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重复经颅磁刺激治疗抑郁症的刺激参数的研究进展
吴敬波１综述李光明３△
（１．泸州医学院附属医院肿瘤科，四川泸州６４６０００；２．泸州医学院附属医院影像科，四川泸州６４６０００；
３．川北医学院第二临床医学院／南充市ｅｅ心医院肿瘤中心，四川１南充
蒲廷１’３
靳雨２
Ｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｒｅｓｅａｒｃｈ
ｏｎ
＊
６３７０００）
ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇｐａｒａｍｅｔｅｒｓｏｆｒｅｐｅｔｉｔｉｖｅ
ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌｍａｇｎｅｔｉｃｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ。
ＰｕＴｉｎ９１～，ＪｉｎＹｕ２，ＷｕＪｉｎｇ－Ｂ０１，ＬｉＧｕａｎｇ－Ｍｉｎｇａ△
（１．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＯｎｃｏｌｏｇｙ，ＴｈｅＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＬｕｚｈｏｕＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ，ＳｉｃｈｕａｎＬｕｚｈｏｕ６４６０００；
２．Ｉｒｍｇｉｎｇ
Ｄｅｒｘａｒｕｎｅｎｔ，ＴｈｅＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＬｕ／ＪｌｏｕＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ，Ｓｉｃｈｕａｎ
Ｌｕｚｈｏｕ６４６０００；
３．ＴｈｅＳｅｃｏｎｄＣ１ｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃａｌ
ＣｏｌｌｅｇｅｏｆＮｏｒｔｈＳｉｃｈｕａｎＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ／Ｏｎｃｏｌｏｇｙ
Ｃｅｎｔｅｒ，ＮａｎｃｈｏｎｇＣｅｎｔｒａｌＨｏｓｐｉｔａｌ，ＳｉｃｈｕａｎＮａｎｃｈｏｎｇ６３７０００）
＊基金项目：四川省卫生厅科研课题项目（编号：１１０６１４）。
作者简介：蒲廷，男，泸州医学院在读研究生，主要从事肿瘤学相关研究，Ｅｍａｉｌ：５０５３９１５９３＠ｑｑ．ｃｏｍ。△通讯作者：李光明，男，教授，主要从事肿瘤综合治疗，Ｅｍａｉｌ：１ｉｇｍ９９９９９＠１６３．ｃｏｒｎ。
万方数据
四川生理科学杂志２０１５；３７（１）
摘
３５
要
重复经颅磁刺激是在经颅磁刺激基础上发展起来的新的神经电生理技术，它利用磁场作用于大脑皮质产生感应电
流来改变皮质神经细胞的动作电位，从而影响脑内代谢和神经电活动。本文简单综述了重复经颅磁刺激治疗抑郁症的部分刺激参
数。
关键词：重复经颅磁刺激；抑郁症；刺激参数
经颅磁刺激（Ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌｍａｇｎｅｔｉｃ
ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ，ＴＭｓ）是Ｂａｒｋｅｒ等在１９８５年创立的一种无电极刺激技术，重复经颅磁
刺激（Ｒｅｐｅｔｉｔｉｖｅ
ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌｍａｇｎｅｔｉｃ
ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ，ｒＴＭＳ）是在
其基础上发展起来的一项技术，因该技术具有无创、操作简单、安全性好等特点，目前已被广泛应用于神经精神领域研究或治疗，包括抑郁症、帕金森病、癫痫等。
