2008年第28卷
第2期, 201～209
有 机 化 学
Chinese Journal of Organic Chemistry
V ol. 28, 2008 No. 2, 201～209
* E-mail: [email protected]; Tel.: 0371-67767200.
Received November 1, 2006; revised March 27, 2007; accepted June 21, 2007. 国家自然科学基金(No. 20472075)资助项目.
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良好的疗效[16]. 孟正木等[17]又合成了3,19-乙酰基-12-磺酸基脱水穿心莲内酯(5) 、三乙酰基穿心莲内酯(4) (Scheme 1)等. 我们实验室发现三乙酰基穿心莲内酯(4) 对人食管癌Ec9706细胞具有良好的细胞毒活性, IC50为3.3 µmol/L.
2005年徐浩和黄文龙等[18]利用Michael 加成反应合成了16个穿心莲内酯硝甲基衍生物(Scheme 2), 初步的活性评价结果表明这些新化合物表现出了不同的抗肿瘤活性
.
Scheme 2
其中R 1为OH, R2为3,4,5-(CH3O) 3CCOO 时对人体胃癌BGC-823 细胞的抑制率为23.47%, R1为OH, R2为CH 3COO 时对人胃腺癌SGC27901细胞的抑制率为22.02%; R1和R 2均为C 6H 5CH ＝CHCOO 时对肝细胞性胃癌SMMC-7721细胞的抑制率为40.21%(均为在 1.0×10－5 mol/L的抑制率).
Scheme 1
2 氧化、还原、酯化和醚化反应
我国四川中药研究所药物化学家[19]以穿心莲内酯为原料, 利用酯化反应与琥珀酸酐作用首先合成了脱水穿心莲内酯的琥珀酸半酯钠盐. 目的仍然是提高水溶性, 增加生物利用度, 增强药效, 制成抗病毒抗感染良药穿琥宁注射液(化合物14的钾盐17), 临床上已得到广泛的应用. Chang等[20,21]首次报道了穿心莲内酯琥珀酸酯的抗HIV 活性化合物(9～13的混合物)(Scheme 3).
Nanduri 等[5,6,22]通过对孤立双键氧化、羟基酯化、醚化或者孤立双键的邻位羟基化, 合成了化合物18～20 (Scheme 4). 据报道, 这类化合物有良好的抗HIV 活性或者抗癌活性.
Nandur 课题组[23]对穿心莲内酯分别进行了脱水、还原、氧化以及酯化等反应, 合成了系列的穿心莲内酯类似物(Scheme 5), 并做了抗肿瘤活性研究和初步的构效关系研究, 发现8, 17位双键氧化穿心莲内酯的抗肿
2002年, Nanduri等[5]以穿心莲内酯为原料合成了系列的穿心莲内酯衍生物(Eq. 1). 发现部分化合物有较好的抗炎、抗肿瘤以及抗病毒等生物活性. 这里R 1可以是杂环, 也可以是脂肪直链或者环状脂链. 这种修饰与改造的目的有两个, 一方面加大分子多样性, 引入更多基团, 探索这些基团对母核活性的影响; 另一方面就是希望同时将五元内酯环的环外双键改到环内达到分子相对稳定而药效延长的目的
.
瘤活性保持不变; 8, 17位双键氧化后再对羟基进行酯化所得衍生物活性显著增加; 3个羟基乙酰化后对8, 17位
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刘改芝等：穿心莲内酯衍生物的合成研究进展
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Scheme 3
Scheme 4
Scheme 5
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环氧的修饰使活性降低.
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为了研究穿心莲中一种新内酯的立体结构, 张树军等[24]通过氧化合成了新的穿心莲内酯类似物
(Eq. 2).
19-葡萄糖苷穿心莲内酯是穿心莲植物种中天然存在的活性成分之一, 含量较低. 2002年我们实验室[25]首次报道了19-葡萄糖苷穿心莲内酯、19-半乳糖苷穿心莲内酯和3,19-葡萄糖苷穿心莲内酯衍生物的合成(Scheme
6).
其酯类衍生物大多具有广泛的生物活性, 如抗肿瘤、抗病毒、免疫调节等. 目前抗艾滋病药物的研究极其活跃, 而有机磷抗艾滋病药物更引起人们的关注. 因此, 我们实验室以穿心莲内酯为原料, 利用三氯氧磷为磷酰化试剂一锅多步法合成了一系列新的环磷酸酯衍生物[28,29] (Scheme 9), 发现该系列化合物具有一定的抗肿瘤及免疫调节活性.
