# 66 # 国际遗传学杂志2006年2月15日第29卷第1期 Int J Genet Feb 15, 2006, V ol 29, No. 1
#综述#
同型半胱氨酸代谢相关基因与神经管缺陷的研究进展
王刚华 郑梅玲
=摘要> 神经管缺陷(neural tube defects, N TDs) 是由于神经管的发生和分化紊乱而出现的人类出生缺陷中最常见和最严重的一组畸形。目前对其发病原因尚不清楚, 一般认为是由环境因素和遗传因素共同作用造成的, 目前研究的热点是同型半胱氨酸代谢相关因素与神经管缺陷的关系。本文对同型半胱氨酸代谢过程中某些关键酶和因子及其基因多态性与神经管缺陷的关系进行了综述。
=关键词> 神经管缺陷; 同型半胱氨酸; 基因多态性; M THFR; MT RR
Advances in Resear ches between Genes Related to Homocysteine Metabolic and Neural Tube Defects W A NG G ang 2hua , Z HE NG Mei 2ling. (Labo rato ry o f G enetics, Department o f G yneco lo gy and Ob stetrics, the First A ff iliat 2ed Hos pital, Sha n xi Medical U n ivers ity, Taiyua n 030001, P. R. China ) Corres pon ding autho r :W A NG G ang 2hua. E 2mail :wgh 791125@163. com
=Abstract > Neural tube defects (N TD s) are co mmon co ngenital malformations that are caused by an improper neural tube closure during embryonic early develo pment. Neural Tube Defects are likely to resul t fro m genetic and en 2viro nmental factors. No w, investigatio n is the focus on the relationship between factors that are related to the ho mocy s 2teine metabolic and risk of neural tube defects. This paper review s the key enzy mic and i mpo rtant facto rs genes i n 2volv ed in the homocysteine metabolic and the relatio nship between the genetic poly morphism on speci fic sites and risk of neural tube defects.
=Key w ords > Neural tube defects; HCY; Genetic polymorphis m; M THFR; MT RR
神经管缺陷(neural tube defects, N TDs) 是由于神经管的发生和分化紊乱而出现的人类出生缺陷中最常见和最严重的一组畸形。包括无脑儿、脑膜(脑) 膨出、脊柱裂、脊髓脊膜膨出、颅脊柱裂等多种不同的临床类型。在世界各地均有发生, 我国是神经管缺陷的高发地区, 全国围产儿N TDs 发生率平均为2174j (引自中国出生缺陷报告2000年11月) 。其后果极其严重, 是自然流产、死胎、死产及新生儿死亡的最主要的原因之一。但目前对其发病原因尚不清楚, 一般认为是由环境因素和遗传因素共同作用造成的, 目前研究的热点是同型半胱氨酸代谢相关因素与神经管缺陷的关系。
同型半胱氨酸(homocysteine, HC Y) 是甲硫氨酸的主要代谢产物。20世纪90年代初人们发现生育过和孕有NT Ds 胎儿的孕妇血中HCY 水平明显高于
基金项目:山西省科技厅攻关项目(No.041071)
作者单位:030001 太原, 山西医科大学附属第一医院妇产科遗传室
通讯作者:王刚华(E 2m ail:[email protected])