抑郁症是一种常见的情感障碍性疾病，全球的发病率约为３．１％，抑郁症１年内的复发率为３３％，５年内的复发率为７０％，抑郁症的治疗与康复已成为全世界共同关注的焦点［１］。其中物理疗法逐渐被重视。临床上关于ｒＴＭＳ治疗抑郁症的文献较多，本文简单就ｒＴＭＳ治疗抑郁症的刺激参数：刺激频率、刺激部位、刺激强度、刺激总量进行综述。
１探究刺激参数对疗效的影响
ｒＴＭＳ治疗抑郁症的刺激参数包括刺激频率、刺激部位、刺激强度、刺激总量等。目前，关于单独讨论刺激参数的文献较为欠缺，ｒＴＭＳ的抗抑郁效果是否取决于刺激参数仍有较大争议，但众多实验研究表明不同的刺激参数治疗抑郁症，其结果有差异。１．１刺激频率
不同频率的ｒＴＭＳ作用于大脑皮层，产生的神经生理效应不同，高频ｒＴＭＳ可以增加大脑皮层兴奋性，低频ｒＴＭＳ可以降低大脑皮层兴奋性。总结以往文献，越来越多的研究表明ｒＴＭＳ对抑郁症的疗效是肯定的，其中高频治疗的疗效已的到普遍认同，低频治疗探索空间较大，疗效有待证实。
１．１．１
高频ｒＴＭＳ刺激左侧背外侧前额叶皮质
目前对于ｒＴＭＳ治疗抑郁症的研究绝大多数是利用高频ｒＴＭＳ刺激左侧ＤＬＰＦＣ来治疗并且取得了肯定的效果［２］，在临床得到了广泛应用，高频ｒＴＭＳ于２００８年被美国食品药品管理局批准用于难治性抑郁症的治疗。Ｏ’Ｒｅａｒｄｏｎ等［３］对３０１例未服药的重性抑郁症患者分别进行高频左侧ｒＴＭＳ治疗和假刺激治疗。４周后治疗组汉密尔顿抑郁量表（Ｈａｍｉｌｔｏｎ＇ｓ
ｄｅ—
ｐｒｅｓｓｉｏｎ
ｓｃａｌｅ，ＨＡⅧ）抑郁分值明显下降，与假刺激组比较，
有统计学意义。研究表明单独使用ｒＴＭＳ治疗抑郁症是有效的。ＳｃｈｕｔｔｅｒＤＪ［２］纳入了３０篇双盲随机对照文献进行Ｍｅｔａ分析，探讨了高频左侧前额叶ｒＴＭＳ治疗抑郁症的疗效，结果显示加权效应值为０．３９［９５％Ｃ１０．２５－－０．５４］，提示高频左侧前额叶ｒＴＭＳ治疗抑郁症效果优于假刺激。相似地，Ｌａｉｎ等ｒ４］对２４个ｒＴＭＳ的随机对照研究进行的Ｍｅｔａ分析，显示ｒＴＭＳ治疗难治性抑郁症的有效率及治愈率分别是２５％和１７％，而假刺激组有效率和治愈率分别是９％和６％，两组比较有显著性差异，认为ｒＴＭＳ对难治性抑郁症有一定的疗效。目前大多数研究多以高频ｒ１、ＭＳ刺激左前额叶部位，刺激强度范围一般在８０～１１０％ＭＴ，刺激总量多在１２０～２０００，刺激时间２～４周‘引。
１．１．２低频ｒＴＭＳ刺激右侧背外侧前额叶皮质
毛薇等［６］认为ｒＴＭＳ诱发癫痫的风险随刺激频率而增加，
万方数据
低频刺激不仅诱发癫痫的可能性明显低于高频，且频率为１
Ｈｚ
的低频刺激还具有抗癫痫的作用。因此，对于具有癫痫高危因素的患者，低频右侧治疗方式可能是更合适的选择。Ｂａｒｅｓ等口］将６０例难治性抑郁症患者随机分人１Ｈｚ右侧ｒＴＭＳ治疗组和文拉法辛缓释剂治疗组，治疗４周，结果显示：ｒＴＭＳ治疗组和文拉法辛缓释剂治疗组有效率分别为３３％和３９％，治愈率分别为１９％和２３％，表明低频右侧ｒＴＭＳ对难治性抑郁的疗效与文拉法辛缓释剂相当。蔺俊斌等ｒ８］收集１９８５～２０１１年国内外关于低频ｒＴＭＳ作用于右侧额叶背外侧皮质治疗重性抑郁障碍的随机对照试验，并进行了Ｍｅｔａ分析，结果显示：治疗２周后，低频ｒＴＭＳ组的ｌ晦床治愈率显著高于假刺激组，而ＨＡＭＤ评分和蒙哥马利和阿斯伯格抑郁症等级量表（Ｍｏｎｔ—
ｇｏｍｅｒｙａｎｄＡｓｂｅｒｇＤｅｐｒｅｓｓｉｏｎＲａｔｉｎｇ
Ｓｃａｌｅ，ＭＡＤＲＳ）评分则
显著低于假刺激组，但有效性与假刺激组无显著差异。得出低频ｒＴＭＳ是一种无创、安全的治疗技术，可提高重度抑郁障碍患者的临床治愈率，降低抑郁量表评分，但有效率与假刺激组无显著差异。同时还给出了建议：进行重性抑郁障碍治疗时，ｒＴＭＳ的参数选择：频率为１Ｈｚ，强度为运动阈值的９０％～１１０％，作用位置右侧背外侧前额叶，治疗周期２周。
同时，一些学者对低频与高频ｒＴＭＳ治疗疗效进行了比较，得出了可喜的结果。张咏梅等［９３在治疗参数（刺激强度、刺激总量、治疗时间）均一致的情况下，比较高频（１０Ｈｚ）左侧ｒ，Ｉ、一ＭＳ和低频（１Ｈｚ）右侧ｒＴＭＳ这两种治疗方式的疗效差异，结果显示，高频治疗组有效１９例（５２．８％），低频治疗组有效１８例（４５．ｏ％），两组有效率比较差异无统计学意义（Ｙ２＝０．７３７，
Ｐ＞０．０５）。低频组不良反应率低于高频组（矿一５．１２５，