Scheme 6
Scheme 7
他汀类化合物是一种HMG-CoA 还原酶抑制剂, 具有降血脂的药理活性. 2003年王新杨和黄文龙等[30]根据他汀类化合物与穿心莲内酯结构的相似性, 为了寻找和设计新的HMG-CoA 还原酶抑制剂, 合成了穿心莲内酯的选择性还原产物(化合物22和70). 为了探索穿心莲内酯的结构与药理活性的关系, 2004年他们又合成了穿心莲内酯羟基被选择性氧化的产物3-酮基-12-羟基-13,14-烯‐穿心莲内酯[化合物(71)][31] (Scheme 10).
2005年韩光等[32]合成了穿心莲内酯马来酸三酯, 发现它有较好的解热抗炎作用
(Eq. 3)
2005年王秀萍等[26]又合成了穿心莲内酯双糖苷衍生物, 初步的活性测试已表明它们具有抗HIV 活性(Scheme 7).
2005年, 我们实验室[27]在开展糖苷酶抑制剂的研究中, 首次发现穿心莲内酯衍生物具有α-葡萄糖苷酶抑制活性, 并进一步合成了系列穿心莲内酯衍生物. 初步的构效关系研究发现, 15位芳基取代或者适当长度的脂肪基取代以及3,19 位亲脂性增加能够改善母核化合物的活性. 相反, 8,17 位双键的氧化则使该系列化合物的活性降低, 甚至消失. 其中化合物63的IC 50值为16 µmol/L (Scheme 8).
磷脂不仅具有多种生物活性, 而且在生物代谢中有重要的生理功能, 广泛存在于动物的脊髓、血液、内脏、乳汁及植物的种子中. 有机磷小分子化合物、磷酰胺及
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刘改芝等：穿心莲内酯衍生物的合成研究进展
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Scheme 8
Scheme 9
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Scheme 10
3 分子内环化、内酯环替换反应
2005年王新杨和徐浩等[33]合成了21个新的异穿心莲内酯衍生物(Scheme 11), 初步体外药理活性表明部分异穿心莲内酯衍生物具有抗肿瘤活性. 其中化合物3,19-双-(二正丁胺基羰基酰氧基) -异穿心莲内酯的抗肿瘤活性和穿心莲内酯相当, 表现出和穿心莲内酯几乎相等的抗HL60作用, 但是化学稳定性要比穿心莲内酯高得多, 有关抗肿瘤活性的进一步研究还在继续进行.
2004年, Thunuguntla等[34]报道了以穿心莲内酯为原料, 通过一系列反应, 合成了limonidilactone 的类似物(化合物77和78), 一定程度上丰富了穿心莲内酯衍生物的基本骨架. 同年Nanduri 等[23]合成了含氧杂环的穿心莲内酯衍生物28, 抗肿瘤活性测试表明它具有中等强度的抗肿瘤活性(GI50＝30～50 µmol/L) (Scheme 12).
众所周知穿心莲内酯结构中的五元内酯环是其主要的活性部位之一, 对其修饰的报道很少. 2004年Nanduri 等[35]从化合物81合成了化合物82～95, 首次对内酯环进行了替换, 结果发现部分化合物的抗肿瘤活性明显增加, 远远好于穿心莲内酯, 其中化合物83对前列腺癌DU145细胞的GI 50值为0.78 µmol/L, 化合物91和94对DU145的GI 50值分别为0.17和0.2 µmol/L; 化合物95对乳腺癌MCF-7细胞的GI 50值可达0.01 µmol/L (Scheme 13).
Scheme 11
4 固相及组合化学
2001年Misbah 研究小组[36]采用固相反应方法, 对脱水穿心莲内酯进行氧化、酯化等, 合成了一系列的穿心莲内酯衍生物(Scheme 14), 开辟了一条穿心莲内酯衍生物合成新思路.
2003年张春滨等[37]对脱水穿心莲内酯的β-环糊精包合物进行了研究, 在保证穿心莲内酯结构不变的情况下, 增加药物的溶解度和溶出度、提高药物制剂的稳定性, 同时又保持了穿心莲内酯的纯中药制剂的药理活
Scheme 12
性, 并申请了专利[38](Scheme 15).
2006年Christian Mang等[39]从穿心莲内酯出发, 通过臭氧氧化合成中间体105, 并合成了系列噻唑环化合物(Scheme 16).
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刘改芝等：穿心莲内酯衍生物的合成研究进展
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Scheme 13
Scheme 14
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Scheme 15
Scheme 16
综上所述, 多年来药物及有机化学家对穿心莲内酯及其衍生物进行了较为广泛的研究, 并且已经发现了部分有较好的水溶性和药物活性的化合物. 许多穿心莲内
酯衍生物被发现有较好的抗肿瘤、抗病毒等生物活性, 对进一步以穿心莲内酯为先导的新药研发具有一定的指导意义.
