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国际呼吸杂志
２０ ０ ６年
第 ２ ６卷
第 ６ 期
Ｉｔ ｓ ｉ，ｕ ．２ ０ ， １２ ． ． ｎ ＲｅｐｒＪ ｎ ０ ６ Ｖｅ． ６ Ｎｏ ６ Ｊ
ｐ ３基 因 内含 子 与肺 癌 ５
顾 其 华 胡 成 平
【 摘 要 】 内含 子 是 确保 基 因 ｍＲ ＮＡ正 常 转 录 的 必 需 结 构 ， 且 影 响 基 因 的 表 达 。部 分 基 因 的 内含 子 并
具 有 核 酶作 用 ， 降解 特 定 的 ｍＲ Ａ。 内 含子 碱 基 在 数 量 上 占 据 基 因 Ｄ 能 Ｎ ＮＡ 结 构 的绝 大 多 数 ， 多 酶 切 位 点 许
位于 内 含子 上 ， 过 核 酶 内切 酶 的 作 用 使 Ｄ 通 ＮＡ 降 解 是 细 胞 凋 亡 的 重 要 机 制 ， 肿 瘤 是 一 种 与 细 胞 凋 亡 密 切 而
相 关 的疾 病 。通 过 这些 机 制 ，５ ｐ３基 因 内 含子 的结 构 变 化 与 肺癌 的发 生 、 展 有 关 。 发 【 关键 词】 肺 肿 瘤 ；５ ｐ ３基 因 ； 含 子 内
ｐ ３基 因是 一 个 具 有 独 特作 用 的抑 癌 基 因 ， ５ 不 同于通 常 的抑癌 基 因 ， 它突 变后 具有 癌基 因作 用 ， 因
而一直 是肿 瘤研 究 的热 点 。近 年来 ， 着 对 内含 子 随 功 能 的重新认 识 ， 们 发 现 ｐ ３基 因 内含 子 与肺 癌 人 ５
有关 。
特 异性 ， ｏｌ Ｃ ｌＡ１基 因的 内含 子在 皮肤 组织 Ｉ型胶 原
表 达 中几 乎 不起 作 用 ， Ｃ ｌＡ１基 因 内含 子 的 完 但 ｏｌ
整 性是 肌 肉组织 Ｉ型胶 原表 达所 必需 的［ 。 ５ ］ １ ２ 内 含 子 与 基 因 ｍＲＮＡ 的 结 构 变 化 基 因 ．
ｍＲＮＡ 的转 录 以其相应 的外显 子 序 列 为 模板 ， 内含 子并 不直 接转 录 ｍＲＮＡ。但 ｍＲ ＮＡ 的 转 录并非 与
内含 子无关 。首先 ， 些 基 因 的 内含 子 对 其 自身 基 一
１ 内含 子与 基 因的功 能 内含 子是 间断 的存 在 于 真核 细 胞 基 因 ＤＮＡ 结 构 中不 转 录为 ｍＲＮＡ 的序列 ， 有“ 而不显 ” 特 具 含 的
因或其 他基 因 的 ｍＲＮＡ 的剪 切 有 影 响 作 用 ３ ０ 。９ 年代 初美 国马利 兰 国家癌 症 研 究所 报 告 了内 含 子 ３
和 内含子 ７ 突 变导 致 ｐ ３基 因 ｍＲ 点 ５ ＮＡ 链异 常 ＿ ， ７ ］ 还有研 究 表 明 ｐ ３基 因 内含 子 ５缺 失 ３ ５ ６个 碱 基 能 使 整个 ｐ ３基 因 ｍＲＮＡ 链 缺 乏 外 显 子 ６结 构［ 。 ５ ８ ］
性 。内含 子不直 接 作 为 编 码 子 参 与 蛋 白质 的表 达 ，
曾被认 为 只是基 因的 结 构 序 列 而 忽 视 了 它 的作 用 。 然而在基 因结构 中 ， 内含 子 碱 基 在 数 目上 占据 绝 对 优 势 。以 ｐ ３基 因 为 例 ， 个 基
因全 长 １ ｋ ， 码 ５ 整 ６ ｂ编 ３ ３个 氨基 酸 ， 含 子 碱 基 数 为 外 显 子 Ｄ ９ 内 ＮＡ 的 １ Ｏ
其 次 ， 因的外 显子 与 内含子 并 不总是 固定不 变 ， 基 这
取 决 于转 录为 ｍＲ ＮＡ 时的剪 切 ， 一个 基 因 的内含 子 有 可能是 另 一个 基 因 的 外显 子 ， 和 鼠的 免疫 球 蛋 人 白超 家族 （ＧＳ ６ 基 因的 编码 序列 就 完 全 处 于 另 一 Ｉ Ｆ） 个 目前 尚不知 功能 的基 因的 内含子 之 内 。在 细胞 内庞 大的 内含 子结 构 中可 能 暗 藏 着 开 读 序 列 ， 些 这 碱 基序 列 表现为 外 显 子 还 是 内 含 子 ， 要 取 决 于 它 主
