[摘 要]下丘脑室旁核（PVN）在大脑中的神经元中已经成为一个最重要的自主控制中心，在代谢、生长、繁殖、免疫和其他更传统的自主神经功能比如胃肠道，肾脏和心血管疾病的调控中发挥着重要作用。目前的数据表明，PVN实际上扮演着重要在整合多个传入的输入和输出的同时自主塑造和修改多个输出通路的兴奋性来源的角色，这种核内功能障碍可能有助于如高血压和充血性心脏衰竭的病理条件的形成。 [关键词]下丘脑室旁核;神经;信号通路 中图分类号：TU973 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2016）24-0219-01 1.引言 PVN作为最重要的下丘脑的自主控制中心，与神经元在在神经内分泌和自主神经调节中发挥着不可替代的作用。在20世纪80年代早期的解剖学研究已经描述了这个复杂的中枢神经系统的神经元核，控制神经内分泌下丘脑-垂体-肾上腺细胞体下丘脑室旁核的基本结构（促甲状腺激素释放激素投射到正中隆起神经元）、生殖（多巴胺和催产素神经元投射到正中隆起或垂体后叶）和生长发育（生长抑素神经元投射到正中隆起），对体液平衡的调节（血管加压素和催产素分泌细胞投射到垂体后叶）以及胃肠道和心血管功能通过TR传统的植物输出（投射到尾部的延髓和脊髓的自主控制中心神经元）也具有重要作用。PVN控制着脑桥和髓质，它的功能单元被认为包含一个显着的比例组成的中央神经元谷氨酸（核内）和γ-氨基丁酸（GABA）（主要在核周晕带）的细胞。最近的工作表明，PVN与临床疾病如充血性心脏衰竭的病理变化有关。 2.PVN的功能 鉴于PVN的核心作用为自主神经和神经内分泌的整个下丘脑和脑干调控，对它的神经传递的研究已经变得越发重要。血管紧张素II（ANG）是由穹窿下器官神经元投射到下丘脑室旁核的一种神经递质，研究表明，这一途径的激活导致在PVN的大细胞和小细胞神经元[1-4]的兴奋性增加。后来的研究使用非肽类血管紧张素Ⅱ1型受体（AT）拮抗剂证实血管紧张素II是该投影用的神经递质[5;6]。食欲素是在PVN投射到大脑的各个地区的参与自主调节的外侧下丘脑/穹窿周围区的产生食欲素的神经元上发现的[7;8]，而ANG和食欲素的神经元兴奋性的共同调节一个共同点， 这也许是ANG和食欲素不仅刺激交感神经功能，也能刺激荷尔蒙的释放等类似的活动的原因。还有一个调节器是作为胰岛素增敏激素的脂肪细胞因子脂联素[9]，它的循环浓度与脂肪组织的体积呈负相关。脂联素有调节下丘脑室旁核不同的神经元功能亚群的能力，我们推测它有助于在脂肪细胞因子变化的综合生理反应。未来的研究将不仅需要清楚主要活跃脂联素的根源（外周或中枢神经系统），也要知晓脂联素对下丘脑室旁核神经元兴奋性的影响的细胞机制。 3.PVN功能障碍的病理后果 随着对下丘脑室旁核内部复杂的神经回路的理解，我们知道多个同时连续调节下丘脑室旁核神经元的兴奋性的信使能导致该信号通路功能的病理变化，可能会促进某些疾病的发展。大多数心血管疾病的病理生理学的传统观点集中在病变在心脏和血管本身，而推测中枢神经系统可能对充血性心力衰竭（CHF）和高血压具有重要作用的新理论层出不穷。最近的研究表明，功能失调的下丘脑的反馈回路对充血性心力衰竭和高血压的发展发挥着关键的作用[10]。CHF的神经体液反应包括口渴、钠食欲、促进AVP的释放、促进促肾上腺皮质激素和皮质醇的释放，并增加肾交感神经活动。CHF的中枢神经系统功能障碍基本的自主调节机制尚未完全建立，但显然涉及下丘脑和下丘脑室旁核的特定位置。帕特尔等人研究表明，PVN参与了CHF的发病机制，PVN的小细胞区和大细胞区的代谢活性会增强CHF缺血诱导模型[11]。事实上，在PVN内许多神经活性肽包括血管紧张素、肾上腺髓质素、心房钠尿肽、醛固酮和促炎性细胞因子都有证明能促进CHF的活动的报道[12]。心衰时PVN内的血管紧张素水平升高会增加肾交感神经活动（RSNA），增加肾素释放，并最终增加外周血管紧张素释放[13]。通常，PVN在GABA有效的抑制影响下和在CHF中反馈回路功能失调被认为导致谷氨酸、血管紧张素的和潜在的其他所有这些神经元的兴奋性输入的夸张的反应。研究表明，这种变化的后果已明确地显示了PVN中响应电刺激的通常发生的轻度的升压作用急剧增加，注射到PVN的GABA拮抗剂或NOS抑制剂使GABA 的反馈回路被阻断 [14;15]。NOS在缺血模型CHF的表达降低，表明可能有助于增强交感神经兴奋和血管加压素水平与充血性心力衰竭[16]。 4.讨论 PVN表现为一个独特的中枢神经系统，可以使多个输入信号被评估和整合再输出。因此，PVN的作用是收集将首先涉及到从皮质、丘脑、下丘脑、延髓、脊髓和循环信号等感觉输入信号，通过整合这些信号，整合生理应激反应的生成。谷氨酸和GABA的中间神经元在PVN中共同扮演着重要角色，执行这样的整合功能。实验结果对这些神经元的整合功能作用的理解将提供重要的新信息，并极大地促进了最近的可望由单细胞RT-PCR工具允许这些神经元亚型的聚焦功能分析的发展。重要的是，这种中间神经元的集成系统可能采取这样的集成信号并控制的核的集成功能输出。 这些数据将如何影响我们对各种不同疾病的病理学理解尚未知晓，但至少表明，在CHF和高血压动物模型中的PVN 中的ANGⅡ浓度的升高能促进这些疾病的发病。在临床，血管紧张素受体拮抗剂（例如，氯沙坦），醛固酮拮抗剂（例如，安体舒通）已成为治疗高血压、心脏衰竭和心肌梗死的首选。这些药物在心室和动脉重塑的变化中已被视为血管内容量的减速器，相当中枢神经系统的自主控制中心的调节器。