芳酰胺化反应

经典化学合成反应标准操作

芳酰胺化反应

编者：齐志奇

药明康德新药开发有限公司化学合成部

1. 前言 .................................................................................................................. 2

2. 铜催化下的芳酰胺化 ...................................................................................... 3

2.1 芳香卤参与反应 .......................................................................................................... 3

2.1.1 铜盐 .................................................................................................................... 4

2.1.2 配体 .................................................................................................................... 5

2.1.3 溶剂 .................................................................................................................... 7

2.1.4 碱 ........................................................................................................................ 7

2.2 铜催化下的芳基硼酸与酰胺的偶联反应 .................................................................. 9

2.3 三芳基铋参与的反应 ................................................................................................ 10

3. 钯催化下的芳酰胺化 .................................................................................... 12

1. 前言

最早的芳酰胺化反应是Goldberg 1906年报道的铜催化下的芳基化反应。1 早期的Goldberg反应局限于卤代芳烃和芳酰胺之间的偶联，尽管实际起作用的是一价铜络合物，在反应中人们通常使用过量的铜粉。反应的温度通常高达210℃，反应的后续处理困难，反应产物复杂，反应的产率也不高。尽管如此，由于在早期人们没有其它办法来实现亲电性sp2 碳与亲核试剂之间的直接偶联，Goldberg反应仍然被合成工作者大量使用。值得注意的是，在早期的实验中人们发现卤代芳烃上的吸电子基团，特别是卤素邻位的吸电子基团可以大大地活化Goldberg反应。通过在芳基亲核化合物上添加给电子基团以增加其亲核性也可以促进Goldberg 反应。后来，中科院有机所的马大为及其同事发现CuI催化的N-芳基化在某些α-氨基酸存在下，可以在90℃下顺利进行。

Buchwald 等人2发现用乙二胺类做配体，CuI催化的Goldberg 反应可以在较温和的条件下进行，并对之进行了较深入的研究。用相应的芳基硼酸代替芳卤化合物进N-芳基化近年来也取得了长足的进展，其条件要比相应的Goldberg 反应温和的多。

基于铜盐催化的芳基化有诸多的缺点，近几年由Pd催化的交叉偶联反应也引起了人们的极大关注。Pd催化较传统的Goldberg 反应具有条件温和、反应简单等优点。由于Buckwald和Hartwig组在这方面做了大量的工作，因而，人们有时也称这类反应为Buckwald-Hartwig芳酰胺化。

在Pd和Ni催化反应被发现之后，人们从二十世纪七十年代起逐渐放弃了对Goldberg 反应的研究。然而，经过多年对Pd 和Ni催化偶联反应的研究，人们也逐渐认识到Pd 和Ni催化剂的一些缺点，这主要包括：毒性较大，价格较高，以及对不稳定而且剧毒的有机膦配体的依赖性等。为了寻找廉价而且低毒的催化剂，在最近的几年里，人们又对Cu 催化的Goldberg反应产生了浓厚的兴趣。

另外，不光碳酰胺可以发生芳酰胺化，烷氧基酰胺，酰亚胺以及脲等进行芳酰胺化也都是可以发生芳酰胺化反应的。

2. 铜催化下的芳酰胺化

2.1 芳香卤参与反应

铜和铜盐催化的芳酰胺化反应（Goldberg coupling）是一种简捷而且廉价的有机合成方法，该反应自从上世纪初发现以来，在实验室和工业化中得到了广泛的应用。目前使用这一方法的主要困难是反应条件通常比较苛刻。这包括：（1）反应温度一般是140℃，甚至更高；（2）部分的反应需要一个摩尔或更多的铜参与反应；（3）一般需要在高极性而且毒性较大的溶剂中进行。如何进一步优化反应条件，使之能够满足实验室和工业合成的要求，是研究Cu催化反应中的重点。令人鼓舞的是，最近的研究表明，选择合适的铜盐、溶剂和配体能够使得交叉偶联反应在较温和的条件下进行。 OH