倍 以上 。大量 的诸 如 限制性 核 酸 内切酶 位点 等特 殊 宁列位 于 内含子 上 ， 定 了 内含 子 不 仅 仅 是 基 因 的 决
结 构序 列 ， 还必定 具 有重 要 功能 。 １ １ 内含 子与基 因表达 ． 早 在 １８ ９ ５年 ， Ｎｇ等 注 ］ 意 到一 种酵母 菌 ｔ ＮＡＴ ｒ 因 Ｓ ６内含 子具 有 Ｒ ｙ 基 ＵＰ 功 能 ， 了研 究 内 含 子 对 基 因表 达 的 影 响 ， 为 Ｎｇ从
ａｔ ｃｉ 高 或 过 低 表 达均 抑 制 酵 母 菌 生 长 这 一 原 理 ｎ过
出发 ， 体外 构建 了 内含子 缺 失的 ａｔ ｃｉ 因转 入单倍 ｎ基
在 转 录时如 何被 剪 切加工 。 １ ３ 内含子 的核 酶作 用 ． 一 般将 内含 子 分为 ３类 ，
近年 来受 到 重 视 的是 编 码 序 列 中 Ｉ族 和 Ⅱ族 内含
酵 母菌 株 以替代 ａｔ ｃｉ 基 因 ， 果未 观察 到预 期 的 ｎ全 结
细胞 生 长状 态变 化 ， 因而 推测 内含 子并 不是 ａｔ ｃｉ ｎ基
因表 达所 必需 ， 后 的 一 些 研 究 同样 没 有 观 察 到 内 稍 含子 对基 因表 达 的影 响＿ 。但 随着分 子生 物学 研 究 ＿ ２ ］ 进展 ， 内含 子 在 基 因 表 达 的 作 用 被 重 新 认 识 ， 在 Ｓ ｈ ｌ 等 发现 ＴｍＩ 因内 含子 １ 果蝇 ＴｍＩ ｃ ｕｔ ｚ 基 是 基
因表 达所必 需 的结 构 之 后 ， 内含 子 在 基 因 表达 过 程
子 ， 两类 内含 子 主要 为细 胞器 （ 线粒 体 ） 这 如 内含 子 ，
它们本 质上 是 ＲＮ 序 列 ， 入 研 究 后 发 现 Ｉ族 和 Ａ 深 Ⅱ族 内含子本 身 具 有 酶 活 性 ， 没 有 蛋 白酶 辅 助 的 在 情 况下 完成 自身 的 剪 切加 工 ， 们 把 这种 具 有 酶 活 人 性的 Ｒ ＮＡ 称为 核 酶 （ｉｏｙ ） ｒ ｚ ｍｅ 。通 过 对 Ｉ族 和 Ⅱ ｂ 族 内含子 自我 剪切 机 制 的 研 究 ， 们 已筛 选 和 设 计 人 出 了识 别 特 异 序 列 的 的 核 酶 ＿ 利 用 特 异 性 剪 切 １ ， ＲＮＡ 的原理 ， 以设计 出降解 特定 ｍＲＮＡ 的核 酶
。 可
中的作用 逐 渐得 到肯定 。许 多 基 因的 内含 子尤其 是
内含 子 １中均 发 现转 录调 控 元 件 ， 它们 主要 表 现 为 增强 子 。某些 内含 子 还可 以决定 基 因表 达 的组织 ｊ
作者单位 ： １０８ 长沙 ， ４００ 中南 大 学 湘 雅 医 院 呼 吸 内 科
针对 特定 病 原体 的核 酶将 可能 在今 后 的抗 感染 中发 挥重 要作 用 ， 目前 已见针 对 丙 型肝 炎 等 传 染病 的核 酶研 究 ¨。这种 干 预 策 略 的有 效 性 为 肿 瘤 的 防 治
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第 ２ ６卷
第 ６期
Ｉｔ ｓ ｉ．ｕ ． ｎ ＲｅｐｒＪ ｎ Ｊ
！ ｌ ： ． ：
提供 了一 种 可 能 的 新 途 径 。第 Ⅲ族 内 含 子 最 为 常
见， 即绝大 多数 真 核 细 胞 前 ｍＲＮＡ 中的 内含 子 ， 但
位基因， 并且 以此 为基础 分析 了不 同人群 之 间 ， 以及 肺癌 患 者 的癌组 织 、 常 肺 组 织 和 外周 血 细胞 之 间 正
目前 还不 清楚 Ⅲ族 内含 子 是否 具有 核 酶作 用 。 １ ４ 内含 子 中的 酶切 位 点 基 因 内含 子 上 存 在 大 ．
量 限制 性核 酸 内切 酶 位 点 ， 些 酶 切 位 点 具 有 基 因 某 调 控功 能 。如 Ｃ Ｃ Ｃ ＧＧＯ是 Ｓ 核 酸 内切 酶 的识 ｍａＩ
的 等位 基 因频率 ， 果 表 明高 加 索 人 与 中 国人 之 间 结