下丘脑室旁核作为自主神经功能障碍的综合治疗的潜在靶点，是具有非常重要的意义的。 参考文献 [1]. Ferguson AV， Day TA， Renaud LP. Subfornical organ efferents influence the excitability of neurohypophysial and tuberoinfundibular paraventricular nucleus neurons in the rat. Neuroendocrinology 1984;39：423�C428. [PubMed： 6096750] [2]. Ferguson AV， Day TA， Renaud LP. Influence of subfornical organ stimulation on the excitability of hypothalamic paraventricular neurons projecting to the dorsal medulla. Am J Physiol 1984;247：R1088�CR1092. [PubMed： 6095687] [3]. Ferguson AV， Day TA， Renaud LP. Subfornical organ stimulation excites paraventricular neurons projecting to the dorsal medulla. Am J Physiol 1984;247：R1088�CR1092. [PubMed： 6095687] [4]. Ferguson AV， Day TA， Renaud LP. Subfornical organ stimulation excites paraventricular neurons projecting to dorsal medulla. Am J Physiol 1984;247：R1088�CR1092. [PubMed： 6095687] [5]. Li Z， Bains JS， Ferguson AV. Functional evidence that the angiotensin antagonist losartan crosses the blood-brain barrier in the rat. Brain Res Bull 1993;30：33�C39. [PubMed： 8420632] [6]. Li Z， Ferguson AV. Subfornical organ efferents to the paraventricular nucleus utilize angiotensin as a neurotransmitter. Am J Physiol 1993;265：R302�CR309. [PubMed： 8103642] [7]. Sakurai T， Amemiya A， Ishii M， Matsuzaki I， Chemelli RM， Tanaka H， Williams SC， Richardson JA， Kozlowski GP， Wilson S， Arch JR， Buckingham RE， Haynes AC， Carr SA， Annan RS， McNulty DE， Liu WS， Terrett JA， Elshourbagy NA， Bergsma DJ， Yanagisawa M. Orexins and orexin receptors： a family of hypothalamic neuropeptides and G protein-coupled receptors that regulate feeding behavior. Cell 1998;92：573-585.[PubMed：9491897]see comments [8]. de Lecea L， Kilduff TS， Peyron C， Gao X， Foye PE， Danielson PE， Fukuhara C， Battenberg EL， Gautvik VT， Bartlett FS， Frankel WN， van den Pol AN， Bloom FE， Gautvik KM， Sutcliffe JG. The hypocretins： hypothalamus-specific peptides with neuroexcitatory activity. Proc Natl Acad Sci U S A 1998;95：322�C327. [PubMed： 9419374] [9]. Scherer PE， Williams S， Fogliano M， Baldini G， Lodish HF. A novel serum protein similar to C1q， produced exclusively in adipocytes. J Biol Chem 1995;270：26746�C26749. [PubMed： 7592907] [10]. Zhu GQ， Patel KP， Zucker IH， Wang W. Microinjection of ANG II into paraventricular nucleus enhances cardiac sympathetic afferent reflex in rats. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2002;282：H2039�CH2045. [PubMed： 12003809] [11]. Patel KP， Zhang PL， Krukoff TL. Alterations in brain hexokinase activity associated with heart failure in rats. Am J Physiol 1993;265：R923�CR928. [PubMed： 8238466] [12]. Francis GS. Neurohumoral activation and progression of heart failure： hypothetical and clinical considerations. J Cardiovasc Pharmacol 1998;32（Suppl 1）：S16�CS21. [PubMed： 9731691] [13]. Li YF，Patel KP.Paraventricular nucleus of the hypothalamus and elevated sympathetic activity in heart failure： the altered inhibitory mechanisms.Acta Physiol Scand 2003;177：17-26.[PubMed：12492775] [14]. Zhang K， Patel KP. Effect of nitric oxide within the paraventricular nucleus on renal sympathetic nerve discharge： role of GABA. Am J Physiol 1998;275：R728�CR734.R734 [PubMed： 9728069]. [15] Zhang H，Mayhan WG，Patel KP.Nitric oxide within the paraventricular nucleus mediates changes in renal sympathetic nerve activity.Am J Physiol Renal，Fluid ELectrolyte Physiol 1997;273：R864-R872. [16] Patel KP， Zhang H. Neurohumoral activation in heart failure： role of paraventricular nucleus. Clin Exp Pharmacol Physiol 1996;23：722-726.726 [PubMed： 8886497].
[摘 要]下丘脑室旁核（PVN）在大脑中的神经元中已经成为一个最重要的自主控制中心，在代谢、生长、繁殖、免疫和其他更传统的自主神经功能比如胃肠道，肾脏和心血管疾病的调控中发挥着重要作用。目前的数据表明，PVN实际上扮演着重要在整合多个传入的输入和输出的同时自主塑造和修改多个输出通路的兴奋性来源的角色，这种核内功能障碍可能有助于如高血压和充血性心脏衰竭的病理条件的形成。 [关键词]下丘脑室旁核;神经;信号通路 中图分类号：TU973 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2016）24-0219-01 1.引言 PVN作为最重要的下丘脑的自主控制中心，与神经元在在神经内分泌和自主神经调节中发挥着不可替代的作用。在20世纪80年代早期的解剖学研究已经描述了这个复杂的中枢神经系统的神经元核，控制神经内分泌下丘脑-垂体-肾上腺细胞体下丘脑室旁核的基本结构（促甲状腺激素释放激素投射到正中隆起神经元）、生殖（多巴胺和催产素神经元投射到正中隆起或垂体后叶）和生长发育（生长抑素神经元投射到正中隆起），对体液平衡的调节（血管加压素和催产素分泌细胞投射到垂体后叶）以及胃肠道和心血管功能通过TR传统的植物输出（投射到尾部的延髓和脊髓的自主控制中心神经元）也具有重要作用。PVN控制着脑桥和髓质，它的功能单元被认为包含一个显着的比例组成的中央神经元谷氨酸（核内）和γ-氨基丁酸（GABA）（主要在核周晕带）的细胞。最近的工作表明，PVN与临床疾病如充血性心脏衰竭的病理变化有关。 2.PVN的功能 鉴于PVN的核心作用为自主神经和神经内分泌的整个下丘脑和脑干调控，对它的神经传递的研究已经变得越发重要。血管紧张素II（ANG）是由穹窿下器官神经元投射到下丘脑室旁核的一种神经递质，研究表明，这一途径的激活导致在PVN的大细胞和小细胞神经元[1-4]的兴奋性增加。后来的研究使用非肽类血管紧张素Ⅱ1型受体（AT）拮抗剂证实血管紧张素II是该投影用的神经递质[5;6]。食欲素是在PVN投射到大脑的各个地区的参与自主调节的外侧下丘脑/穹窿周围区的产生食欲素的神经元上发现的[7;8]，而ANG和食欲素的神经元兴奋性的共同调节一个共同点， 这也许是ANG和食欲素不仅刺激交感神经功能，也能刺激荷尔蒙的释放等类似的活动的原因。还有一个调节器是作为胰岛素增敏激素的脂肪细胞因子脂联素[9]，它的循环浓度与脂肪组织的体积呈负相关。脂联素有调节下丘脑室旁核不同的神经元功能亚群的能力，我们推测它有助于在脂肪细胞因子变化的综合生理反应。未来的研究将不仅需要清楚主要活跃脂联素的根源（外周或中枢神经系统），也要知晓脂联素对下丘脑室旁核神经元兴奋性的影响的细胞机制。 