NH2

O+256%Brcat. Cu, NaOAcOHHNO

九十多年后， Ukita 报道了几种芳香溴和碘代物和芳酰胺在以DMF为溶剂，120℃下，碳酸钾为碱可以顺利反应3 O

NHNHN

ArArAr-XConditions: 2 eq. aryl bromide or aryl iodide 1 eq. heterocyclic compound, Cu(1-10%) 1 eq. K2CO3, DMF, 150℃, 6h

Buchwald首次报道用1，2-二胺类化合物做配体，K3PO4, K2CO3 和 Cs2CO3 做碱，在极性溶剂里，芳香卤化物与酰胺反应可以在100℃的条件下进行，并能得很好的收率4。该反应体系广泛用于溴代芳烃或碘代芳烃与芳酰胺，包括烷基酰胺在较温和的条件下得到很好的收率。随后的报道中，该方法也应用到了芳香氯的芳基化反应中5。在反式-N, N’-二甲基-环已二胺做配体时，不太活泼的芳香氯可以成功地参与芳基化反应。

RR3NHR2CuI (5%), Ligant A

K2CO3, 2eq. 110~130℃, 24hR32Ligant A

而且，文章中实例也表明：铜催化的芳基化反应由于不受底物中含有活性氢或含硫化合物6等官能团的影响而较钯催化的芳基化反应更为适用。文章中讨论了加入的配体与铜催化剂的络合以促进催化剂的溶解。另外，一些亲核的酰胺可以与催化剂络合以降低催化剂的活性。因些，加入络合强的配体可以阻止这种配位作用，使反应顺利进行。 Kang 和 Padwa也报道了用二胺类做配体使噻酚和呋喃顺利进行酰胺化7。 +A = SA = OOO110'CA = S 99% yieldA = O 80% yield 酰胺和芳香溴也可以在没有配体存在下，在NMP中用微波加热下反应得到芳酰胺产物8。 RR

+BrNHCuI, K2CO3, 2mol eq. NMPO

R = HR = OCH3R = H 76% yield R = OCH3 56% yield

2.1.1 铜盐

作为催化剂，铜盐是最重要的反应条件之一。对于铜盐的选择要求其催化效率高，反应条件温和，而且稳定容易制备。Buchwald等9在对N-苯基甲酰胺氮芳基化反应的研究中，发现铜盐的选择是反应的关键之一（如下Scheme）。根据他们的报道，选择CuI 时转化率和产率都可以达到97%，而选用CuO 时转化率只有3%，产率低于0.5%. 值得指出的是CuI 容易制备，在空气中能够稳定保存，价格也十分低廉。因此，使用CuI来催化中等规模的有机合成是可行的。 I+H

H5 mol%催化剂甲苯，80°C, 7hH

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表格一：不同铜盐对酰胺偶联反应的影响

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2.1.2 配体

对于铜催化的交叉偶联反应，通常认为配体会阻碍反应的进行。但是最近的研究发现，适量地添加配体（一般10~20%）能够显著地提高反应的活性。Buchwald比较系统地研究了碳-氮交叉偶联反应中二齿胺配体的作用。

在比较十三种配体的作用之后，发现二胺的空间结构对于催化的效率影响不大。而最重要的影响因素则是二胺上氮的取代基的数目及取代基的位阻，N,N’-二甲基乙二胺 3 和11比未取代的二胺1，8，9和10有更高的活性。N上有位阻较大取代基的13（异丙基）和12（乙基）则降低了芳酰胺化的反应速率，如果在N原子上有更多的取代基如7，则配体失去活性。在大多数情况下，作者推荐使用配体3和11，而且配体11较配体3更好一点。当芳酰胺化难于进行时，配体的选择将会显出其重要性。

此外，对于一些特殊的条件，比如溶剂有一定的配位作用（如吡啶）或者底物自身有配位作用（如氨基酸），不使用配体也可以得到较为理想的结果。

关于配体对反应的作用，Buchwald认为配体的存在有助于提高铜盐的溶解性，阻碍催化剂的分解，减少副产物的生成，从而有利于反应。然而，这样的解释目前还缺乏具体的实验证据。关于Cu催化偶联反应中配体如何与Cu盐及各种反应中间体相互作用并改变它们的结构和能量，还需要更为细致的研究。