Ｐ％０．０５）。由此得出低频右侧和高频左侧重复经颅磁刺激均能有效治疗抑郁症，两种治疗方式效果相当，低频右侧治疗方式耐受性更好，适应人群更广泛。这与Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ等［１０］的研究结果相似，研究比较了高频左侧治疗与低频右侧治疗抑郁症的效果，研究发现高频组（１０Ｈｚ、１００％ＭＴ、刺激总量１５００次／ｄ）与低频组（１Ｈｚ、１１０％ＭＴ、刺激总量７２０次／ｄ）对抑郁症患者的疗效元明显差异。
经过上述研究，可以认为低频ｒＴＭＳ治疗抑郁症疗效可观，推测可能疗效更优，副作用发生率更低，但今后尚需更多研究加以证实。１．２刺激部位
ｒＴＭＳ作为一种相对局部的干预措施，它能够选择性地调节情感环路脑区的活动。其中一个候选脑区就是前额叶皮质（Ｄｏｒｓｏｌａｔｅｒａｌｐｒｅｆｒｏｎｔａｌｃｏｒｔｅｘ，ＤＬＰＦＣ），ＤＬＰＦＣ是ＴＭＳ研究抑郁症和躁狂症的主要脑区之一［１“。前额叶是调节情绪的关键解剖学部位，形态学研究［１２｜、神经病理损害研究［１３］及功能影像学研究［１４］都表明背外侧前额叶皮质区在抑郁症的抑郁情绪和认知缺陷中有重要的病理生理作用。毛薇等［６１在总结了以往研究报道的基础上，提出ｒＴＭＳ有效刺激部位为左侧背外侧前额叶皮质与右侧背外侧前额叶皮质。但是杜忠德等［１５］在经颅磁刺激治疗仪治疗抑郁症睡眠障碍患者的临床疗效实验中，刺激顶叶ｃｚ区后１ｃｍ位置，刺激强度为２１Ｈｚ，刺激５次，间
３６
四川生理科学杂志２０１５；３７（１）
歇时间５ｓ，每次１５～２０ｍｉｎ，１次／ｄ；１４ｄ为一疗程，结果显示经颅磁刺激治疗仪治疗抑郁症睡眠障碍有明显疗效。猜想抑郁症有不同的临床表现，如睡眠障碍、情绪低落、压抑等，是否症状不同刺激部位选择会有不同呢？同时，目前报道最多的是刺激左侧或右侧背外侧前额叶皮质，其他位置尚未涉及。ＶａｎＨｏｎｋ等［１６］在之前的研究中发现，刺激健康志愿者的顶部会对情绪产生影响不过这一部位并未在抑郁症患者中做进一步检验。这方面的文献较少，要实现抗抑郁疗效，其最佳刺激位点的确定有待进一步研究。近年来随着影像技术的进步，ｒＴＭＳ与磁共振的结合，通过磁共振为ｒ１、ＭＳ提供治疗靶点，成为研究的新方向¨“。１．３刺激强度
有学者提出ｒＴＭＳ强度与抑郁症的疗效呈正相关。Ｒｏｓｓｉ—ｎｉ等［１８］对５４例耐药的重型抑郁症患者进行随机双盲对照研究，研究对象分为三组，第一组１９例给予单纯ｒＴＭＳ治疗，强度为８０％运动阈值（Ｍｏｔｏｒｔｈｒｅｓｈｏｌｄ，ＭＴ），第二组１８例也是单纯的ｒＴＭＳ治疗，强度为１００％ＭＴ，第三组给予假线圈刺激，以ＨＡＭＤ评分下降大于５０％视为有效，结果显示三组有效率依次为６１．１％、２７．８％、６．２％，刺激组与假线圈刺激组之间有显著统计学差异。研究从侧面反映了高强度疗治疗疗效优于低强度。但仍需更多的对照研究来证实。在追求高强度治疗的同时也应考虑刺激频率及设备的散热性能等因素。１．４刺激总量
刺激总量等于每天刺激脉冲数量乘以治疗天数。毛薇等［６３在分析以往报道的基础上总结出，高频ｒＴＭＳ刺激左侧背外侧前额叶皮质时，每日刺激总数较高（１２００～１６００）者比刺激总数较低（３００～１０００）者能获得更好的疗效。徐哲等［１引，王卓等［２０］及龚士虎等［２ｕ研究分别于治疗前和治疗２、４周采用ＨＡＭＤ评定疗效，显示患者在ｒＴＭＳ治疗两周ＨＡＭＤ评分较治疗前降低，而在随后的另外两周治疗中ＨＡＭＤ评分继续降低，说明随着时间延长疗效更加明显，因而提出要想获得明显的临床疗效，至少要维持４周的ｒＴＭＳ治疗。也说明治疗天数与疗效之间存在关联。另外，众多研究表明重复经颅磁刺激治疗抑郁症短期有效，但目前看来对中长期结局尚不十分清楚。
２治疗方案
ｒＴＭＳ治疗抑郁症的主要采用两种方式：高频（＞１０Ｈｚ）刺激左侧前额叶背外侧部位，另一种是低频（≤５Ｈｚ）刺激右侧前额叶背外侧部位［２２｜。另外也进行了其他治疗方式的探索。
多数学者探究了ｒＴＭＳ与药物联合治疗的疗效。王卓
等［２０｜、张岩滨等［２３｜、李嘉等［２４］进行了了高频或低频ｒＴＭＳ联合药物（文拉法辛、洛西汀、米氮平）治疗与单用药物治疗的对比研究，得出高频或低频重复经颅磁刺激联合药物治疗抑郁症显效快，早期能显著改善患者重度抑郁情绪，疗效优于单一用药，不良反应发生率低，安全性高，应用前景广阔。虽然目前仍然没有确切的证据说明ＴＭＳ可以加快起效时间，但是在持续药物治疗的基础上联合ＴＭＳ治疗可以增加药物的疗效。因此有学者提出ｒＴＭＳ可作为在药物治疗的基础上合并使用的增效剂［２５］。