的基 因 型差异 没 有 统计 学 意 义 ， 而肺 腺 癌 患 者 癌 组
织 的 Ａ１ Ａ１基 因型频 率 明显高 于 外周 血标 本 ， ／ 并且 Ａ１ Ａ１ 因 型患者 的术 后 生存 期 比 Ａ１ Ａ２和 Ａ２ ／ 基 ／ ／
Ａ２基 因 型患者 短 ３ Ｏ个 月 。在非 小 细胞 癌组 织样 本 中检 出达 １ ． 的 ｐ ３基 因 内含 子 ２的 Ａ１Ａ２多 ５４ ５ ／ 态性 位 点 的 ＧＣ颠 换 型点 突变 。随后 Ｇｅ等 采用 匹 配 的肺 癌 患者 的癌 组 织 、 常肺 组 织 、 周血 三种 正 外 标本 对 比分析 ， 现 正 常 肺 组 织 和 外周 血 细胞 的基 发 因型 相 同 ， 癌组 织 中 存在 ｐ ３基 因 内含 子 ２Ａ１ 而 ５ ／ Ａ２多态性 位 点 的突变 ， 而证 实 ｐ ３基 因 内含 子 ２ 从 ５
别 序列 ， ｐ ３克 隆子 中的 Ｓ 位 点 Ｃ Ｃ ＧＧ 但 ＧＬ ｍａＩ Ｃ Ｇ 序列 能促 进 ｌｃ ｕ ＋基 因 的 ｐ ３依赖 性 转 录｜ ５ 】 。酶切
位点 在肿 瘤研 究 领域 内具 有 重 要 意 义 ， 通过 限制 性 核酸 内切 酶 的作用 使 基 因 Ｄ ＮＡ 降解 是 细 胞 凋 亡 的 重要 机 制 ， 胞 凋 亡 的 基 本 特 征 是 Ｄ 细 ＮＡ 断 裂 ， 而 ＤＮＡ 断裂 总是 与 一种 或 一类 核 酸
内 切酶 有 直 接 的 关 系 。肿瘤 是 一类 与 凋 亡 密 切 相 关 的 疾 病 ， 肿 瘤 非 组 织细胞 凋 亡功 能不 足 使 ＤＮＡ 受损 的细 胞 有 更 多 机 会发 生恶 变 ， 肿瘤 细 胞 凋 亡 不 足 使 肿 瘤 得 以 迅 速 发展 。因此 ， 内含 子 的 酶 切 位 点 变 化 将 有可 能影 响 肿瘤 的发 生 和发展 。有研 究 表 明 ｐ ３基 因 内 含子 ６ ５ Ｍｓ Ｉ ｐ 位点 与 多种恶 性 肿瘤 有关 ｕ 。
２ ｐ ３基 因 内 含 子 与 肺 癌 ５
Ａ１ Ａ２多态 性位 点 突变 是香 港人 肺癌 的突变 热点 。 ／
２ ２ ｐ ３基 因 内含 子 多 态 性 与 肺 癌 多态 性 与 突 ． ５ 变不同， 一般 由上 一代 遗传 而来 ， 因而这 种 碱基 变化 有其 自身 的 规 律 ， 在 正 常 人 群 中 出 现 的 频 率 ＞ 且 １ 。正 常人 群 中 ｐ ３基 因第 ２ ３ ４ ５ ６ ７等 内含 Ｏ ５ 、、、、、
子 都存 在 多态性 变 化 。其 中 内含 子 ６和 ７的多态 性
变 化 位于 限 制 性 核 酸 内切 酶 位 点 上 。 内 含 子 ６上
关 于 ｐ ３基 因 内含子 与恶 性肿 瘤 的关 系 曾有过 ５
不 同意 见 ， 有人认 为 ｐ ３基 因 内含 子 结 构 变 化 与 白 ５
血 病等 恶 性 肿 瘤 无 关Ｅ 。 但 多 数 报 道倾 向 于 认 Ｈ 为 ｐ ３基 因 内含子 结构 变化 与肺 癌 、 ５ 乳腺 癌 、 卵巢 癌
Ｍｓ Ｉ 点 多态性 最早 由 Ｍｃ ａ ｉ 等＿ ｐ位 Ｄ ｎｅ ｌ ２ 道， 报 随后
的研究 表 明 Ｍｓ Ｉ 点 多 态 性 与 膀 胱 癌 、 腺 癌 等 ｐ 位 乳 多种 恶 性 肿 瘤 的发 病 有关 口 。 ２ ０ ０ １年 Ｂ ｒｓ等 ｉ ｏ 报道 ｐ ３ 因内含 子 ６Ｍｓ Ｉ 点 多 态性 与肺 癌 的 ５ 基 ｐ 位
等 恶性 肿瘤 有关
。
２ １ 肺 癌 中的 ｐ ３基 因 内 含 子 突 变 由 于 内含 子 ． ５
易感 性有 关 ， 肺癌 人群 中 ｐ ３基 因内含 子 ６Ｍｓ Ｉ ５ ｐ 位 点杂合 型 比例 明显 高 于对 照 组 。Ｐ ｒ ａｋ等ｕ 基 于 精 神分裂 症 患者 的肺 癌易 感性 较低 的现 象 分析 了正 常 人 群与 精 神分 裂 症 患 者 的 ｐ ３基 因 内含 子 ６Ｍｓ Ｉ ５ ｐ