值得指出的是，迄今人们发现Cu 催化的偶联反应所需要的配体大多是含氮、氧的有机物。这一点与Cu较硬的酸性符合。与Pd和Ni催化所需要的有机瞵配体相比，含氮、氧的配体不仅毒性较小，而且稳定性明显增强。就这一点而言，Cu催化的偶联反应具有显著的优越性。

2.1.3 溶剂

溶剂的选择影响到反应相能否均匀平稳，反应物能否充分接触使反应完全，反应温度如何控制，以及是否存在溶剂效应等。由于过渡金属催化的交叉偶联反应并非总是均相反应，溶剂的选择就显得更加重要。

通常碘代物参与的芳酰胺化反应在大多数非质子溶剂如甲苯、二氧六环、THF，甚至DMF中都可以顺利进行。极性大的酰胺、乙酰胺和乳酰胺用DMF做溶剂要好于甲苯做溶剂。大部分的报道认为极性溶剂对铜催化的偶联反应至关重要。尽管异丙醇与水等质子性溶剂可以使用，非质子性极性溶剂往往给出最佳效果。

2.1.4 碱

碱的选择也起到了一个非常重要的作用。芳基碘的芳酰胺化，K3PO4的效果最好。如果改用K2CO3，则反应会慢很多。一般情况下，芳基溴比芳基碘的反应慢很多。有些情况下，芳基溴的酰胺化用K3PO4做碱效果会很差，换成K2CO3做碱则会好很多。研究表明，酰胺脱质子的速度与芳酰胺化的速度成正比。如果酰胺脱质子过快，则会由于形成钝化的铜盐络合物阻碍芳酰胺化的进行（见下图）。也就是说对于酸性强度高的酰胺或反应活性弱的卤代芳烃尽量用弱碱。

另外，作者通过对比酰胺和所用碱的pKHA 得到一个有趣的结论：所用碱的pKHA要小于酰胺的pKHA，否则碱需要随反应的进行逐渐加入。这类反应中常用K2CO3, K3PO4, Cs2CO3等无机碱，无机碱在非极性溶剂中稳定，溶解度小，这样可以确保酰胺脱质子速度与芳酰胺化的速度相匹配。并且所用的无机碱越干燥，反应收率越高，所以反应中最好在无水无氧的条件下进行。尤其是当底物中含有杂环的时候，氧气还能导致底物氧化，需要无氧条件。

需要指出的是苯甲酰胺与芳基碘的芳基化可以在室温下进行，而且在反应体系中加入一当量的水可以促进反应的进行。这可能因为小量的水可以促进无机碱如Cs2CO3的溶解，加速酰胺的脱质子速度，从而提高反应速度。但其它酰胺一般来说对水不太敏感，对于较于难反应的酰胺，体系中有水反而会对反应有抑制作用。这也是因为酰胺的脱质子速度会大于芳基化的速度造成的。

2.1.4 合成示例一5]: I

+H2N5 mol%CuI34

DMF,80oCHNO

Representative Procedures: N- (2-Methylphenyl) acetamide

A Schlenk tube was charged with CuI (9.6 mg, 0.050 mmol, 5.0 mol %), acetamide (90 mg,

1.5 mmol), and K3PO4 (430 mg, 2.03mmol), evacuated, and backfilled with argon. N,N-Dimethylethylenediamine(11 ul, 0.10 mmol, 10 mol %), 2-iodotoluene (128 ul, 1.01mmol), and dimethylformamide (1.0 mL) were added under argon. The Schlenk tube was sealed with a Teflon valve and the reaction mixture was stirred at 80℃ for 23 h. The resulting pale brown suspension was allowed to reach room temperature and filtered through a 0.5 ×1 cm pad of silica gel eluting with 10 mL of ethyl acetate. The filtrate was concentrated and the residue was purified by flash chromatography on silica gel (2 ×15 cm; hexanes-ethyl acetate 1:4; 15 mL ractions). Fractions 8-16 provided 143 mg (95% yield) of the product as pale yellow fine needles.