对照组, 随后越来越多的研究证明HCY 代谢异常在N TDs 的发生中扮演着重要角色。HCY 是体内甲硫氨酸循环的中间代谢产物, 它将含硫氨基酸, 还原性
叶酸, 维生素B 12, 维生素B 6等代谢相关联起来。HC Y 代谢的途径有两条, 一条是维生素B 6参与下由胱硫醚B 合成酶催化HCY 和丝氨酸缩和形成胱硫醚进一步形成半胱氨酸和A 2丁酮酸, 此为转硫途径; 另一条途径是HCY 在甲硫氨酸合成酶的作用下以维生素B 12为辅酶, 以N 252甲基四氢叶酸或甜菜碱做甲基供体重新合成甲硫氨酸, 此为复甲基途径。与两条途径相关的酶或因子的基因突变可引致HCY 水平增高, 理论上可增加N TD s 发生的危险性。图1所示为研究较多的多态性基因位点及其对应的酶或因子在HC Y 或叶酸代谢中起的作用。1 四氢叶酸还原酶的基因多态性
5, 102亚甲基四氢叶酸还原酶(M T HFR) 基因是近年来研究最多的与同型半胱氨酸代谢相关基因。M T HFR 催化5, 102亚甲基四氢叶酸还原成体内最主
国际遗传学杂志2006年2月15日第29卷第1期 I nt J G enet Feb 15, 2006, Vol 29, No. 1 # 67 #
图1 同型半胱氨酸代谢途径及与神经管畸形相关的基因多态性位点
Fig. 1 Pathways of homocysteine metabolic and genetic polymorphisms r elated to NTDs
SA M:S2腺苷甲硫氨酸; S AH:S2腺甘同型半胱氨酸; THF:四氢叶酸; MT HFR:5, 102亚甲基四氢叶酸还原酶; MTRR:甲硫氨酸合成酶还原酶; MTR:甲硫氨酸合成酶; CB S:胱硫醚B 聚合酶;SHM T:丝氨酸甲基转移酶; R FC 21叶酸复位载体21; TC Ò:转钴胺素Ò; B HMT:甜菜碱羟甲基转移酶;DMG:二甲基甘氨酸
SA M, S-adenosylm ethionim e; S AH, S-adenos yl methioni ne; THF, te trahydrofolic acid; MTHFR, 5, 10-methylentetrahydrofolate reductase; MTRR, me 2thionine s ynthase reductase; M TR, m ethionine synthas e; CB S, cyststhi onine beta s ynthase; SHM T, serine hydroxy methyltranferase; RFC-1, reduced folate carrier 21, TC Ò, transcobalami n Ò; B HMT, betai ne homocys tei ne m ethyltrans ferase; D MG, di methylglyci ne.
要的甲基供体52甲基四氢叶酸, 从而使血浆HC Y 降低, 故增补叶酸有助于降低血浆HC Y 水平。M T HFR 基因定位于1p3613, 1995年发现了第一个增加N TDs 发生危险性的多态性位点M T HFR C677T, C677T 突变可导致高度保守的丙氨酸(Ala) 转变成缬氨酸(Val), 致使M T HFR 的热敏感性降低, 血浆HCY 水平增高, 从而大大增加了N TDs 发生的危险性[1]。随后几年的研究发现M T HFR 677TT 基因型在N TDs 患儿及患儿母亲的发生频率较对照组儿童和母亲显著增高。然而近几年研究者发现N TDs 患儿M T HFR C677T 的突变频率在不同种族, 不同地域与对照比较并不一定显著增高
[2~7]
亲M T HFR C677T 这一单纯突变对生育NTD s 患儿的危险性仍需在更大人群中验证, 监测曾妊娠NTD s 患儿的母亲的M T HFR C677T 基因型来推测NTD s 发生的意义受到质疑[10]。
1998年, van der Put 等
[11]
在M T HFR 基因上发
现了另一种常见的基因突变A1298C, 并发现A1298C 纯合突变能导致M T HFR 活性降低, 但较C677T 弱, 能升高血浆HC Y 水平, 但它与NT Ds 的关系尚无统一论证。C677T 和A1298C 很少发生共同纯合突变, C677T 和A1298C 基因型的交互作用较单独作用更大[3]。