位 点基 因 型构成 比， 发现 两组 间差 异显 著 ， 而认 为 因 内含子 ６ ｐ 位 点 多 态 性 变 化 改 变 了 肺 癌 的 发 病 Ｍｓ Ｉ
并不 直接 决定 基 因所 编 码 的蛋 白质 的氨 基 酸 组成 ，
以往 曾认 为 只有 当内含 子 上 发 生 大段 Ｄ ＮＡ 缺 失 或 插 入才 会影 响其 功 能 ， 而个 别 或 少 数 碱 基 改 变 意 义
不 大 。现 已表 明 内含 子 具 有 不 可 缺 少 的 作 用 ， ５ ｐ３
基 因 内含子 结构 具
有 维 持 ｍＲＮＡ 正 常 剪 切 转 录 的 功 能 ， 含 子 上 少 数 ＤＮＡ 的 缺 失 即 可 使 转 录 的 内 ｍＲＮＡ链 结 构 异 常 ， ｇｉｏ等¨ 的 研 究 发 现 ｐ ３ Ｖｏ ｌ ｎ ８ ５ 基 因内 含子 ５缺 失 ３ ｂ ６ ｐ的 ＤＮＡ 导 致 转 录 的 整 个 ｐ ３基 因 ｍＲＮＡ 链 缺乏 外 显 子 ６结 构 。Ｔ ｋ ｈ ｓ ｉ ５ ａ ａａｈ
风 险 。最 近 Ｍａ ａｎ ｈ等 分 析 了 健 康 人 组 及 肺 ｈｓｅ
腺癌 和乳 腺癌 两个 癌 症 组 的 ｐ ３基 因 内含 子 ３ 外 ５ 、 显 子 ４以及 内含 子 ６多态性 变 化 ， ｈ ｓ ｅ Ｍａ ａ ｎ ｈ收集 了 ８ ４例肺 癌和 乳 腺 癌 患 者 以及 １ ６例 健 康 约 旦 人 外 ３
等 通 过 分析 肺 癌 组 织 细胞 的 ｐ ３基 因 ｍＲ ］ ５ ＮＡ 的
结 构发 现 ： 肺癌 细胞 中 ｐ ３基 因转 录时 ， ５ 拼接 而成 的
周 血标 本 ， 提取 基 因组 ＤＮＡ 后 ， 用 Ｐ Ｒ 方 法 结 采 Ｃ 合 Ｂｔ ｓＵＩ、Ｍｓ Ｉ ｐ 酶切一 电泳方 法 分析 不 同 人 群 的 多
态性 变 化 ， 果 显 示 肺 腺 癌 患 者 Ｍｓ Ｉ位 点 多 态 性 结 ｐ
ｍＲ ＮＡ 链 的结构 异 常 ， 导致 肺 癌组 织 细 胞 ｐ ３基 可 ５
因表 达 异 常 的 ｐ ３ 蛋 白 或 不 表 达 ｐ ３ 蛋 白。 ５ ５ Ｔ ｋ ｈｓ ｉ ａ ａ ａ ｈ 进一 步 采 用 ｐ ３基 因测 序 分 析 ， 示 内 ５ 显 含子 ３上 的 ｐ ３基 因 ｍＲ ５ ＮＡ 拼 接 接 受 位 点 及 内含 子 ７上 的拼 接 提 供 位点 的 突变 ， 造成 转 录 的 ｐ ３ 是 ５ 基 因 ｍＲＮ 链 拼接 异 常 的原 因 ， ｐ ３ 因 内含子 Ａ 即 ５ 基
与 健 康 人 组 的 差 异 有 统 计 学 意 义 ， 明 内 含 子 表
６ ｐ 位点 多态 性 多 态 性 与 肺 腺 癌 的发 病 有 关 联 。 Ｍｓ Ｉ
ｐ ３基 因 内含子 ７Ａｐ ５ ａ Ｉ位点 多态 性 的发 现 相对 较 晚 ，２ ０ ０ ０年 由顾 其华 等 与 Ｂ ｒｇ ｅ ｅｇ ｒｎ等 同期 报
道 。Ｂ ｒ ｇｅ ｅｇ ｒｎ等 进 一 步 报道 人 群 中 Ａｐ ａＩ位 点 的
３及 内含 子 ７区域 的点 突 变 导 致 了 肺 癌组 织 中 ｐ ３ ５ 基 因异 常表达 和失 活 。Ｇｅ Ｉ 等 ２ 叩注意 到 ｐ ３基 因 内 ５ 含子 ２存在一 个 多态性 位点 ， 构成 Ａ１和 Ａ２两 个等
多态 性 变化存 在 种族 差异 口 引。我们 最 近 的 研究 （ 待
发表 ） 显示 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 的 ｐ ３基 因 内含 子 ７ ５ 基 因型构成 比与正 常人 群 差 异 显著 ， 癌 患 者 Ａｐ 肺 ａ
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Ｉ杂合 型 高达 ６ ． １ ， 于正 常人 的 ４ 。Ａｐ ３ ８ 高 ５ ａ Ｉ
杂合 子肺癌 组织 的 ｐ ３基 因外 显子 ７和外显 子 ８突 ５