合成实例二:

ArHN5 mol%CuI2 equiv ethylenediamineN2 atmosphereAr'

An Schlenk tube was charged with CuI (9.6 mg, 0.050 mmol, 5.0 mol %), amide (60 mg, 0.25 mmol), and K3PO4 (100mg, 2.0eq), evacuated, and backfilled with N2. ethylenediamine(30

ul, 10 mol %), iodotoluene (62 mg, 1.2eq), and 1,4-dioxane (2.0 mL) were added under N2. The tube was sealed with a Teflon valve and the reaction mixture was stirred at 120℃ for 48 hrs. The resulting suspension was allowed to reach room temperature and filtered through a 0.5 ×1 cm pad of silica gel eluting with 10 mL of ethyl acetate. The filtrate was concentrated and the residue was purified by flash chromatography on silica gel (2 ×15 cm; hexanes-ethyl acetate 1:4; 15 mL ractions). We can obtain 63 mg (80% yield) product as white solid.

2.2 铜催化下的芳基硼酸与酰胺的偶联反应

自从1998年Chan, Evans 和 Lam 发现芳基硼酸可以在铜催化下进行杂原子的芳基化反应以来10，芳基硼酸与酰胺在铜盐的催化下的芳基化反应得到了很大的进展。它克服了Goldberg反应的很多不足，可以在温和的条件下进行。该反应常用Cu(OAc)2.H2O做催化剂，在有机碱（吡啶或三乙胺）和卤代烃溶剂中，于室温和空气中进行反应。 2004年四川大学的谢如刚教授发现在无碱和配体的存在下，芳基化可以在Cu(OAc)2.H2O催化下于甲醇中回流并在较短的反应时间内进行11。该类反应多与其它N杂原子的芳基化一块研究，更详细的讨论可以参考N-芳基化（Buchwal reaction）一章，这里仅简要介绍一下。

研究发现氧的存在是该反应顺利进行的关键，氧有利于Cu(II)氧化成Cu(III),因为Cu(III)更容易进行还原消除从而形成C-N芳基化产物。它的不足之处是所用铜盐的量较多（1-2 equiv）。后来的通过用Cu(OAc)2/ O2, Cu(OAc)2/TEMPO等体系可以降低铜盐的用量。

此类反应中碱多用有机碱如三乙胺、吡啶、NMO和DBU等，但对酰胺的芳基化，三乙胺做碱效果最好。而对于反应所用的溶剂，文献报道中也多选用二氯甲烷或1，2-二氯乙烷做溶剂。有一个溶剂对收率的影响的经验次序如下：

CH2Cl2 > 1,4-dioxane = NMP = THF = DMF >> EtOAc = toluene = DMSO >> MeOH 另外，相应的硼酸酯或环硼氧烷（boroxine）比芳基硼酸更为活泼12。

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Boronic reagent(1.0 equiv.)

anhydrous Cu(OAc)2 (1.0 equiv.Et3N (2.0 equiv.)B(OH)2

Oyield 30%

yield 52%yield 52%

yield 6%

合成实例13

HNB(OH)2

EtN, CHCl59% yield

General Procedure for Arylation:

A slurry of the substrate, arylboronic acid (2 equiv), anhydrous Cu(OAc)2 (1 equiv), a tertiary amine such as triethylamine or pyridine (2 equiv) in methylene chloride (10-12 mL/0.5 g of substrate) was stirred at room temperature for 48 h. The progress of the reaction was monitored by TLC. The products were isolated by direct flash column chromatography of the crude reaction mixture with prebsorption on silica gel.