M T HFR 基因在不同种族、地域有如此大的差异的原因很多, 一种可能是因为研究例数太少及参与人群局限等原因所致, 另一种且被大多数研究者认同的可能是生活方式, 环境因素比M T HFR 基因多态性对HC Y 浓度影响更大。HC Y 水平的升高35%由低叶酸、低维生素B 12引起, 而9%由基因突变引起
[12]
, 但B otto 等
[8]
通过对大范
围人群研究, 分析多组数据得出总的危险系数是1175(95%CI 1114, 2118) 。而在不同人群中患儿母亲与对照组母亲相比较M T HFR C677T 的突变频率显著增高的机率更低
[2~7]
。朱慧萍等
[9]
对我国数个
城市的人群研究发现M T HFR 677TT 基因型在N TDs 患儿及患儿母亲的发生频率较对照组显著增高。以上所说均限于M T HFR C677T 的单独作用, M T HFR C677T 纯合突变基因型与其他基因或环境营养因素共同作用仍是N TDs 发生的强危险因子。综上所述, M T HFR C677T 是N TD s 发生的危险因素, 但对其独立致病性的认识较前几年有所不同, N TD s 患儿母
。Johanning 等
[13]
报道了M T HFR 基因型在
N TDs 胎儿中的改变情况(1988~1994年和1994~1998年) , Ala/Val的发生率从50%下降到25%, 具有Ala/Val的胎儿发生NTD s 的O R 值从918(95%CI 218~3410) 降到119(95%CI 0165~511) , 这可能与服用叶酸有关, 但无直接证据。这个研究对M T HFR
# 68 # 国际遗传学杂志2006年2月15日第29卷第1期 Int J Genet Feb 15, 2006, V ol 29, No. 1
基因在不同人群中不同的研究结果提供了一个较有利的证据。也提示我们今后的研究应注意M T HFR 基因与其他基因及环境因素的共同作用。2 甲硫氨酸合成酶还原酶的基因多态性
HCY 复甲基反应中, 甲基钴胺素作为中间载体与甲硫氨酸合成酶结合在一起, 反应过程中, 钴胺素(Ñ) 常被氧化为钴胺素(Ò) 而失活, 要使其复活, 钴胺素(Ò) 必须由甲硫氨酸合成酶还原酶(M TRR) 催变可引起CBS 活性降低而引致HC Y 蓄积, 然而研究者们对于不同的基因位点进行了研究, 发现大部分多态性基因位点与N TDs 并不存在直接关系。Af man 等
[21]
对患儿母亲与对照组母亲研究发现一个31bp
短重复序列的拷贝不同可影响CBS 的活性, 增加血浆HC Y 水平和N TD s 发生的危险性, 但仍需在更大人群中研究证实。现在研究最多的是844in68, CBS 844in68是一种插入性突变, 这种突变的单独作用与N TDs 的关联性还尚无定论, 与其他基因交互作用可化还原为甲钴胺素(Ó) 。Leclere 等
[14]
1998年克隆
出该酶的基因, 定位于5p15122p1513。该基因A66G 突变, 血浆HCY 增高, 基因型为M TRR 66G G, M T RR 66A G 的孕妇或胎儿发生N TDs 的危险性较正常对照组增加[3], 这种差异与叶酸及维生素B 的水平无关
[15]
。胎儿M TRR 66AA 基因型对N TD s 的发生是
一种保护因素(A AvsA G +GG) O R 值为0136(95%0110~0194) , 患儿母亲与正常母亲比较则无显著差异
[5]
。M T RR A66G 纯合突变与其他基因联合作用
较单独作用的危险系数增大[16]
, 该基因与其他基因
位点的协同作用越来越受到广大研究者的重视。3 甲硫氨酸合成酶的基因多态性
人类甲硫氨酸合成酶(MTR) 催化同型半胱氨酸复甲基化为甲硫氨酸, 此反应中同时需要甲基钴胺素作为甲基中间载体, 以52甲基四氢叶酸作为甲基供体生成四氢叶酸。M TR 基因定位于1p43, 现已成功克隆。A2756G 是一种常见的M T R 基因序列突变, 这种突变使第919位天冬氨酸转变为甘氨酸, 然而大部分研究者认为这种突变不能提高血浆HCY 水平, 也不能增加N TDs 患儿发生的危险性[3,17]
, 但
Har mon 等
[18]
研究发现基因型为M TR AG, M TR GG
可引起一定程度的血浆HCY 水平增高。Chen 等
[19]
的研究则表明胎儿M T R A2756G 纯合突变会降低血浆HCY 水平。M TR 基因突变与N TD s 发生的关系存在很大争议。应引起注意的是M TR 基因与其他基因对NTD s 发生的交互作用, M TR 与M TRR 基因型交互作用较M TRR 的单独作用更强[20]
。