ｕ ｋｎ ｗｎ ｆ ｎｃ ｉ ｎ Ｉ ｎ ｏ ｕ ｔｏ ． ｍｍ ｕ ｏ ｅ ｔｃ ２ ０ ５ （ — ）： １ — ２ ｎ ｇ ｎｅ ｉｓ， ０ ０． ２ １ ２ １ ２ １ Ｏ．
１ Ｐｕ ｒａ ＦＥ， ｍｅ ｏ ＬＣ． ｒｏｓ Ａ ． ｔ １ ０ ｅ ｔ Ｒｏ ｒ Ｂａ ｒ ｏ Ｊ ｅ ａ．Ｒｉｏ ｙ ｓ ｒ ｃ ｎ ｂ ｚ ｍｅ ： ｅ ｅ ｔ
ａ ｖ ｎ ｅ ｎ ｈ ｄ ｖ ｌ ｐ ｄ ａ ｃ ｓ ｉ ｔ ｅ ｅ ｅ ｏ ｍｅ ｔ ｆ ｎ ｏ ＲＮＡ ｔ ｏｌ．Ｆ ｏ ｓ ＥＭ Ｓ Ｍ ｉｒ ｂ ｏ ｃｏ ｉｌ
Ｒｅ ２ ０３， ７ １ ７ － ７ ｖ， ０ ２ （ ）： ５ ９ ．
变 率达 ４ ％（ ２ ６ ） 远 高 于 Ａｐ ７ ３ ／８ ， ａＩ阳性 纯 合 子 的
１ ％ （ ／ ０ 。 提 示 ｐ ３基 因 内 含 子 ７ ａ工位 点 多 ５ ３２） ５ Ａｐ 态性 与非 小细 胞 肺癌 有关 。
３ 问 题 与 展 望
１ Ｒｙ ＫＪ． Ｋｉ １ ｕ ｍ Ｊ ． Ｉｅ ＳＷ ． Ｒｉｏ ｙ － ｄａｅ ｓ ｌｃｉｅ Ｈ ｅ ｂ ｚ ｍｅｍｅ ｉｔｄ ｅｅ ｔｖ
ｉ ｄｕ ｔｏ ｏ ｎ ｗ ｇ ｎ ａ ｔｖ ｔ ｉ ｈ ｐ ｔｔ Ｃ ｎ ｃｉｎ ｆ ｅ ｅ ｅ ｃ ｉ ｉｙ ｎ ｅ ａ ｉ ｓ ｖ ｒ ｓ ｎ ｅ ｎ ｌ ｉ ｉｕ ｉ ｔ ｒ ａ ｒｂｏ ｏ ｎ ｒ ｉ — ｘｐ ｅ ｓ ｎ ｅ ｌ ｂｙ ｔ ｒ ｔ ｄ ｔ ａ ｓ ｓ ｌ ｉ ｇ ｉ ｓ ｍｅ ｅ ｔ ｙ ｓｔ ｅ ｒ ｓ ｉ ｇ ｃ ｌｓ ｅ ａ ｇｅ ｅ ｒ ｎ — ｐ ｉ ｎ ． ｃ Ｍ ｏ ｅ ， ０ ３， （ ： ８ － ９ ． ｌＴｈ ｒ ２ ０ ７ ３） ３ ６ ３ ５ １ Ｙａ ｇ ＡＬ， ｓ ｉ ｇ ２ ｎ Ｆｅ ｔｎ Ｍ Ｆ．Ａ ｐ ｏ ｒ ｍｏ ｅ ｆ ｎ ｔｏ ｆ ｈ ｔ ｒ ｕ ｃ ｉ ｎ ｏ ｔ ｅ ＣＣＣＧＧＧ Ｓ ｅ ｏ ｉｉ ｎ ｓ ｑ ｅ ｃ ｎ ｔ ｐｅ ｉｉ ｏ ｅ ｉ ｅ ｅ ｍｉ ｉ ｇ ｍａ Ｉ ｒ ｃ ｇｎ ｔｏ ｅ ｕ ｎ ｅ ａ ｄ ｉｓ ｓ ｃｆｃ ｒ ｌ ｎ ｄ ｔ ｒ ｎ ｎ ｐ ３ ｔ ｔ ｓ ｎ ｉ ｅ ｔｆ ｉ ｇ ５ ｓ ａ ｕ ａ ｄ ｄ ｎ ｉ ｎ ＤＮ Ａ ｄ ｍａ ｉ ｇ ｇｅ ｔ ．Ｂｉ ｃ ｅ ｙ ａ ｇ ｎ ａ ｎ ｓ ｏ ｈ ｍ Ｂｉ ｐ ｙ ｓ Ｃｏ ｏ ｈ ｓ Ｒｅ ｍｍ ｕ ２ ０１ ２ （ ： ０ — ０ ｎ， ０ ． ８１ ２） ５ ６ ５１ ．
目前认 为 ｐ ３ 因 内含 子 突变 及 多 态性 与 肺 癌 ５基 等恶性肿 瘤有关 ， 而在 ｐ ３ 因全
部 １ ５基 Ｏ个 内含子 中 ， 存在 多处 多态 性 变 化 ， 些 多 态性 位 点 之 间 是 否连 这 锁 ，５ 基 因 内含子 的结 构变 化是 通 过怎 样 的调 控机 ｐ３ 制影 响肺癌 的发生和发 展等 问题 ， 有待于 进一 步研 均
究。
４ 结 语
１ Ｂｉｏ ３ ｒ Ｅ，Ｋａｉａ ．Ｓａａ ｏ ｉ Ｊ ｔ １ ｐ ３ ｓｎ ｌ ｎ ｃｅ ｔｄ ｌ Ｉ ｎ ｌｇ ｖｃ ，ｅ ａ． ５ ｉｇｅ ｕ ｌｏ ｉｅ
ｐ ｌ ｍｏ ｐ ｉ ｍｓ ａ ｄ ｌ ｄ ｅ ｃ ｎ ｅ ．Ｎｅ ｐ ａ ｍａ，２ ０ ｏｙ ｒ ｈ ｓ ｎ ｂ ａ ｄ ｒ ａ ｃ ｒ ｏ ｌｓ ０ ０， ７（ ４ ５） ：
３ ３ ３ ６ ０ —０ ．
１ Ｆｉｚ ｒ Ｍａ ｉ ｚ ｗｓ ａ Ｌ， ｚ ｎ ｗｓ ａ ４ ｓ ｅ－ ｌｓ ｅ ｋ Ｋａ ａ ｏ ｋ Ｂ．Ｋｕ ｎ ｅ ｃ ｙ Ｐ， ｔ ａ ．Ｉ ｓ ｉｒｚ ｋ ｅ １ ｓ ｐ５ ｎ ｒ ｎｉ ｖ ｒａ ３ ４ ａ ｓ ｃ ａ ｅ ｔ ｐ ｅ ｉ ｐ ｓｔｏ ｏ ３ ｉ ｔ ｏ ｃ ａ ｉｎｔ Ｇ１ ９６ Ｃ ｓ ｏ ｉｔ ｄ ｗｉｈ ｒ ｄ ｓ ｏ ｉｉ ｎ ｔ
基 因的结 构 和功 能 非 常 复杂 ， 任何 序 列 的改 变