另一些学者进行了刺激方式联合的研究。Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ等［２６］研究了高频左侧ｒＴＭＳ和低频右侧ｒＴＭＳ联合应用治疗难治性抑郁症的作用，５０名患者随机分为两组，一组患者先用低频刺激右侧前额叶（１Ｈｚ、１１０％ＭＴ、刺激总量４２０／次），刺激后立
万方数据
即改用高频刺激左侧前额叶（１０Ｈｚ、１００％ＭＴ、刺激总量７５０／次）；另一组接受假刺激治疗。结果发现联合应用组与假刺激组比较有效率分别为４４％和８％，治愈率则分别为３６％和ｏ％，联合应用对治疗抑郁症有作用，而且治疗效果持续时间长。
３问题及展望
就刺激参数而言，ｒＴＭＳ在抑郁症治疗中还存在很多疑问，如最佳刺激位点（针对个体的具体情况），合适的刺激频率、刺激强度、刺激总量组合，对于ｒＴＭＳ长期治疗和维持治疗的效果等一系列问题。我们还需要大样本的多中心对照研究，连续治疗和平行设计来检验ｒＴＭＳ刺激参数的多个变量。相信不久的将来ｒＴＭＳ在治疗抑郁症的参数设置中会有更加统一的规范。
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Ｇ蛋白调节信号５在肿瘤微环境中对血管成熟度的研究进展
石雨卉
李爽
文世民
李光明△
（川北医学院第二附属医院一南充市中心医院，四川南充
６３７０００）
ＲｅｓｅａｒｃｈａｄｖａｎｃｅｓｏｆｒｅｇｕｌａｔｏｒｏｆＧ－ｐｒｏｔｅｉｎ
ｓｉｇｎａｌｉｎｇ５ｉｎ
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Ｓｈｕａｎｇ，ＷｅｎＳｈｉ－Ｍｉｎ，ＬｉＧｕａｎｇ－Ｍｉｎｇ△
（ＴｈｅＳｅｃｏｎｄＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＮｏｒｔｈＳｉｃｈｕａｎＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ－ＴｈｅＣｅｎｔｒａｌＨｏｓｐｉｔａｌｏｔＮａｎｃｈｏｎｇ，ＳｉｃｈｕａｎＮａｎｃｈｏｎｇ６３７０００）
摘要本文拟从分子水平探讨Ｇ蛋白调节信号５（ＲｅｇｕｌａｔｏｒｏｆＧ－ｐｒｏｔｅｉｎｓｉｇｎａｌｉｎｇ５，ＲＧＳＳ）、肿瘤血管周细胞及肿瘤微环
境之间相互作用的关系。ＲＧＳ５是肿瘤组织及血管周细胞高度表达的标记性产物，负性调节Ｇ蛋白信号传导途径。肿瘤血管周细胞形态结构异常，缺乏ＲＧＳ５的肿瘤血管形态恢复正常且血流丰富。根据研究，肿瘤血管对于肿瘤微环境中的炎症细胞产生的炎症因子（血管生成因子ＶＥＧＦ、肿瘤生长因子ＥＧＦ，放大炎症状态的细胞因子、其他血管原因子如ＦＧＦ２，炎症趋化因子等）有着较高敏感性，这些炎症因子可以诱导和帮助肿瘤血管生成，而正常脉管却对这种反应不敏感。因此我们可在恶性肿瘤中降低ＲＧＳ５的表达和抑制炎症因子的释放，使肿瘤周细胞逆转为成熟周细胞，肿瘤血管变得正常化，再采取抗肿瘤治疗可增加药物到达病灶的浓度，提高疗效。为恶性肿瘤的临床治疗、预后评价开辟新的途径。
关键词：ＲＧＳ５；周细胞；肿瘤微环境；血管成熟度
近年我国恶性肿瘤的发病率、死亡率逐年上升，为世界高环肿瘤细胞与患者预后相关［３］。因此对于食管癌这种易于局发病率国家。其中川东北地区系食管癌高发地带。据统计，我部复发的肿瘤，有必要深入研究肿瘤细胞与肿瘤微环境之问的国年新发食管癌病例数约２５．９万例，年死亡约２１．１万例［１］。关系。肿瘤微环境的组成包括：间质细胞或者间质干细胞（尤Ｃａｉ等［２］对１４０多例食管癌患者根治术后局部复发或远处转移其是成纤维细胞）、浸润的炎症细胞、新生血管等［４］。肿瘤的生做出统计显示：吻合口复发高达１３．６％。可见，食管癌局部复长、浸润、转移离不开新生血管的参与，新生血管的组成除血管发是最常见的复发模式。这与肺癌、乳腺癌的全身复发为主的内皮细胞外，还有血管周细胞。Ｇ蛋白调节蛋白５（ＲＧｓ５）在肿模式有显著不同。在乳腺癌中，已有研究证实初始诊断时的循
瘤血管周细胞中高度表达，影响着肿瘤血管形态和功能的成熟度［５］。同时肿瘤微环境的细胞因子也调控着肿瘤血管的发生、作者简介：石雨卉，女，医师，主要从事肿瘤的临床诊断与治疗。Ｅｍａｉｌ：