4 胱硫醚B 聚合酶的基因多态性
胱硫醚B 聚合酶(CBS) 以维生素B 6为辅酶催化HCY 转硫基与甘氨酸合成胱硫醚。CBS 基因定位于21q2213。到目前为止发现了近30种突变, 其突
增加N TD s 发生的危险性[5,22], 需作进一步的研究。5 其他
511 丝氨酸甲基转移酶(S HM T) :该酶催化丝氨酸和四氢叶酸转化为甘氨酸和5, 102亚甲基四氢叶酸, 活性改变理论上可改变血浆HCY 水平。Heil 等[23]分别比较了患儿和患儿母亲与对照组的S HM T C1420T 和S HM T delTC TT(1721~1724) 的突变频率, 发现二者与是否生育N TDs 儿并无直接联系。但也有报道表明S HM T C1420T 基因型可增加NTD s 发生的易感性, 与其他基因联合作用可增加NTD s 发生的危险性[5]。关于S HM T C1420T 还需在更大人群中研究才能得出更有力的证据。
512 叶酸复位载体21(RFC 21) :RFC 21可转运52甲基四氢叶酸进入细胞内, 若它的活性降低, 则依赖52甲基四氢叶酸的HCY 复甲基受阻, 血浆HC Y 水平增高。常见的突变是RFC 21G 80A, RFC 21G80A 纯合突变的胎儿与正常对照组比较HC Y 水平升高有显著差异, 但其与N TDs 的关系仍不明确[24, 25], 但也有研究认为其可增加N TDs 发生的敏感性, 这需要我们做进一步的研究。
513 其他与HC Y 代谢相关的基因:其他与TC Ò(转钴胺素) C776G 、A67G 、B HM T (甜菜碱羟甲基转移酶基因) G742A, 这几个基因型都已被证实与HCY 水平有关, 但其与N TD s 发生的关系仍不是很清楚
[26, 27]
。
综上所述, 与神经管缺陷相关的基因很复杂, 且各种基因之间及基因与环境因素之间还存在相互作用, 使得情况变得很复杂。作为神经管缺陷发病的遗传因素仍有待于更深入的研究。
参 考 文 献
1 van der Put NM, S teegers 2Theuni ssen RP, Fross t P, e t al . Mutated
国际遗传学杂志2006年2月15日第29卷第1期 I nt J G enet Feb 15, 2006, Vol 29, No. 1 # 69 #
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(收稿日期:2005203228)
(本文编辑:孙岩伟)
# 66 # 国际遗传学杂志2006年2月15日第29卷第1期 Int J Genet Feb 15, 2006, V ol 29, No. 1
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=关键词> 神经管缺陷; 同型半胱氨酸; 基因多态性; M THFR; MT RR
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=Abstract > Neural tube defects (N TD s) are co mmon co ngenital malformations that are caused by an improper neural tube closure during embryonic early develo pment. Neural Tube Defects are likely to resul t fro m genetic and en 2viro nmental factors. No w, investigatio n is the focus on the relationship between factors that are related to the ho mocy s 2teine metabolic and risk of neural tube defects. This paper review s the key enzy mic and i mpo rtant facto rs genes i n 2volv ed in the homocysteine metabolic and the relatio nship between the genetic poly morphism on speci fic sites and risk of neural tube defects.