都 有可 能导 致整个 基 因 的功能 变 化 。 内含 子 可 以影 响 基 因的表 达水平 及 ｍＲＮＡ 转 录 的正 常 剪切 ， 内含
ｃ ｎ ｅ． ｐ ｌ ｎ ｔ ２ ０３ ４ ４ ５ ７５５ ． ａ ｃ ｒ ＪＡ ｐ Ｇｅ ｅ ， ０ ， ４（ ）： ４ — ２ １ Ｇｒ ｆ ． Ｍ ｅ ｋ ５ ａ Ｊ ｒ Ｂ， Ｍ ａ ｒ ｒ Ｕ ，ｅ ａ． Ｉ ｎ Ｉｉａ ｉｎ ｏ ｎ ｖ ｌ ｕ ｅ ｔ １ ｄｅ ｔｆｃ ｔ０ ｆ ｏ ｅ
ｐ ｌ ｍ ｏ ｐ ｉ ｍｓ ｉ ｉ ｒ ７ ｆ ｈ ｈ ｍ ａ ｐ ３ ｅ ｅ ｎ ｃ ｔ ｏｙ ｒ ｈ ｓ ｎ ｎｔｏｎ ｏ ｔ ｅ ｕ ｎ ５ ｇ ｎ ｉ ａ ｕ ｅ ｍｙ ｌ ｉ ｌｕ ｍ ｉ ｎ ｅ ｌｈ ｏ ｏ ｓ ｅ ｏ ｄ ｅ ｋｅ ａ ａ ｄ ｈ ａ ｔ ｙ ｄ ｎ ｒ ．Ｌｅ Ｌ ｍ ｐ ｏ ｕｋ ｙ ｈ ｍａ， ０ ２ ０１．
４１ ５ ６ ６ ５ ６ ８ （ － ）： ５ — ５ ．
子 上 的 酶 切 位 点 及 内含 子 的 核 酶 作 用 等 与 基 因 Ｄ ＮＡ 降解 有关 ， 而 影 响 正 常 及 肿 瘤 组 织 细 胞 凋 从
亡 。通过 这些 机 制 ，５ ｐ ３基 因 内 含 子 与 肺 癌 的 发 生 、 发展 可能 有关 。
参 考 文 献
１ Ｎｇ Ｒ， ｍｄ ｙ Ｈ ， ｒ ｏ ， ｔ ａ．Ａ ｅ ｔ ｆ ｒ ｉ ｒ ｎ ｆ ｃ ｉ ｎ ｉ Ｄｏ ｅ Ｌａ ｓ ｎ Ｇ ｅ １ ｔ ｓ ｏ ｎｔｏ ｕｎ ｔｏ ｎ ｔ ｅ ｙ ａ ｔａ ｔｎ ｇ ｎ ． ｈ ｅ ｓ ｃ ｉ ｅ ｅ Ｎａ ｕ ｅ １ ８ ３１ ６ ０７ １
３ １ ４ ｔ ｒ ， ９ ５， ４（ ０ ）： ８ — ８ ．
１ Ｐａ ｋ Ｊ ，Ｌｅ ＨＪ，Ｋｉ ６ ｒ Ｋ ｅ ｍ Ｊ ，ｅ ａ． Ｄｉｆｒ ｎ ｅ ｉ ｐ ３ ｅ ｅ Ｗ ｔ １ ｆｅｅ ｃ ｓ ｎ ５ ｇ ｎ
ｐ ｌ ｍｏ ｐ ｓ ｔ ｅ ｋ ｒ ａ ｃ ｉ ｏ ｈ ｅ ｉ ｎ ｌ ｇ ｃ ｎ ｅ ｏｙ ｒ ｈｉｍｓ ｂｅ ｗｅ ｎ ｏ ｅ ｎ ｓ ｈ ｚ ｐ ｒ ｎ ａ ａ ｄ ｕｎ ａ ｃ ｒ ｐ ｔｅ ｔ ． ｃ ｉｏ ｈｒ Ｒｅ ２ ０ ６ （ ： — ４ ａ ｉ ｎ ｓ Ｓ ｈ ｚ ｐ ｓ． ０ ４， ７ １） ７１ ７ ． １ Ｂ ｒ ｓ Ｅ， ７ ｉ ｏ Ｋａ ｉ ａ Ｉ Ｋｏｈ ｔ Ａ ， ｔ ａ ． ｌ ， ｎ ｕ ｅ １ Ｇｅ ｍ ｉ ｅ ｐ ｌ ｍ ｏ ｐ ｉ ｍｓ ｆ ｒ ｌ ｏｙ ｎ ｒ ｈ ｓ ｏ ｔ ｕ ｈｅ ｔ ｍｏ ｕｐ ｒ ｓ ｏ ｅ ｅ ｐ ３ ａ ｄ ｕ ｇ ｃ ｎ ｅ ．Ｌｕ ｇ Ｃａ ｃ ｒ ｒ ｓ ｐ ｅ ｓ ｒ ｇ ｎ ５ ｎ ｌ ｎ ａ ｃ ｒ ｎ ｎｅ ，
２ ０１ ３１ ２ ３ １ ７ １ ２ ０ ． （ － ）： ５ — ６ ．
１ Ｗ ａ ｇ Ｇｏ ｒ Ｂｅ ｈ ｒ Ｈ ， ｅ ｅ ｂ ｒ ８ ｎ — ｈ ｋｅ Ｓ， ｃ ｅ Ｋｒ ｉ ｎ ｅ ｇ Ｒ， ｔ ａ ．Ｉ ｔ ｏ １ ｂ ｅ １ ｎ ｒ ｎ ３ ｐ ６ ｄ ｌ ａ ｉｎ ｐ ｙ ｕｐ ｉ ｔｏ ｏｌ ｍｏ ｐ ｉ ｍ ｆｐ ３ ｉ ａ ｓ ｃａ ｅ ｔ ｎ ｉ ｒ ａ ｅ ｃ ｒ ｈ ｓ ｏ ５ ｓ ｓ ｏ ｉ ｔ ｄ ｗｉｈ ａ ｎｃ ｅ ｓ ｄ ｒｓ ｏ ｒ ａ ｔ ｃ ｎ ｅ ｈ ｇ ｆ ５ ｅ ｒ ． ａ ｍａ ｏ ｅ ｔｃ ｉ ｋ ｆ ｒ ｂ ｅ ｓ ａ ｃ ｒｂｙ ｔ ｅ ａ ｅ ｏ ０ ｙ ａ ｓ Ｐｈ ｒ ｃ ｇ ｎｅ ｉｓ，
２ ０ １（ ：６ －７ ． ０ ２， ２ ３） ２ ９ ２ ２
２ ＨｏＣＫ， ｅｓ ｎ Ｊ Ａｂ ｌｏ ．Ｔｅ ｔｎ ｏ ｎｔｏ ｕ ｃｉｎ ｉ ｈ ｓｅ ｔａ ｓｉｇ ｆ ｒｉ ｒ ｎ ｆ ｎ ｔｏ ｎ ｔ ｅ ｅ ｓ ｎ ｉｌ ｓ ｃ ｈ ｒ ｍ ｙ ｅ ｃ ｒｖｓａ ｔ ａ ｃ ａ ｏ ｃ ｓ ｅ ｅ ｉｉｅ ＲＮＡ （Ｓ ｒ ｅ ＵＣＧ ） ｇ ｎ ．Ｊ ｅ ｅ Ｍｏｌ ｏ ， Ｂｉｌ