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刘改芝等：穿心莲内酯衍生物的合成研究进展
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20 21 22 23 24
25 26
27 28 29
30
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34 35 36
37
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V ol. 28, 2008 No. 2, 201～209
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良好的疗效[16]. 孟正木等[17]又合成了3,19-乙酰基-12-磺酸基脱水穿心莲内酯(5) 、三乙酰基穿心莲内酯(4) (Scheme 1)等. 我们实验室发现三乙酰基穿心莲内酯(4) 对人食管癌Ec9706细胞具有良好的细胞毒活性, IC50为3.3 µmol/L.
2005年徐浩和黄文龙等[18]利用Michael 加成反应合成了16个穿心莲内酯硝甲基衍生物(Scheme 2), 初步的活性评价结果表明这些新化合物表现出了不同的抗肿瘤活性
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Scheme 2
其中R 1为OH, R2为3,4,5-(CH3O) 3CCOO 时对人体胃癌BGC-823 细胞的抑制率为23.47%, R1为OH, R2为CH 3COO 时对人胃腺癌SGC27901细胞的抑制率为22.02%; R1和R 2均为C 6H 5CH ＝CHCOO 时对肝细胞性胃癌SMMC-7721细胞的抑制率为40.21%(均为在 1.0×10－5 mol/L的抑制率).
Scheme 1
2 氧化、还原、酯化和醚化反应
我国四川中药研究所药物化学家[19]以穿心莲内酯为原料, 利用酯化反应与琥珀酸酐作用首先合成了脱水穿心莲内酯的琥珀酸半酯钠盐. 目的仍然是提高水溶性, 增加生物利用度, 增强药效, 制成抗病毒抗感染良药穿琥宁注射液(化合物14的钾盐17), 临床上已得到广泛的应用. Chang等[20,21]首次报道了穿心莲内酯琥珀酸酯的抗HIV 活性化合物(9～13的混合物)(Scheme 3).
Nanduri 等[5,6,22]通过对孤立双键氧化、羟基酯化、醚化或者孤立双键的邻位羟基化, 合成了化合物18～20 (Scheme 4). 据报道, 这类化合物有良好的抗HIV 活性或者抗癌活性.
Nandur 课题组[23]对穿心莲内酯分别进行了脱水、还原、氧化以及酯化等反应, 合成了系列的穿心莲内酯类似物(Scheme 5), 并做了抗肿瘤活性研究和初步的构效关系研究, 发现8, 17位双键氧化穿心莲内酯的抗肿
2002年, Nanduri等[5]以穿心莲内酯为原料合成了系列的穿心莲内酯衍生物(Eq. 1). 发现部分化合物有较好的抗炎、抗肿瘤以及抗病毒等生物活性. 这里R 1可以是杂环, 也可以是脂肪直链或者环状脂链. 这种修饰与改造的目的有两个, 一方面加大分子多样性, 引入更多基团, 探索这些基团对母核活性的影响; 另一方面就是希望同时将五元内酯环的环外双键改到环内达到分子相对稳定而药效延长的目的
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瘤活性保持不变; 8, 17位双键氧化后再对羟基进行酯化所得衍生物活性显著增加; 3个羟基乙酰化后对8, 17位
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Scheme 3
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为了研究穿心莲中一种新内酯的立体结构, 张树军等[24]通过氧化合成了新的穿心莲内酯类似物
(Eq. 2).
19-葡萄糖苷穿心莲内酯是穿心莲植物种中天然存在的活性成分之一, 含量较低. 2002年我们实验室[25]首次报道了19-葡萄糖苷穿心莲内酯、19-半乳糖苷穿心莲内酯和3,19-葡萄糖苷穿心莲内酯衍生物的合成(Scheme
6).
其酯类衍生物大多具有广泛的生物活性, 如抗肿瘤、抗病毒、免疫调节等. 目前抗艾滋病药物的研究极其活跃, 而有机磷抗艾滋病药物更引起人们的关注. 因此, 我们实验室以穿心莲内酯为原料, 利用三氯氧磷为磷酰化试剂一锅多步法合成了一系列新的环磷酸酯衍生物[28,29] (Scheme 9), 发现该系列化合物具有一定的抗肿瘤及免疫调节活性.