3.PVN功能障碍的病理后果 随着对下丘脑室旁核内部复杂的神经回路的理解，我们知道多个同时连续调节下丘脑室旁核神经元的兴奋性的信使能导致该信号通路功能的病理变化，可能会促进某些疾病的发展。大多数心血管疾病的病理生理学的传统观点集中在病变在心脏和血管本身，而推测中枢神经系统可能对充血性心力衰竭（CHF）和高血压具有重要作用的新理论层出不穷。最近的研究表明，功能失调的下丘脑的反馈回路对充血性心力衰竭和高血压的发展发挥着关键的作用[10]。CHF的神经体液反应包括口渴、钠食欲、促进AVP的释放、促进促肾上腺皮质激素和皮质醇的释放，并增加肾交感神经活动。CHF的中枢神经系统功能障碍基本的自主调节机制尚未完全建立，但显然涉及下丘脑和下丘脑室旁核的特定位置。帕特尔等人研究表明，PVN参与了CHF的发病机制，PVN的小细胞区和大细胞区的代谢活性会增强CHF缺血诱导模型[11]。事实上，在PVN内许多神经活性肽包括血管紧张素、肾上腺髓质素、心房钠尿肽、醛固酮和促炎性细胞因子都有证明能促进CHF的活动的报道[12]。心衰时PVN内的血管紧张素水平升高会增加肾交感神经活动（RSNA），增加肾素释放，并最终增加外周血管紧张素释放[13]。通常，PVN在GABA有效的抑制影响下和在CHF中反馈回路功能失调被认为导致谷氨酸、血管紧张素的和潜在的其他所有这些神经元的兴奋性输入的夸张的反应。研究表明，这种变化的后果已明确地显示了PVN中响应电刺激的通常发生的轻度的升压作用急剧增加，注射到PVN的GABA拮抗剂或NOS抑制剂使GABA 的反馈回路被阻断 [14;15]。NOS在缺血模型CHF的表达降低，表明可能有助于增强交感神经兴奋和血管加压素水平与充血性心力衰竭[16]。 4.讨论 PVN表现为一个独特的中枢神经系统，可以使多个输入信号被评估和整合再输出。因此，PVN的作用是收集将首先涉及到从皮质、丘脑、下丘脑、延髓、脊髓和循环信号等感觉输入信号，通过整合这些信号，整合生理应激反应的生成。谷氨酸和GABA的中间神经元在PVN中共同扮演着重要角色，执行这样的整合功能。实验结果对这些神经元的整合功能作用的理解将提供重要的新信息，并极大地促进了最近的可望由单细胞RT-PCR工具允许这些神经元亚型的聚焦功能分析的发展。重要的是，这种中间神经元的集成系统可能采取这样的集成信号并控制的核的集成功能输出。 这些数据将如何影响我们对各种不同疾病的病理学理解尚未知晓，但至少表明，在CHF和高血压动物模型中的PVN 中的ANGⅡ浓度的升高能促进这些疾病的发病。在临床，血管紧张素受体拮抗剂（例如，氯沙坦），醛固酮拮抗剂（例如，安体舒通）已成为治疗高血压、心脏衰竭和心肌梗死的首选。这些药物在心室和动脉重塑的变化中已被视为血管内容量的减速器，相当中枢神经系统的自主控制中心的调节器。下丘脑室旁核作为自主神经功能障碍的综合治疗的潜在靶点，是具有非常重要的意义的。 参考文献 [1]. Ferguson AV， Day TA， Renaud LP. Subfornical organ efferents influence the excitability of neurohypophysial and tuberoinfundibular paraventricular nucleus neurons in the rat. Neuroendocrinology 1984;39：423�C428. [PubMed： 6096750] [2]. Ferguson AV， Day TA， Renaud LP. Influence of subfornical organ stimulation on the excitability of hypothalamic paraventricular neurons projecting to the dorsal medulla. Am J Physiol 1984;247：R1088�CR1092. [PubMed： 6095687] [3]. Ferguson AV， Day TA， Renaud LP. Subfornical organ stimulation excites paraventricular neurons projecting to the dorsal medulla. Am J Physiol 1984;247：R1088�CR1092. [PubMed： 6095687] [4]. Ferguson AV， Day TA， Renaud LP. Subfornical organ stimulation excites paraventricular neurons projecting to dorsal medulla. Am J Physiol 1984;247：R1088�CR1092. [PubMed： 6095687] [5]. Li Z， Bains JS， Ferguson AV. Functional evidence that the angiotensin antagonist losartan crosses the blood-brain barrier in the rat. Brain Res Bull 1993;30：33�C39. [PubMed： 8420632] [6]. Li Z， Ferguson AV. Subfornical organ efferents to the paraventricular nucleus utilize angiotensin as a neurotransmitter. Am J