=Key w ords > Neural tube defects; HCY; Genetic polymorphis m; M THFR; MT RR
神经管缺陷(neural tube defects, N TDs) 是由于神经管的发生和分化紊乱而出现的人类出生缺陷中最常见和最严重的一组畸形。包括无脑儿、脑膜(脑) 膨出、脊柱裂、脊髓脊膜膨出、颅脊柱裂等多种不同的临床类型。在世界各地均有发生, 我国是神经管缺陷的高发地区, 全国围产儿N TDs 发生率平均为2174j (引自中国出生缺陷报告2000年11月) 。其后果极其严重, 是自然流产、死胎、死产及新生儿死亡的最主要的原因之一。但目前对其发病原因尚不清楚, 一般认为是由环境因素和遗传因素共同作用造成的, 目前研究的热点是同型半胱氨酸代谢相关因素与神经管缺陷的关系。
同型半胱氨酸(homocysteine, HC Y) 是甲硫氨酸的主要代谢产物。20世纪90年代初人们发现生育过和孕有NT Ds 胎儿的孕妇血中HCY 水平明显高于
基金项目:山西省科技厅攻关项目(No.041071)
作者单位:030001 太原, 山西医科大学附属第一医院妇产科遗传室
通讯作者:王刚华(E 2m ail:[email protected])
对照组, 随后越来越多的研究证明HCY 代谢异常在N TDs 的发生中扮演着重要角色。HCY 是体内甲硫氨酸循环的中间代谢产物, 它将含硫氨基酸, 还原性
叶酸, 维生素B 12, 维生素B 6等代谢相关联起来。HC Y 代谢的途径有两条, 一条是维生素B 6参与下由胱硫醚B 合成酶催化HCY 和丝氨酸缩和形成胱硫醚进一步形成半胱氨酸和A 2丁酮酸, 此为转硫途径; 另一条途径是HCY 在甲硫氨酸合成酶的作用下以维生素B 12为辅酶, 以N 252甲基四氢叶酸或甜菜碱做甲基供体重新合成甲硫氨酸, 此为复甲基途径。与两条途径相关的酶或因子的基因突变可引致HCY 水平增高, 理论上可增加N TD s 发生的危险性。图1所示为研究较多的多态性基因位点及其对应的酶或因子在HC Y 或叶酸代谢中起的作用。1 四氢叶酸还原酶的基因多态性
5, 102亚甲基四氢叶酸还原酶(M T HFR) 基因是近年来研究最多的与同型半胱氨酸代谢相关基因。M T HFR 催化5, 102亚甲基四氢叶酸还原成体内最主
国际遗传学杂志2006年2月15日第29卷第1期 I nt J G enet Feb 15, 2006, Vol 29, No. 1 # 67 #
图1 同型半胱氨酸代谢途径及与神经管畸形相关的基因多态性位点
Fig. 1 Pathways of homocysteine metabolic and genetic polymorphisms r elated to NTDs
SA M:S2腺苷甲硫氨酸; S AH:S2腺甘同型半胱氨酸; THF:四氢叶酸; MT HFR:5, 102亚甲基四氢叶酸还原酶; MTRR:甲硫氨酸合成酶还原酶; MTR:甲硫氨酸合成酶; CB S:胱硫醚B 聚合酶;SHM T:丝氨酸甲基转移酶; R FC 21叶酸复位载体21; TC Ò:转钴胺素Ò; B HMT:甜菜碱羟甲基转移酶;DMG:二甲基甘氨酸
SA M, S-adenosylm ethionim e; S AH, S-adenos yl methioni ne; THF, te trahydrofolic acid; MTHFR, 5, 10-methylentetrahydrofolate reductase; MTRR, me 2thionine s ynthase reductase; M TR, m ethionine synthas e; CB S, cyststhi onine beta s ynthase; SHM T, serine hydroxy methyltranferase; RFC-1, reduced folate carrier 21, TC Ò, transcobalami n Ò; B HMT, betai ne homocys tei ne m ethyltrans ferase; D MG, di methylglyci ne.
