通路选择性表达调控靶基因（与巨噬细胞异质性有关的

基因）‘１０。１１Ｉ。

３．１

信号转导和转录激活因子信号通路信号转导和转录激活因子（ｓｉｇｎａｌ

ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒｓａｎｄ

ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ

ｏｆｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ，ＳＴＡＴ）是决定巨噬细胞极性

最关键的调控因子。ＩＦＮｌ能使其下游信号磷酸化并激活ｓＴＡＴｌ，ｓＴＡＴｌ的同源二聚体能促使Ｍ１型巨噬细胞转录表达ｉＮＯｓ和ＩＬ．１２，ＳＴＡＴｌ／２的异二聚体则

直接经典激活Ｍ１型巨噬细胞；ＩＬ４和ＩＬ．１３则通过上调锌指蛋白Ｋｒｎｐｐｅｌ样因子４和过氧化物酶体增殖物

激活受体（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ

ｐｒ０１ｉｆｅｒａｔｏｒｓ＿ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，

ＰＰＡＲ）的表达激活与Ｍ２型巨噬细胞激活有关的

ｓＴＡＴ６

Ｌ１…。另外，胰高血糖素样肽．１（９１ｕｃａｇｏｎ—ｌｉｋｅ

ｐｅｐｔｉｄｅ．１，ＧＬＰ一１）也可通过激活ｓＴＡｒ乃使巨噬细胞向Ｍ２型转化¨２Ｉ。因此，针对该信号通路中的关键蛋白

（ＪＡＫ激酶）作为药物靶点，设计相应的药物影响特异ｓＴＡＴ分子的激活，从而使巨噬细胞向有利的Ｍ２型转化，将为ＡＳ的防治带来新的思路。

３．２核因子ＫＢ信号通路

核因子ＫＢ（ｎｕｃｌｅａｒ

ｆａｃｔｏｒ

ＫＢ，ＮＦ．ＫＢ）作为基因转

录的关键因子，在ＡＳ的形成过程中发挥着重要的调

控作用。该家族包括５个亚单位：Ｒｅｌ（ｃＲｅｌ）、ｐ６５

（ＲｅｌＡ、ＮＦ—ＫＢ３）、ＲｅｌＢ、ｐ５０（ＮＦ—ＫＢｌ）和ｐ５２（ＮＦ—ＫＢ２）。其中，ｐ５０和ｐ５２同源二聚体并不能激活基因转录，而是作为一种抑制分子存在’１３Ｉ。正常情况下，

ＮＦ．ＫＢ在其抑制蛋白（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ

ｏｆ

ＮＦ－ＫＢ，ＩＫＢ）的作用

下处于失活状态；在炎症刺激下，ＩＫＢ可被ＮＦ．ＫＢ抑制

物激酶２磷酸化而失活，从而使ＮＦ．ＫＢ实现激活状态。ＮＦ．ＫＢ的激活（尤其是其亚单位ｐ６５的激活）是巨噬细胞的经典激活途径的标志。然而，有研究发现

去除抑制物激酶２虽能抑制ＮＦ－ＫＢ活性，但并不减少

Ｍ１型巨噬细胞的产生，反而能通过激活ＳＴＡＴｌ的活性而加剧ＡＳ斑块的进展，提示ＮＦ－ＫＢ与ＳＴＡＴｌ这两条通路存在“ｃｒｏｓｓｔａｌｋ”形式的调节位点。另一方面，抑制因子ｐ５０是促进巨噬细胞向Ｍ２型极化的重要因