发展［６］。本文拟对ＲＧＳ５、肿瘤血管周细胞、炎症因子在肿瘤微１８４７０３２４８＠ｑｑ．ｃｏｍ。
△通讯作者：李光明，男，教授，主要从事肿瘤的时辰治疗，Ｅｍａｉｌ：
环境中血管生成方面的作用作一较为详细的综述。
１ｉｇｍ９９９９９＠１６３．ｃｏｍ。
万方数据
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ＣｅｌｌＢｉｏｌ，２００２，１５６（４）：６８９—７０１．２０
Ｔａｈａｔｈｅ
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ＣｅｌｌＢｉｏｌ，２００８，１８２（４）：６４７—６５４．９
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ｓｅｍｂｌｙ［Ｊ］．Ｃｕｒｒ
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重复经颅磁刺激治疗抑郁症的刺激参数的研究进展
吴敬波１综述李光明３△
（１．泸州医学院附属医院肿瘤科，四川泸州６４６０００；２．泸州医学院附属医院影像科，四川泸州６４６０００；
３．川北医学院第二临床医学院／南充市ｅｅ心医院肿瘤中心，四川１南充
蒲廷１’３
靳雨２
Ｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｒｅｓｅａｒｃｈ
ｏｎ
＊
６３７０００）
ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇｐａｒａｍｅｔｅｒｓｏｆｒｅｐｅｔｉｔｉｖｅ
ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌｍａｇｎｅｔｉｃｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ。
ＰｕＴｉｎ９１～，ＪｉｎＹｕ２，ＷｕＪｉｎｇ－Ｂ０１，ＬｉＧｕａｎｇ－Ｍｉｎｇａ△
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２．Ｉｒｍｇｉｎｇ
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Ｌｕｚｈｏｕ６４６０００；
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Ｃｅｎｔｅｒ，ＮａｎｃｈｏｎｇＣｅｎｔｒａｌＨｏｓｐｉｔａｌ，ＳｉｃｈｕａｎＮａｎｃｈｏｎｇ６３７０００）
＊基金项目：四川省卫生厅科研课题项目（编号：１１０６１４）。
作者简介：蒲廷，男，泸州医学院在读研究生，主要从事肿瘤学相关研究，Ｅｍａｉｌ：５０５３９１５９３＠ｑｑ．ｃｏｍ。△通讯作者：李光明，男，教授，主要从事肿瘤综合治疗，Ｅｍａｉｌ：１ｉｇｍ９９９９９＠１６３．ｃｏｒｎ。
万方数据
四川生理科学杂志２０１５；３７（１）
摘
３５
要
重复经颅磁刺激是在经颅磁刺激基础上发展起来的新的神经电生理技术，它利用磁场作用于大脑皮质产生感应电
流来改变皮质神经细胞的动作电位，从而影响脑内代谢和神经电活动。本文简单综述了重复经颅磁刺激治疗抑郁症的部分刺激参
数。
关键词：重复经颅磁刺激；抑郁症；刺激参数
经颅磁刺激（Ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌｍａｇｎｅｔｉｃ
ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ，ＴＭｓ）是Ｂａｒｋｅｒ等在１９８５年创立的一种无电极刺激技术，重复经颅磁
刺激（Ｒｅｐｅｔｉｔｉｖｅ
ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌｍａｇｎｅｔｉｃ
ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ，ｒＴＭＳ）是在
其基础上发展起来的一项技术，因该技术具有无创、操作简单、安全性好等特点，目前已被广泛应用于神经精神领域研究或治疗，包括抑郁症、帕金森病、癫痫等。