要的甲基供体52甲基四氢叶酸, 从而使血浆HC Y 降低, 故增补叶酸有助于降低血浆HC Y 水平。M T HFR 基因定位于1p3613, 1995年发现了第一个增加N TDs 发生危险性的多态性位点M T HFR C677T, C677T 突变可导致高度保守的丙氨酸(Ala) 转变成缬氨酸(Val), 致使M T HFR 的热敏感性降低, 血浆HCY 水平增高, 从而大大增加了N TDs 发生的危险性[1]。随后几年的研究发现M T HFR 677TT 基因型在N TDs 患儿及患儿母亲的发生频率较对照组儿童和母亲显著增高。然而近几年研究者发现N TDs 患儿M T HFR C677T 的突变频率在不同种族, 不同地域与对照比较并不一定显著增高
[2~7]
亲M T HFR C677T 这一单纯突变对生育NTD s 患儿的危险性仍需在更大人群中验证, 监测曾妊娠NTD s 患儿的母亲的M T HFR C677T 基因型来推测NTD s 发生的意义受到质疑[10]。
1998年, van der Put 等
[11]
在M T HFR 基因上发
现了另一种常见的基因突变A1298C, 并发现A1298C 纯合突变能导致M T HFR 活性降低, 但较C677T 弱, 能升高血浆HC Y 水平, 但它与NT Ds 的关系尚无统一论证。C677T 和A1298C 很少发生共同纯合突变, C677T 和A1298C 基因型的交互作用较单独作用更大[3]。
M T HFR 基因在不同种族、地域有如此大的差异的原因很多, 一种可能是因为研究例数太少及参与人群局限等原因所致, 另一种且被大多数研究者认同的可能是生活方式, 环境因素比M T HFR 基因多态性对HC Y 浓度影响更大。HC Y 水平的升高35%由低叶酸、低维生素B 12引起, 而9%由基因突变引起
[12]
, 但B otto 等
[8]
通过对大范
围人群研究, 分析多组数据得出总的危险系数是1175(95%CI 1114, 2118) 。而在不同人群中患儿母亲与对照组母亲相比较M T HFR C677T 的突变频率显著增高的机率更低
[2~7]
。朱慧萍等
[9]
对我国数个
城市的人群研究发现M T HFR 677TT 基因型在N TDs 患儿及患儿母亲的发生频率较对照组显著增高。以上所说均限于M T HFR C677T 的单独作用, M T HFR C677T 纯合突变基因型与其他基因或环境营养因素共同作用仍是N TDs 发生的强危险因子。综上所述, M T HFR C677T 是N TD s 发生的危险因素, 但对其独立致病性的认识较前几年有所不同, N TD s 患儿母
。Johanning 等
[13]
报道了M T HFR 基因型在
N TDs 胎儿中的改变情况(1988~1994年和1994~1998年) , Ala/Val的发生率从50%下降到25%, 具有Ala/Val的胎儿发生NTD s 的O R 值从918(95%CI 218~3410) 降到119(95%CI 0165~511) , 这可能与服用叶酸有关, 但无直接证据。这个研究对M T HFR
# 68 # 国际遗传学杂志2006年2月15日第29卷第1期 Int J Genet Feb 15, 2006, V ol 29, No. 1
基因在不同人群中不同的研究结果提供了一个较有利的证据。也提示我们今后的研究应注意M T HFR 基因与其他基因及环境因素的共同作用。2 甲硫氨酸合成酶还原酶的基因多态性
HCY 复甲基反应中, 甲基钴胺素作为中间载体与甲硫氨酸合成酶结合在一起, 反应过程中, 钴胺素(Ñ) 常被氧化为钴胺素(Ò) 而失活, 要使其复活, 钴胺素(Ò) 必须由甲硫氨酸合成酶还原酶(M TRR) 催变可引起CBS 活性降低而引致HC Y 蓄积, 然而研究者们对于不同的基因位点进行了研究, 发现大部分多态性基因位点与N TDs 并不存在直接关系。Af man 等
[21]
对患儿母亲与对照组母亲研究发现一个31bp
短重复序列的拷贝不同可影响CBS 的活性, 增加血浆HC Y 水平和N TD s 发生的危险性, 但仍需在更大人群中研究证实。现在研究最多的是844in68, CBS 844in68是一种插入性突变, 这种突变的单独作用与N TDs 的关联性还尚无定论, 与其他基因交互作用可化还原为甲钴胺素(Ó) 。Leclere 等