Scheme 6
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他汀类化合物是一种HMG-CoA 还原酶抑制剂, 具有降血脂的药理活性. 2003年王新杨和黄文龙等[30]根据他汀类化合物与穿心莲内酯结构的相似性, 为了寻找和设计新的HMG-CoA 还原酶抑制剂, 合成了穿心莲内酯的选择性还原产物(化合物22和70). 为了探索穿心莲内酯的结构与药理活性的关系, 2004年他们又合成了穿心莲内酯羟基被选择性氧化的产物3-酮基-12-羟基-13,14-烯‐穿心莲内酯[化合物(71)][31] (Scheme 10).
2005年韩光等[32]合成了穿心莲内酯马来酸三酯, 发现它有较好的解热抗炎作用
(Eq. 3)
2005年王秀萍等[26]又合成了穿心莲内酯双糖苷衍生物, 初步的活性测试已表明它们具有抗HIV 活性(Scheme 7).
2005年, 我们实验室[27]在开展糖苷酶抑制剂的研究中, 首次发现穿心莲内酯衍生物具有α-葡萄糖苷酶抑制活性, 并进一步合成了系列穿心莲内酯衍生物. 初步的构效关系研究发现, 15位芳基取代或者适当长度的脂肪基取代以及3,19 位亲脂性增加能够改善母核化合物的活性. 相反, 8,17 位双键的氧化则使该系列化合物的活性降低, 甚至消失. 其中化合物63的IC 50值为16 µmol/L (Scheme 8).
磷脂不仅具有多种生物活性, 而且在生物代谢中有重要的生理功能, 广泛存在于动物的脊髓、血液、内脏、乳汁及植物的种子中. 有机磷小分子化合物、磷酰胺及
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3 分子内环化、内酯环替换反应
2005年王新杨和徐浩等[33]合成了21个新的异穿心莲内酯衍生物(Scheme 11), 初步体外药理活性表明部分异穿心莲内酯衍生物具有抗肿瘤活性. 其中化合物3,19-双-(二正丁胺基羰基酰氧基) -异穿心莲内酯的抗肿瘤活性和穿心莲内酯相当, 表现出和穿心莲内酯几乎相等的抗HL60作用, 但是化学稳定性要比穿心莲内酯高得多, 有关抗肿瘤活性的进一步研究还在继续进行.
2004年, Thunuguntla等[34]报道了以穿心莲内酯为原料, 通过一系列反应, 合成了limonidilactone 的类似物(化合物77和78), 一定程度上丰富了穿心莲内酯衍生物的基本骨架. 同年Nanduri 等[23]合成了含氧杂环的穿心莲内酯衍生物28, 抗肿瘤活性测试表明它具有中等强度的抗肿瘤活性(GI50＝30～50 µmol/L) (Scheme 12).
众所周知穿心莲内酯结构中的五元内酯环是其主要的活性部位之一, 对其修饰的报道很少. 2004年Nanduri 等[35]从化合物81合成了化合物82～95, 首次对内酯环进行了替换, 结果发现部分化合物的抗肿瘤活性明显增加, 远远好于穿心莲内酯, 其中化合物83对前列腺癌DU145细胞的GI 50值为0.78 µmol/L, 化合物91和94对DU145的GI 50值分别为0.17和0.2 µmol/L; 化合物95对乳腺癌MCF-7细胞的GI 50值可达0.01 µmol/L (Scheme 13).
Scheme 11
4 固相及组合化学
2001年Misbah 研究小组[36]采用固相反应方法, 对脱水穿心莲内酯进行氧化、酯化等, 合成了一系列的穿心莲内酯衍生物(Scheme 14), 开辟了一条穿心莲内酯衍生物合成新思路.
2003年张春滨等[37]对脱水穿心莲内酯的β-环糊精包合物进行了研究, 在保证穿心莲内酯结构不变的情况下, 增加药物的溶解度和溶出度、提高药物制剂的稳定性, 同时又保持了穿心莲内酯的纯中药制剂的药理活
Scheme 12
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2006年Christian Mang等[39]从穿心莲内酯出发, 通过臭氧氧化合成中间体105, 并合成了系列噻唑环化合物(Scheme 16).
No. 2
刘改芝等：穿心莲内酯衍生物的合成研究进展
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综上所述, 多年来药物及有机化学家对穿心莲内酯及其衍生物进行了较为广泛的研究, 并且已经发现了部分有较好的水溶性和药物活性的化合物. 许多穿心莲内
酯衍生物被发现有较好的抗肿瘤、抗病毒等生物活性, 对进一步以穿心莲内酯为先导的新药研发具有一定的指导意义.
No. 2
刘改芝等：穿心莲内酯衍生物的合成研究进展
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