Physiol 1993;265：R302�CR309. [PubMed： 8103642] [7]. Sakurai T， Amemiya A， Ishii M， Matsuzaki I， Chemelli RM， Tanaka H， Williams SC， Richardson JA， Kozlowski GP， Wilson S， Arch JR， Buckingham RE， Haynes AC， Carr SA， Annan RS， McNulty DE， Liu WS， Terrett JA， Elshourbagy NA， Bergsma DJ， Yanagisawa M. Orexins and orexin receptors： a family of hypothalamic neuropeptides and G protein-coupled receptors that regulate feeding behavior. Cell 1998;92：573-585.[PubMed：9491897]see comments [8]. de Lecea L， Kilduff TS， Peyron C， Gao X， Foye PE， Danielson PE， Fukuhara C， Battenberg EL， Gautvik VT， Bartlett FS， Frankel WN， van den Pol AN， Bloom FE， Gautvik KM， Sutcliffe JG. The hypocretins： hypothalamus-specific peptides with neuroexcitatory activity. Proc Natl Acad Sci U S A 1998;95：322�C327. [PubMed： 9419374] [9]. Scherer PE， Williams S， Fogliano M， Baldini G， Lodish HF. A novel serum protein similar to C1q， produced exclusively in adipocytes. J Biol Chem 1995;270：26746�C26749. [PubMed： 7592907] [10]. Zhu GQ， Patel KP， Zucker IH， Wang W. Microinjection of ANG II into paraventricular nucleus enhances cardiac sympathetic afferent reflex in rats. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2002;282：H2039�CH2045. [PubMed： 12003809] [11]. Patel KP， Zhang PL， Krukoff TL. Alterations in brain hexokinase activity associated with heart failure in rats. Am J Physiol 1993;265：R923�CR928. [PubMed： 8238466] [12]. Francis GS. Neurohumoral activation and progression of heart failure： hypothetical and clinical considerations. J Cardiovasc Pharmacol 1998;32（Suppl 1）：S16�CS21. [PubMed： 9731691] [13]. Li YF，Patel KP.Paraventricular nucleus of the hypothalamus and elevated sympathetic activity in heart failure： the altered inhibitory mechanisms.Acta Physiol Scand 2003;177：17-26.[PubMed：12492775] [14]. Zhang K， Patel KP. Effect of nitric oxide within the paraventricular nucleus on renal sympathetic nerve discharge： role of GABA. Am J Physiol 1998;275：R728�CR734.R734 [PubMed： 9728069]. [15] Zhang H，Mayhan WG，Patel KP.Nitric oxide within the paraventricular nucleus mediates changes in renal sympathetic nerve activity.Am J Physiol Renal，Fluid ELectrolyte Physiol 1997;273：R864-R872. [16] Patel KP， Zhang H. Neurohumoral activation in heart failure： role of paraventricular nucleus. Clin Exp Pharmacol Physiol 1996;23：722-726.726 [PubMed： 8886497].