[14]
1998年克隆
出该酶的基因, 定位于5p15122p1513。该基因A66G 突变, 血浆HCY 增高, 基因型为M TRR 66G G, M T RR 66A G 的孕妇或胎儿发生N TDs 的危险性较正常对照组增加[3], 这种差异与叶酸及维生素B 的水平无关
[15]
。胎儿M TRR 66AA 基因型对N TD s 的发生是
一种保护因素(A AvsA G +GG) O R 值为0136(95%0110~0194) , 患儿母亲与正常母亲比较则无显著差异
[5]
。M T RR A66G 纯合突变与其他基因联合作用
较单独作用的危险系数增大[16]
, 该基因与其他基因
位点的协同作用越来越受到广大研究者的重视。3 甲硫氨酸合成酶的基因多态性
人类甲硫氨酸合成酶(MTR) 催化同型半胱氨酸复甲基化为甲硫氨酸, 此反应中同时需要甲基钴胺素作为甲基中间载体, 以52甲基四氢叶酸作为甲基供体生成四氢叶酸。M TR 基因定位于1p43, 现已成功克隆。A2756G 是一种常见的M T R 基因序列突变, 这种突变使第919位天冬氨酸转变为甘氨酸, 然而大部分研究者认为这种突变不能提高血浆HCY 水平, 也不能增加N TDs 患儿发生的危险性[3,17]
, 但
Har mon 等
[18]
研究发现基因型为M TR AG, M TR GG
可引起一定程度的血浆HCY 水平增高。Chen 等
[19]
的研究则表明胎儿M T R A2756G 纯合突变会降低血浆HCY 水平。M TR 基因突变与N TD s 发生的关系存在很大争议。应引起注意的是M TR 基因与其他基因对NTD s 发生的交互作用, M TR 与M TRR 基因型交互作用较M TRR 的单独作用更强[20]
。
4 胱硫醚B 聚合酶的基因多态性
胱硫醚B 聚合酶(CBS) 以维生素B 6为辅酶催化HCY 转硫基与甘氨酸合成胱硫醚。CBS 基因定位于21q2213。到目前为止发现了近30种突变, 其突
增加N TD s 发生的危险性[5,22], 需作进一步的研究。5 其他
511 丝氨酸甲基转移酶(S HM T) :该酶催化丝氨酸和四氢叶酸转化为甘氨酸和5, 102亚甲基四氢叶酸, 活性改变理论上可改变血浆HCY 水平。Heil 等[23]分别比较了患儿和患儿母亲与对照组的S HM T C1420T 和S HM T delTC TT(1721~1724) 的突变频率, 发现二者与是否生育N TDs 儿并无直接联系。但也有报道表明S HM T C1420T 基因型可增加NTD s 发生的易感性, 与其他基因联合作用可增加NTD s 发生的危险性[5]。关于S HM T C1420T 还需在更大人群中研究才能得出更有力的证据。
512 叶酸复位载体21(RFC 21) :RFC 21可转运52甲基四氢叶酸进入细胞内, 若它的活性降低, 则依赖52甲基四氢叶酸的HCY 复甲基受阻, 血浆HC Y 水平增高。常见的突变是RFC 21G 80A, RFC 21G80A 纯合突变的胎儿与正常对照组比较HC Y 水平升高有显著差异, 但其与N TDs 的关系仍不明确[24, 25], 但也有研究认为其可增加N TDs 发生的敏感性, 这需要我们做进一步的研究。
513 其他与HC Y 代谢相关的基因:其他与TC Ò(转钴胺素) C776G 、A67G 、B HM T (甜菜碱羟甲基转移酶基因) G742A, 这几个基因型都已被证实与HCY 水平有关, 但其与N TD s 发生的关系仍不是很清楚
[26, 27]
。
综上所述, 与神经管缺陷相关的基因很复杂, 且各种基因之间及基因与环境因素之间还存在相互作用, 使得情况变得很复杂。作为神经管缺陷发病的遗传因素仍有待于更深入的研究。
参 考 文 献
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国际遗传学杂志2006年2月15日第29卷第1期 I nt J G enet Feb 15, 2006, Vol 29, No. 1 # 69 #
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(收稿日期:2005203228)
(本文编辑:孙岩伟)