抑郁症是一种常见的情感障碍性疾病，全球的发病率约为３．１％，抑郁症１年内的复发率为３３％，５年内的复发率为７０％，抑郁症的治疗与康复已成为全世界共同关注的焦点［１］。其中物理疗法逐渐被重视。临床上关于ｒＴＭＳ治疗抑郁症的文献较多，本文简单就ｒＴＭＳ治疗抑郁症的刺激参数：刺激频率、刺激部位、刺激强度、刺激总量进行综述。
１探究刺激参数对疗效的影响
ｒＴＭＳ治疗抑郁症的刺激参数包括刺激频率、刺激部位、刺激强度、刺激总量等。目前，关于单独讨论刺激参数的文献较为欠缺，ｒＴＭＳ的抗抑郁效果是否取决于刺激参数仍有较大争议，但众多实验研究表明不同的刺激参数治疗抑郁症，其结果有差异。１．１刺激频率
不同频率的ｒＴＭＳ作用于大脑皮层，产生的神经生理效应不同，高频ｒＴＭＳ可以增加大脑皮层兴奋性，低频ｒＴＭＳ可以降低大脑皮层兴奋性。总结以往文献，越来越多的研究表明ｒＴＭＳ对抑郁症的疗效是肯定的，其中高频治疗的疗效已的到普遍认同，低频治疗探索空间较大，疗效有待证实。
１．１．１
高频ｒＴＭＳ刺激左侧背外侧前额叶皮质
目前对于ｒＴＭＳ治疗抑郁症的研究绝大多数是利用高频ｒＴＭＳ刺激左侧ＤＬＰＦＣ来治疗并且取得了肯定的效果［２］，在临床得到了广泛应用，高频ｒＴＭＳ于２００８年被美国食品药品管理局批准用于难治性抑郁症的治疗。Ｏ’Ｒｅａｒｄｏｎ等［３］对３０１例未服药的重性抑郁症患者分别进行高频左侧ｒＴＭＳ治疗和假刺激治疗。４周后治疗组汉密尔顿抑郁量表（Ｈａｍｉｌｔｏｎ＇ｓ
ｄｅ—
ｐｒｅｓｓｉｏｎ
ｓｃａｌｅ，ＨＡⅧ）抑郁分值明显下降，与假刺激组比较，
有统计学意义。研究表明单独使用ｒＴＭＳ治疗抑郁症是有效的。ＳｃｈｕｔｔｅｒＤＪ［２］纳入了３０篇双盲随机对照文献进行Ｍｅｔａ分析，探讨了高频左侧前额叶ｒＴＭＳ治疗抑郁症的疗效，结果显示加权效应值为０．３９［９５％Ｃ１０．２５－－０．５４］，提示高频左侧前额叶ｒＴＭＳ治疗抑郁症效果优于假刺激。相似地，Ｌａｉｎ等ｒ４］对２４个ｒＴＭＳ的随机对照研究进行的Ｍｅｔａ分析，显示ｒＴＭＳ治疗难治性抑郁症的有效率及治愈率分别是２５％和１７％，而假刺激组有效率和治愈率分别是９％和６％，两组比较有显著性差异，认为ｒＴＭＳ对难治性抑郁症有一定的疗效。目前大多数研究多以高频ｒ１、ＭＳ刺激左前额叶部位，刺激强度范围一般在８０～１１０％ＭＴ，刺激总量多在１２０～２０００，刺激时间２～４周‘引。
１．１．２低频ｒＴＭＳ刺激右侧背外侧前额叶皮质
毛薇等［６］认为ｒＴＭＳ诱发癫痫的风险随刺激频率而增加，
万方数据
低频刺激不仅诱发癫痫的可能性明显低于高频，且频率为１
Ｈｚ
的低频刺激还具有抗癫痫的作用。因此，对于具有癫痫高危因素的患者，低频右侧治疗方式可能是更合适的选择。Ｂａｒｅｓ等口］将６０例难治性抑郁症患者随机分人１Ｈｚ右侧ｒＴＭＳ治疗组和文拉法辛缓释剂治疗组，治疗４周，结果显示：ｒＴＭＳ治疗组和文拉法辛缓释剂治疗组有效率分别为３３％和３９％，治愈率分别为１９％和２３％，表明低频右侧ｒＴＭＳ对难治性抑郁的疗效与文拉法辛缓释剂相当。蔺俊斌等ｒ８］收集１９８５～２０１１年国内外关于低频ｒＴＭＳ作用于右侧额叶背外侧皮质治疗重性抑郁障碍的随机对照试验，并进行了Ｍｅｔａ分析，结果显示：治疗２周后，低频ｒＴＭＳ组的ｌ晦床治愈率显著高于假刺激组，而ＨＡＭＤ评分和蒙哥马利和阿斯伯格抑郁症等级量表（Ｍｏｎｔ—
ｇｏｍｅｒｙａｎｄＡｓｂｅｒｇＤｅｐｒｅｓｓｉｏｎＲａｔｉｎｇ
Ｓｃａｌｅ，ＭＡＤＲＳ）评分则
显著低于假刺激组，但有效性与假刺激组无显著差异。得出低频ｒＴＭＳ是一种无创、安全的治疗技术，可提高重度抑郁障碍患者的临床治愈率，降低抑郁量表评分，但有效率与假刺激组无显著差异。同时还给出了建议：进行重性抑郁障碍治疗时，ｒＴＭＳ的参数选择：频率为１Ｈｚ，强度为运动阈值的９０％～１１０％，作用位置右侧背外侧前额叶，治疗周期２周。
同时，一些学者对低频与高频ｒＴＭＳ治疗疗效进行了比较，得出了可喜的结果。张咏梅等［９３在治疗参数（刺激强度、刺激总量、治疗时间）均一致的情况下，比较高频（１０Ｈｚ）左侧ｒ，Ｉ、一ＭＳ和低频（１Ｈｚ）右侧ｒＴＭＳ这两种治疗方式的疗效差异，结果显示，高频治疗组有效１９例（５２．８％），低频治疗组有效１８例（４５．ｏ％），两组有效率比较差异无统计学意义（Ｙ２＝０．７３７，
Ｐ＞０．０５）。低频组不良反应率低于高频组（矿一５．１２５，