2.3 三芳基铋参与的反应

铋盐参与的芳基化最近也有一些报道[12]，且收率较相应的硼酸为好。它的反应条件更为温和，可以在室温条件下反应完全。铋盐除了可以对简单的酰胺进行芳酰胺化外，还可以对酰亚胺，脲以及磺胺等进行芳酰胺化。由于铋盐存放在空气中是稳定的，因此其反应操作简便。但是三芳基铋一般需要自制并且当芳环上有强吸电子基团时不易合成，这也是用三芳基铋进行芳酰胺化的局限性。当酰胺的N上没有取代基时，会发生二芳基化产物，所以三芳基铋较多用来内酰胺和仲酰胺的芳酰胺化。当底物位阻较大时，可以将溶剂换成氯仿，从而提高反应的温度，反应的转化率也较高。

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H+Ar3Bi

Et3N

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1.1

1.0

合成实例14：

Cu(OAc), EtN22

A slurry of the substrate, triphylbismuth (1.1 eq), anhydrous Cu(OAc)2 (1.0 eq.), the teriary amine (1.0 eq.) in methylene chloride (2.5 ml / mmol of substrate) was stirred at room temperature for 24 hr. the products were isolated by direch flash column chromatography of the crude reaction mixture with preabsorption on silica gel in 93%.

铋试剂的合成15：

Br+Mg

MgBr

()

General Procedure for the synthesis of triphenyl-bismuth:

A flame-dried resealable tri-necked tube was charged with Grignard reagent (0.039mol) and 20 ml absolute benzene, was stirred in ice-bath. BiCl3 (0.013mol) suspension in anhydrous THF was added dropwise to the mixture. After addition of BiCl3 the mixture was allow to warm to reflux for 40min. Cooled by ice bath the reaction was quenched by saturated aqueous NH4Cl (12 g). Followed by filtrations and filter cake was washed by CH2Cl2, filtrate was dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated in vacuo, we can obtain white solid triphenyl-bismuth (5 g, 88.5% yield).

3. 钯催化下的芳酰胺化

在过去的几年里，钯催化的胺的芳基化已得到很大的进展。但酰胺的芳基化进展缓慢。在九十年代后期，Buchwald研究小组曾成功的实现了钯催化下（Pd2(dba)3 / 2(2-furyl)3P, Cs2CO3）的酰胺分子内芳基化16。其它催化剂体系如Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3 / 2P (o-tolyl)3, Pd2(dba)3 / 2PPh3 需要较长的反应时间或收率较低。当用Ph3As 或 (C6F5)3P做配体时，得不到产物。当用其它碱金属的碳酸盐做碱时，效果较差，如果NaOtBu, NaOAc 和 KOAc 做碱时则效果更差。





用类似的条件也实现了磺酰胺的分子内酰化，而且反应速度更快，催化剂的用量

也少。这可能因为磺酰胺上N-H的酸性更强的缘故。但酰胺或磺酰胺的分子间芳基化却得不到很好的结果。

88%87%

1999年， Shakespeare成功地实现了内酰胺与芳基溴的分子间芳基化17。但也只有五元环（n = 2）时，反应能得到好的收率。其它内酰胺（n = 1，3，4）的收率较低，如果溴代芳烃上有拉电子等活化基团时也能得到较好的收率。

NHn = 1~4

Pd(OAc)2, DPPENaO-t-Bu, tolueneN

同年，Skerjl 报道了取代的芳基溴在DPPF/Pd(OAc)2 催化体系下可以与Boc保护的肼进行选择性的芳基化，从而得到酰胺芳基化或胺的芳基化产物。

另外，Hartwig报道了芳基溴或氯在Pd2(dba)3 / 2P(t-Bu)3催化体系中，以苯酚钠做碱可以与胺基甲酸叔丁酯进行芳基化从而得到Boc保护的苯胺衍生物18。

Beletskaya 和他的同事报道了钯催化下的脲的芳基化19，该反应进行的条件是芳卤的对位有缺电子基团，催化剂为 Pd2dba3·CHCl3/Xantphos，以Cs2CO3 为碱，二氧六环中100℃反应可以得到较好的收率。

随后， Buchwald发现用Pd(OAc)2或Pd2(dba)3 做催化剂，Xantphos为配体，Cs2CO3为碱，在四氢呋喃,1，4-二氯六环或甲苯里回流可以使大部分酰胺与芳基溴或氯顺利进行芳基化20。在这里， Cs2CO3做碱有其独特的优势，如它可以耐受腈基、硝基、酯和醛等一些常见的基团。但这种反应不太适用于含有酮的酰胺的芳基化，因为酮的a位存在竞争性的芳基化反应21。