！坠鱼笪疸堂选匮至Ｑ！垒生！旦箜！！鲞箜！塑丛查鱼型！竺！坐！旦垫：盘翌些堡型兰Ｑ！垒：堕！：！！：些：！

・２３・

子。因此，ＮＦ．ＫＢ是决定炎症和免疫反应转归的重要调控因子，选择性ＮＦ．ＫＢ活化阻断剂的探索和研发，可望给Ａｓ及其相关疾病的药物治疗带来新的突破。

３．３

ＰＰＡＲ信号通路

ＰＰＡＲｌ可由自由脂肪酸、花生四烯酸等激活，通过抑制ＳＴＡＴ、ＮＦ．ＫＢ等通路实现在单核细胞水平上

Ｍ２型巨噬细胞的极化，也可通过抑制黏附因子（细胞

间黏附分子一１、血管间黏附分子一１、Ｅ一选择素等）的表

达减少巨噬细胞的募集；ＰＰＡＲ８可通过ＩＬ４／ＳＴＡＴ６

通路直接促进Ｍ２型巨噬细胞的极化’１４；。因此，噻唑

烷二酮类药物能通过减少Ｍｌ型巨噬细胞起到抗炎及

治疗ＡＳ的作用。另外，共轭亚油酸（ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ

ｌｉｎ０１ｅ．

ｉｃ

ａｃｉｄ，ＣＬＡ）能在激活ＰＰＡＲｌ的同时负向调控促炎

基因的表达，抑制ＩＦＮｌ诱导的炎症因子以逆转ＡＳ斑

块的进展¨…。

３．４孤儿核受体信号通路

ＮＲ４Ａｌ（ｎｕｃｌｅａｒ

ｒｅｃｅｐｔｏｒ

ｓｕｂｆａｍｉｌｙ４，

ｇｒｏｕｐ

Ａ，

ｍｅｍｂｅｒ

１）属孤儿核受体的一种，是表达于Ａｓ进程中

巨噬细胞的一种核受体，能产生ＩＫＢ—ｄ以调节多种细

胞功能（如细胞生长、增殖及凋亡等）。ＮＲ４Ａ１不仅能

直接调控ＡｒｇＩ的转录表达，还可抑制巨噬细胞清道夫受体Ｂ（ＣＤ３６）及平滑肌细胞清道夫受体Ａ的表达以调节脂质代谢。１５

１。另外，ＮＲ４Ａ１还可直接上调ＡＴＰ结合盒转运蛋白Ａｌ（ＡＴＰ．ｂｉｎｄｉｎｇ

ｃａｓｓｅｔｔｅ

ｔｒａｎｓ—

ｐｏｒｔｅｒ

Ａ１，ＡＢＣＡｌ）的表达，促进胆固醇流出以缓解炎

症反应。

３．５

ＩＦＮ调节因子信号通路

ＩＦＮ调节因子（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ

ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ

ｆａｃｔｏｒ，ＩＲＦ）共

有９个亚型，也是决定巨噬细胞极性的重要调控因子。

ＩＲＦ３被ＴＬＲ４激活后能产生ＩＦＮＢ并促进Ｍ１型巨噬细胞的形成；ＩＲＦ５通过调控ＴＬＲ信号转导通路能直接激活炎症相关基因及Ｍ１型巨噬细胞、抑制ＩＬ一１０等

抗炎因子的表达；ＩＲＦｌ则通过激活ＮＦ．ＫＢ通路、拮抗

与非经典激活途径有关的ＩＲＦ４促进炎症反应；ＩＲＤ则与ｓＴＡ佗同源二聚体相互作用，使巨噬细胞向Ｍ１

型极化……。

３．６表观遗传调节

表观遗传调节（ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）主要通过

ＤＮＡ甲基化、组蛋白修饰与非编码ＲＮＡ调控这三个层面调控基因表达的频率、速度或表达度，从而影响

细胞或机体的功能。Ｊｍｊｄ３（一种修饰组蛋白３的去甲

基化酶）通过影响ＮＦ—ＫＢ相关基因的启动子来调控ＮＦ—ＫＢ的表达。同时Ｊｍｊｄ３还可诱导ＩＲＦ４的表达以促进Ｍ２型巨噬细胞标志物基因的转录¨Ｈ。

微小ＲＮＡ（ｍｉｃｒｏＲＮＡ，ｍｉＲ）通过与靶ｍＲＮＡ相

万方数据

互作用起到负向的基因调控，对细胞的发育、分化、凋

亡等起重要作用。最近研究发现，有三种ｍｉＲｓ（ｍｉＲ－１２４、ｍｉＲ．１５５及ｍｉＲ－２２３）参与巨噬细胞的极化过程。ｍｉＲ一１２４不仅能抑制炎症因子（ｉＮ０ｓ和肿瘤坏死因子