Ｐ％０．０５）。由此得出低频右侧和高频左侧重复经颅磁刺激均能有效治疗抑郁症，两种治疗方式效果相当，低频右侧治疗方式耐受性更好，适应人群更广泛。这与Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ等［１０］的研究结果相似，研究比较了高频左侧治疗与低频右侧治疗抑郁症的效果，研究发现高频组（１０Ｈｚ、１００％ＭＴ、刺激总量１５００次／ｄ）与低频组（１Ｈｚ、１１０％ＭＴ、刺激总量７２０次／ｄ）对抑郁症患者的疗效元明显差异。
经过上述研究，可以认为低频ｒＴＭＳ治疗抑郁症疗效可观，推测可能疗效更优，副作用发生率更低，但今后尚需更多研究加以证实。１．２刺激部位
ｒＴＭＳ作为一种相对局部的干预措施，它能够选择性地调节情感环路脑区的活动。其中一个候选脑区就是前额叶皮质（Ｄｏｒｓｏｌａｔｅｒａｌｐｒｅｆｒｏｎｔａｌｃｏｒｔｅｘ，ＤＬＰＦＣ），ＤＬＰＦＣ是ＴＭＳ研究抑郁症和躁狂症的主要脑区之一［１“。前额叶是调节情绪的关键解剖学部位，形态学研究［１２｜、神经病理损害研究［１３］及功能影像学研究［１４］都表明背外侧前额叶皮质区在抑郁症的抑郁情绪和认知缺陷中有重要的病理生理作用。毛薇等［６１在总结了以往研究报道的基础上，提出ｒＴＭＳ有效刺激部位为左侧背外侧前额叶皮质与右侧背外侧前额叶皮质。但是杜忠德等［１５］在经颅磁刺激治疗仪治疗抑郁症睡眠障碍患者的临床疗效实验中，刺激顶叶ｃｚ区后１ｃｍ位置，刺激强度为２１Ｈｚ，刺激５次，间
３６
四川生理科学杂志２０１５；３７（１）
歇时间５ｓ，每次１５～２０ｍｉｎ，１次／ｄ；１４ｄ为一疗程，结果显示经颅磁刺激治疗仪治疗抑郁症睡眠障碍有明显疗效。猜想抑郁症有不同的临床表现，如睡眠障碍、情绪低落、压抑等，是否症状不同刺激部位选择会有不同呢？同时，目前报道最多的是刺激左侧或右侧背外侧前额叶皮质，其他位置尚未涉及。ＶａｎＨｏｎｋ等［１６］在之前的研究中发现，刺激健康志愿者的顶部会对情绪产生影响不过这一部位并未在抑郁症患者中做进一步检验。这方面的文献较少，要实现抗抑郁疗效，其最佳刺激位点的确定有待进一步研究。近年来随着影像技术的进步，ｒＴＭＳ与磁共振的结合，通过磁共振为ｒ１、ＭＳ提供治疗靶点，成为研究的新方向¨“。１．３刺激强度
有学者提出ｒＴＭＳ强度与抑郁症的疗效呈正相关。Ｒｏｓｓｉ—ｎｉ等［１８］对５４例耐药的重型抑郁症患者进行随机双盲对照研究，研究对象分为三组，第一组１９例给予单纯ｒＴＭＳ治疗，强度为８０％运动阈值（Ｍｏｔｏｒｔｈｒｅｓｈｏｌｄ，ＭＴ），第二组１８例也是单纯的ｒＴＭＳ治疗，强度为１００％ＭＴ，第三组给予假线圈刺激，以ＨＡＭＤ评分下降大于５０％视为有效，结果显示三组有效率依次为６１．１％、２７．８％、６．２％，刺激组与假线圈刺激组之间有显著统计学差异。研究从侧面反映了高强度疗治疗疗效优于低强度。但仍需更多的对照研究来证实。在追求高强度治疗的同时也应考虑刺激频率及设备的散热性能等因素。１．４刺激总量
刺激总量等于每天刺激脉冲数量乘以治疗天数。毛薇等［６３在分析以往报道的基础上总结出，高频ｒＴＭＳ刺激左侧背外侧前额叶皮质时，每日刺激总数较高（１２００～１６００）者比刺激总数较低（３００～１０００）者能获得更好的疗效。徐哲等［１引，王卓等［２０］及龚士虎等［２ｕ研究分别于治疗前和治疗２、４周采用ＨＡＭＤ评定疗效，显示患者在ｒＴＭＳ治疗两周ＨＡＭＤ评分较治疗前降低，而在随后的另外两周治疗中ＨＡＭＤ评分继续降低，说明随着时间延长疗效更加明显，因而提出要想获得明显的临床疗效，至少要维持４周的ｒＴＭＳ治疗。也说明治疗天数与疗效之间存在关联。另外，众多研究表明重复经颅磁刺激治疗抑郁症短期有效，但目前看来对中长期结局尚不十分清楚。
２治疗方案
ｒＴＭＳ治疗抑郁症的主要采用两种方式：高频（＞１０Ｈｚ）刺激左侧前额叶背外侧部位，另一种是低频（≤５Ｈｚ）刺激右侧前额叶背外侧部位［２２｜。另外也进行了其他治疗方式的探索。
多数学者探究了ｒＴＭＳ与药物联合治疗的疗效。王卓
等［２０｜、张岩滨等［２３｜、李嘉等［２４］进行了了高频或低频ｒＴＭＳ联合药物（文拉法辛、洛西汀、米氮平）治疗与单用药物治疗的对比研究，得出高频或低频重复经颅磁刺激联合药物治疗抑郁症显效快，早期能显著改善患者重度抑郁情绪，疗效优于单一用药，不良反应发生率低，安全性高，应用前景广阔。虽然目前仍然没有确切的证据说明ＴＭＳ可以加快起效时间，但是在持续药物治疗的基础上联合ＴＭＳ治疗可以增加药物的疗效。因此有学者提出ｒＴＭＳ可作为在药物治疗的基础上合并使用的增效剂［２５］。