１ ８ ２ ２ ３ ６ ７ ６７ ． ９ ８， ０ （ ）： ６ － ２
１ Ｈｏ ｄ ｌ Ｖ，Ｋｊｅ Ｓ ９ ｇ ａｌ Ｅ ａ ｒ Ｋ，Ｇｌｄ ｕ Ｅ．ｅ ａ． Ｅ ａｕ ｔ ｎ ｆ ｔ １ ｖ ｌ ａｉ ｏ ａ ｏ
ｐ ｌ ｍｏ ｐ ｉｍ ｎ ｎ ｒ ２ ｆ ｈ ｐ ３ ｅ ｅ ｎ ｏ ａ ｉ ｎ ａ ｃ ｒ ｏｙ ｒ ｈ ｓ ｉ ｉ ｔ ｏｎ ｏ ｔ ｅ ５ ｇ ｎ ｉ ｖ ｒａ ｃ ｎ ｅ
ｐ ｔ ｅ ｔ ．Ａ ｎ ｉ ａ ｃ ｒＲ ｅ ２ ０ ２ （ ）： ３ ７ ３ ４
ａｉｎ ｓ ｔ ｎ ｅ ｓ， ０ ３， ３ ４ ３ ９ － ４０ ． ｃ
３ Ｓ ｈ ｈｚＪ ， ｎ ｅ ， ｅ ｃ ｕ Ｒ Ｔａ ｓ ｙ Ｔ Ｇｒ ｍｋｅＬ， ｔａ． ｍｕ ｃｅ ｓ ｅ ｉｃｉ ｔｏｎ ｅ １Ａ ｓ ｌ－ ｐ ｃｆ ｎ ｒ ｉ
ｅ ａ ｅ ｅ ｉｅ ｏ ｅ ｃ ｅ ｏ ｎ ｉｅ ｔｆｉｈ ｎｈ ｎｃｒｒｑｕｒｄ ｆｒ ｒｓ ｕ ｆｉｄｒ ｃ ｌ ｔｍｕｓｌ ｎ ｍ ｐ ｇ ｃｅ ａ ｄｊ ｕ
ｍｕ ｃ ｅ ｆ ｎ ｔｏ ｒ ｇｕ ａ ｅ ｄ ｏ ｏ ｈ ｌ ｔ ｏ ｏ ｓ ｌ ｕ ｃ ｉ ｎ ｅ ｌｔｓ ｒｓ ｐ ｉ ａ ｒ ｐ ｍｙ ｓｎ １ ｇ ｎ ｏ ｉ ｅ ｅ ｅ ｒ ｓ ｉ ． ｏ Ｉ Ｂｉ ｌ １ ９ ， １ ４） １ Ｏ — ９１ ． ｘｐ ｅ ｓｏｎ Ｍ ｌＣｅ ｌ ｏ ， ９ １ １ （ ： ９ １ １ １
２ ＧｅＨ ，Ｌａ Ｗ Ｋ Ｌｅ ｅ １ Ｏ ｍ ｅＪ， ｔａ．Ｄｅｅ ｔｏ ｎ ｅ ａｕ ｔｏ ｆｐ ３ ｔｃ ｉｎ ａ ｄ ｖ ｌａ ｉｎ ｏ ５ ｉｔｏ ｏ ｙ ｏ ｐ ｉｍ ｎ ｌｎ ａｃｎ ｍａ ｎ Ｈｏ ｇ Ｋｏ ｇ． ｎ ｎ ｒ ｎ ２ ｐ ｌｍ ｒ ｈｓ ｉ ｕ ｇ ｃ ｒ ｉｏ ｓｉ ｎ ｎ Ｉ ｔＪ
Ｃａ ｅ １ ９ ， ９ ２ ： ２ 一 ２ ． ｎｃ ｒ， ９ ６ ６ （ ） １ Ｏ １ ４
４ ＮｏｔＡ ， ｅｓｉ Ｈ ， ｏ ｒ ． ｑ ａ ｔｔ ｔ ｅａ ａｙ ｉ ｆｉｔｏ ｔ Ｍ ｉｌ Ｓ ｎ Ｍ ｏ ｅＭＪ Ａ ｕ ｎ ｉａｉ ｎ ｌｓｓｏ ｒ ｎ ｖ ｎ
ｅｆｃｓｏ ａ ｆｅ ｔ ｎ ｍ ｍｍ ａｉ ｎ ｇ ｎ ｘ ｒ ｓ ｉ ． ｌ ｅ ｅ ｅ ｐ ｅ ｓｏｎ ＲＮＡ ， ０ ａ ２ ０３， ９（５ ６ ７ ）： ０ ：
６ ７ １．
２ Ｇｅ １ Ｈ ，Ｗ ｏ ｇ ｎ Ｍ Ｐ．Ｌａ ｍ Ｗ Ｋ ，ｅ ａ ． ｐ ３ ｎ ｒ ｎ ｇｅ ｏ ｙ ｅ ｔ １ ５ ｉ ｔ ｏ ２ ｎ ｔｐ ｓ ｄ ｔ ｃ ｅ ｉ ｎ ｒ ｌ ｐ ｃｍｅ ｓ ｎ ｌ ｎ ｃ ｒ ｉ ｏ ｅ ｅ ｔ ｄ ｎ ｏ ｍａ ｓ ｅ ｉ ｎ ａ ｄ ｕ ｇ ａ ｃ ｎ ｍａ ｉ Ｈｏ ｇ ｓ ｎ ｎ Ｋｏ ｇ Ｏｎ ｏ ｐ， ９ ８． （ ）： ６ — ２ ７ ｎ ． ｃ ｌＲｅ １ ９ ５ ５ １ ５ １ ６ ． ２ ２ Ｍ ｃ ｎ ｅ Ｔ， Ｃａ ｂ ｎ Ｄ， Ｔａ ａ ａ ｈ Ｔ ， ｅ ａ ． Ｔｈ Ｍ ｓ Ｉ ２ Ｄａ ｉ ｌ ｒｏ ｅ ｋ ｈ ｓ ｉ ｔ １ ｅ ｐ ｐ ｌ ｍｏｒ ｈ ｓ ｉ ｎ ｒ ｎ ６ ｏ ３ （ ｏｙ ｐ ｉｍ ｎ ｉ ｔ ｏ ｆｐ５ ＴＰ５ ３） ｄ ｔ ｃ ｅ ｂ ｉ ｅ ｔ ｎ ｅｅ ｔｄ ｙ ｄｇ ｓｉ ｏ ０ ｆＰＣＲ ｏ ｃ ｓ Ｎｕ ｌ ｉ Ａｃ ｄ ｓ １ １ １ （ ） ４ ９ — ７ ６ ｐｒ ｄｕ ｔ
． ｃ ｅｃ ｉ ｓ Ｒｅ ， ９９ ， ９ １ ： ７ ６ ４ ９ ． ７ ２ Ｍ ａ ａ ｎ ｈ ＡＡ ， ３ ｈ ｓｅ Ａｂ ｅ — ａ ｚ Ｓ ．Ｐｏｌ ｍｏ ｐ ｉ ｍ ｏ ５ ｇ ｎ ｎ ｄ ｌＨ ｆ Ｓ ｉ ｙ ｒ ｈｓ ｆｐ ３ ｅ ｅ ｉ
５ Ｈｏ ｍｕ ｄｉ Ｇ ， ｎ ｔｎ ｎ ｒ ｚ Ｓ Ｐｅ ｔｉｅ Ｒ， ａ ｎ ｓｈ Ｒ， ｔａ．Ａ ｅ ￣ｔ ｒ ｔｎ Ｊ ｅ ｉｃ ｅ １ ｇ ｎ ａｇｅｉｇ