如下表，作者对不同类型的酰胺芳基化进行了研究：

Table 1

对位有拉电子基的芳基溴可以与不同的酰胺在45-80℃下，以Pd(OAc)2为催化剂顺利进行 (Table 1, entries 1, 3, 4, and 8)。当芳卤的邻或间位有活化基团时，其活性稍低，酰胺芳基化需要更高一点的温度和更多量的催化剂。此时，Pd2(dba)3 比Pd(OAc)2 更有效 (Table 1, entries10-14)。同时，活化的芳基碘、芳基氯和 aryl triflate也可以参与酰胺芳基化的反应。除酰胺外，伯、仲碳酰胺和磺酰胺也可以与活化的芳基溴进行N-芳基化反应。从上表可以看出，碳酰胺的活性和酰胺差不多，但磺酰胺的活性就要差一些了，需要更高的温度如100℃。

Table 2

另外，作者还对未活化的芳卤进行了研究，发现用用Xantphos做配体，Cs2CO3 做碱，二氧六环为溶剂, 电中性或弱富电性的芳卤也可以进行酰胺的芳基化反应（Table 2）。这种情况，用Pd2(dba)3做催化剂才可以使N-芳基化得以进行。芳溴可以和芳酰胺、脂肪酰胺、 (Table 2, entries 3-5), N-甲基酰胺(Table 2, entries 6, 8) 和内酰胺 (Table 2,entries 7, 9-13)在100℃下进行反应。

合成实例一

Cs2CO3, 1,4-dioxane

Xantphos

General Procedure for Pd-Catalyzed Couplings of Aryl Halides，Triflates andAmides/Carbamates/Sulfonamides

A flame-dried resealable Schlenk tube was charged with Pd(OAc)2 (2.2 mg, 0.01 mmol,

1mol %), Xantphos (8.7 mg, 0.015 mmol, 1.5 mol %), the solid reactant(s) (1.0 mmol of the aryl halide/triflate and 1.2 mmol of the amide/carbamate/sulfonamide), and Cs2CO3 (456mg, 1.4 mmol). The Schlenk tube was capped with a rubber septum, evacuated and backfilled with argon; this evacuation/backfill sequence was repeated one additional time. The liquid reactant(s) and 1,4-dioxane (1 mL) were added through the septum. The septum was replaced with a teflon screwcap. The Schlenk tube was sealed, and the mixture was stirred at the indicated temperature (45-110℃) for 6-44 h until the starting aryl halide or triflate had been completely consumed as judged by GC analysis or TLC. The reaction mixture was then cooled to room temperature, diluted with dichloromethane (10 mL), filtered, and concentrated in vacuo. The crude material was purified by flash chromatography on silica gel to give the desired compound with moderate to good yield.

合成实例二

CO2Me

Pd2(dba)3, XantphosCs2CO3,1,4-dioxane

CO2Me

A flame-dried resealable Schlenk tube was charged with Pd2(dba)3 (4.6 mg, 0.005 mmol, 1 mol %of Pd), Xantphos (8.7 mg, 0.015 mmol, 1.5 mol %), 2-azetidinone (85 mg,1.2 mmol), and Cs2CO3 (456 mg, 1.4 mmol). The Schlenk tube was capped with a rubber septum, evacuated, and backfilled with argon; this evacuation/backfill sequence was repeated one additional time. Methyl 2-bromobenzoate (0.140 mL, 215 mg, 1.0 mmol) and 1,4-dioxane (1 mL) were added through the septum. The septum was replaced with a Teflon screwcap. The Schlenk tube was sealed, and the mixture was stirred at 100℃ for 35 h until the starting aryl bromide had been completely consumed as judged by GC analysis. The reaction mixture was then cooled to room temperature, diluted with dichloromethane (10 mL), filtered, and concentrated in vacuo. The crude material was purified by flash chromatography on silica gel to afford 163 mg (80%) of N-(2-carbomethoxyphenyl)-2-azetidinone as a pale yellow oil.

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