另一些学者进行了刺激方式联合的研究。Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ等［２６］研究了高频左侧ｒＴＭＳ和低频右侧ｒＴＭＳ联合应用治疗难治性抑郁症的作用，５０名患者随机分为两组，一组患者先用低频刺激右侧前额叶（１Ｈｚ、１１０％ＭＴ、刺激总量４２０／次），刺激后立
万方数据
即改用高频刺激左侧前额叶（１０Ｈｚ、１００％ＭＴ、刺激总量７５０／次）；另一组接受假刺激治疗。结果发现联合应用组与假刺激组比较有效率分别为４４％和８％，治愈率则分别为３６％和ｏ％，联合应用对治疗抑郁症有作用，而且治疗效果持续时间长。
３问题及展望
就刺激参数而言，ｒＴＭＳ在抑郁症治疗中还存在很多疑问，如最佳刺激位点（针对个体的具体情况），合适的刺激频率、刺激强度、刺激总量组合，对于ｒＴＭＳ长期治疗和维持治疗的效果等一系列问题。我们还需要大样本的多中心对照研究，连续治疗和平行设计来检验ｒＴＭＳ刺激参数的多个变量。相信不久的将来ｒＴＭＳ在治疗抑郁症的参数设置中会有更加统一的规范。
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（ＴｈｅＳｅｃｏｎｄＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＮｏｒｔｈＳｉｃｈｕａｎＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ－ＴｈｅＣｅｎｔｒａｌＨｏｓｐｉｔａｌｏｔＮａｎｃｈｏｎｇ，ＳｉｃｈｕａｎＮａｎｃｈｏｎｇ６３７０００）
摘要本文拟从分子水平探讨Ｇ蛋白调节信号５（ＲｅｇｕｌａｔｏｒｏｆＧ－ｐｒｏｔｅｉｎｓｉｇｎａｌｉｎｇ５，ＲＧＳＳ）、肿瘤血管周细胞及肿瘤微环
境之间相互作用的关系。ＲＧＳ５是肿瘤组织及血管周细胞高度表达的标记性产物，负性调节Ｇ蛋白信号传导途径。肿瘤血管周细胞形态结构异常，缺乏ＲＧＳ５的肿瘤血管形态恢复正常且血流丰富。根据研究，肿瘤血管对于肿瘤微环境中的炎症细胞产生的炎症因子（血管生成因子ＶＥＧＦ、肿瘤生长因子ＥＧＦ，放大炎症状态的细胞因子、其他血管原因子如ＦＧＦ２，炎症趋化因子等）有着较高敏感性，这些炎症因子可以诱导和帮助肿瘤血管生成，而正常脉管却对这种反应不敏感。因此我们可在恶性肿瘤中降低ＲＧＳ５的表达和抑制炎症因子的释放，使肿瘤周细胞逆转为成熟周细胞，肿瘤血管变得正常化，再采取抗肿瘤治疗可增加药物到达病灶的浓度，提高疗效。为恶性肿瘤的临床治疗、预后评价开辟新的途径。
关键词：ＲＧＳ５；周细胞；肿瘤微环境；血管成熟度
近年我国恶性肿瘤的发病率、死亡率逐年上升，为世界高环肿瘤细胞与患者预后相关［３］。因此对于食管癌这种易于局发病率国家。其中川东北地区系食管癌高发地带。据统计，我部复发的肿瘤，有必要深入研究肿瘤细胞与肿瘤微环境之问的国年新发食管癌病例数约２５．９万例，年死亡约２１．１万例［１］。关系。肿瘤微环境的组成包括：间质细胞或者间质干细胞（尤Ｃａｉ等［２］对１４０多例食管癌患者根治术后局部复发或远处转移其是成纤维细胞）、浸润的炎症细胞、新生血管等［４］。肿瘤的生做出统计显示：吻合口复发高达１３．６％。可见，食管癌局部复长、浸润、转移离不开新生血管的参与，新生血管的组成除血管发是最常见的复发模式。这与肺癌、乳腺癌的全身复发为主的内皮细胞外，还有血管周细胞。Ｇ蛋白调节蛋白５（ＲＧｓ５）在肿模式有显著不同。在乳腺癌中，已有研究证实初始诊断时的循
瘤血管周细胞中高度表达，影响着肿瘤血管形态和功能的成熟度［５］。同时肿瘤微环境的细胞因子也调控着肿瘤血管的发生、作者简介：石雨卉，女，医师，主要从事肿瘤的临床诊断与治疗。Ｅｍａｉｌ：
发展［６］。本文拟对ＲＧＳ５、肿瘤血管周细胞、炎症因子在肿瘤微１８４７０３２４８＠ｑｑ．ｃｏｍ。
△通讯作者：李光明，男，教授，主要从事肿瘤的时辰治疗，Ｅｍａｉｌ：
环境中血管生成方面的作用作一较为详细的综述。
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