ｏ【）的表达，还能促进ＡｒｇＩ的产生，使Ｍ２型巨噬细胞

增多；ｍｉＲ．１５５在脂多糖的诱导下能促使巨噬细胞向Ｍ１型极化；ｍｉＲ．２２３缺陷则促使更多Ｍ１型巨噬细胞，诱导慢性炎症性疾病及胰岛素抵抗的发生¨６ｌ。由此，表观遗传调节巨噬细胞极性也为免疫调节治疗Ａｓ

提供新的希望。

３．７饮食与营养

二十二碳六烯酸和原花青素（ｐｒｏｃｙａｎｉｄｉｎｓ，ＰＣ）

通过调控ｐ１０５／ｐ５０抑制ＮＦ．ＫＢ和环氧合酶的活性以达到抗炎作用。１８Ｉ。类黄酮素（ｎａｖｏｎｏｉｄｓ）能在ｍＲＮＡ

和蛋白质水平上负向调控炎症基因的表达，并能使促进炎症反应的ｍｉｃｍＲＮＡ一１５５下调。高脂饮食引起的

肥胖可引起脂肪组织（包括心外膜脂肪组织）中的Ｍ２型向Ｍ１型巨噬细胞转化，常导致胰岛素抵抗、ＡＳ进展等炎症相关进程，提示保持良好的生活饮食习惯对

于ＡＳ的防治也有重要意义¨９Ｉ。

总之，Ｍ１型／Ｍ２型巨噬细胞的比例能显著影响斑块的稳定性。２∽，鉴于Ｍ１型和Ｍ２型巨噬细胞之间

可相互转化而呈现出的可调控性，如何将促炎的Ｍｌ

型向抗炎的Ｍ２型巨噬细胞转化成为防治ＡＳ的热点。因此，通过基因水平调控巨噬细胞极性和功能，减少

巨噬细胞介导的炎症反应，监测极性转录因子的活性以协助诊断及评估Ａｓ患者的病情及治疗效果，能为

Ａｓ的防治提供更有效的途径。为进一步明确巨噬细胞极性调控因子的表达和作用，研究ＡＳ过程中不同

亚群巨噬细胞的激活方式及其调控机制将成为该领

域的热点。

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收稿日期：２０１３旬７一１５修回日期：２０１３ｍ９ｍ９

沉默信息调节因子蛋白家族、衰老与糖尿病心肌病

高海洋综述吴永健审校

（中国医学科学院北京阜外心血管病医院，北京１０００３７）

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中图分类号：Ｒ５４２．２；Ｒ５８７．１

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文章编号：１００４－３９３４（２叭４）０ｌ珈２４＿０５

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摘要：糖尿病心肌病是除外冠状动脉疾病或高血压等糖尿病继发性损害之外独立存在的特异性心肌损害，是糖尿病患者发

展为心力衰竭的重要原因之一。衰老和代谢异常之间的关系密切，而研究证实沉默信息调节因子蛋白家族可通过去乙酰化作用调节寿命及代谢。现主要以沉默信息调节因子蛋白家族、衰老及糖尿病心肌病三者之间关系的研究进展展开本综述，以进一步阐明糖尿病心肌病的发病机制及沉默信息调节因子基因作为治疗靶点的潜能。

关键词：

沉默信息调节因子；糖尿病心肌病；衰老

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基金项目：高等学校博士学科点专项科研基金（２０１２１１０６１１００１０）

作者简介：高海洋（１９８６一），在读博士，主要从事冠心病及糖尿病心肌病研究。Ｅｍａｉｌ：ｇａｏｈａｉｙａｎｇｐｕｍｃ＠ｇｒｎａｉｌ通信作者：吴永健，主任医师，博士，主要从事冠心病及糖尿病心血管并发症研究。Ｅｍａｉｌ：ｆｕｗａｉｈｏｓｐｉｔａｌ＠ｇＩｌｌａｉｌ

万方数据

巨噬细胞极化与动脉粥样硬化

作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：

周瑶瑶， ZHOU Yaoyao

上海交通大学医学院附属第三人民医院心血管内科,上海,201900心血管病学进展

Advances in Cardiovascular Diseases2014,35(1)

本文链接：http://d.wanfangdata.com.cn/Periodical_xxgbxjz201401006.aspx