ａ ｐ ｏ ｃ ｄ ｎ ｉ ｅ ｕ ｃ ｉ ｎ ｆ ｒｔ ｅ ｆｒ ｔｉ ｔ ｏｎ ｉ ｘ ｒ ｓ ｉ ｎ ｏ ｐ ｒ ａ ｈ ｉ ｅ ｔ ｉ ｓａ ｆ ｎ ｔ ｏ ｈ ｉｓ ｒ ｎ ｅ ｐ ｅ ｓｏ ｆ ｆ ｏ ｎ ｔ ｅ ａ ｐ ａ１ Ｉ ｏｌ ｇｅ ｅ ｅ ｈ ｌ ｈ （ ）ｃ ｌ ｎ ｇ ｎ ．Ｍ ｏ ｌ Ｂｉ １ １ ９ ．１ ６） ３６ — ａ ｌＣｅ ｌ ｏ ． ９ ８ ８（ ３ ８
３ ７ ． ３ ５
６ Ｓ ｅ ａ Ａ ， ａ ｇ ｎ ｅ ｐ ｒＫ． ｕ ａ ｉ ｎ ｌ ｎａ ｙ ｉ ｆｔ ｅ ｒ ｌ ｇ ｎ ｐ ｎ Ｌ ｎ ｅ ｋ ｍ ｅ Ｍ ｔ ｔｏ ａ ａ ｌ ｓ ｓｏ ｈ ｏ Ａ ｅ ｅ ｏ ｆ Ａｇ ｏ ａ ｔ ｒｕ ｒ ｂ ｃ ｅ ｉ ｍ ｒ ｉｏ ｅ ｅ ｉ ｏ ａ ｃ ： ｆ ｎ ｔｏ ｆ ｔ ｅ ｏ Ａ ｈｚ ｇ ｎ ｓ ｎ ｔ ｂ ｃ ｏ ｕ ｃ ｉ ｎ ｏ ｈ ｒ ｌ ｐ ｅ ｍ ＲＮＡ ｎ ｒ ｎ ａ ｄ ｒ ｌ ｐ ｏ ｅ ｎ ｅ ｅ ｔｖ ｎ ｔ ｅｒ ｂｉ ｏ ｉ ａ ｒ－ ｉ ｔ ｏ ｎ ｏ Ａ ｒ ｔ ｉ ｓ ｄ ｆ ｃ ｉ ｅ ｉ ｈ ｉ ｏｌｇ ｃ ｌ
ａ ｔｖｔ ． ｅ ｅ ｓ １ ９ ６ （ ）： １ １ ． ｃ ｉ ｉｙ Ｇ ｎ ｔ Ｒｅ ． ９ ７， ９ １ １ — ５
ｊ ｒ ａ ｉｎｐ ｐ ａｉｎａ ｄ ｐ ｓ ｉ ｅａ ｓ ｃａｉ ｓｗｉｈｂ ｅ ｓ ａ ｃ ｒ ｏ ｄ ｎａ ｏ ｕｌｔｏ ｎ ｏ ｓｂｌ ｓ ｏ ｉｔ ｔ ｒ ａ ｔｃ ｎ ｅ ｏｎ
ａ ｄ ｌ ｎ ａ ｅ ｏ ａｃｎ ｍａ ｎ ｕ ｇ ｄ ｎ ｃ ｒ ｉｏ ．Ｓａ ｄ Ｍ ｅ ｕｉ ｄ Ｊ，２ ４， ５（１ ００ ２ １）：１ ８ ５６ —
１ ７ ． ５ ３
２ 顾其华 ， 畅． 爱慧 ． ．５ ４ 舒 叶 等 ｐ ３基 因 第 ７内 含 子 序 列 的多 态 性 位 点 分 析 ． 华 医学 遗 传 学杂 志 ．０ ０ １ （ ） １ １１３ 中 ２０ ．７ ３ ：６— ６ ．
２ Ｂｅ ｇ ｒ ｎ Ｐ， Ｈｅ ５ ｒｇｅ ｍｍｉ ｋｉ Ｋ ， Ｓ ｅｎｅ ｋ Ｇ． ｐ ３ ｉ ｔ ｏ ７ ｎ ｔｉ ｃ ５ ｎｒｎ ｐ ｙ ｏｌ ｍｏ ｐ ｉ ｍｓ ｉ ｒｎ ｒ ｌ ｄ ｅ ａ ｃ ｒ ｐａ ｉ ｎ ｓ ａ ｄ ｃ ｎ ｒ ｌ ． ｒ ｈ ｓ ｎ ｕ ｉ ａ ｙ ｂ ａ ｄ ｒ ｃ ｎ ｅ ｔｅ ｔ ｎ ｏ ｔ ｏ
ｓ
Ｍ ｕ ａ ｅ ｅ ｉ ， ０ ０， ５ ） ５ — ０ ｔ ｇ ｎ ｓ ｓ ２ ０ １ （１ ： ７ ６ ．
７ Ｔａ ａ ａ ｈ ． ｋ ｈ ｓ ｉＴ ＤＡｍｉｏ Ｄ， ｉ ａ Ｉ ｅ Ｉ Ｉ ｅ ｔ ｉａ ｉ ｎ ｏ ｎ ｒ ｎ ｃ ｃ Ｃｈ ｂ ， ｔａ ． ｄ ｎ ｉ ｃ ｔ０ ｆｉ ｔ ｏ ｉ ｆ
ｐ ｉ ｔｍ ｕ ａ ｉ ｎ ｓ ａ ｌ ｒ ａ ｉ ｅｍ ｅ ｈ ｎ ｓ ｆ ｒ ｐ ３ ｉ ａ ｔｖ ｔｏ ｏｎ ｔ ｔｏ ｓ ａ ｎ ａ ｔ ｎ ｔｖ ｃ ａ ｉｍ ｏ ５ ｎ ｃ ｉ ａ ｉ ｎ ｅ
ｉ ｕ ｇ ｃ ｎ ｅ． ＪＣｌｎ Ｉｖｅｔ １ ９ ８ （１ ： ６ — ６ ． ｎ ｌｎ ａ ｃ ｒ ｉ ｎ ｓ ． ９ ０， ６ ） ３ ３ ３ ９
８ Ｖｏ ｉ ｏ Ｇ ， ｓ ｅ ｌ Ｓ ｌｎ ｏ Ｌ， ｔ ａ ．Ａｎ ｉ ｔ ｏ ｉ ｅ ｅ ｉ ｎ ｉ ｇｌ ｎ Ｃａ ｔ ｌ Ｓ． ｉｅ ｇ ｏ ｅ １ ｎ ｒ ｎｃ ｄ ｌｔ ｎ ｏ
ＴＰ５ ｎ ｃ ｕ ｅ ｅ ｏｎ ｓ ｉｐｎ ｉ ｂ ｅ ｓ ｃ ｎ ｅ． Ｅｕ Ｊ ３ ｇｅ ｅ ａ ｓ ｓ ｘ ６ ｋｐ ｉｇ ｎ ｒ ａｔ ａ ｃ ｒ ｒ
Ｃａ ｃ ｒ １ ９ ３ （ ）： ４ ９ １ ８ ． ｎ ｅ ， ９ ７． ３ ９ １ ７ — ４ ３
２ Ｂｅ ｇ ｅ ６ ｒ ｇｒ ｎ Ｐ，Ｋｕ ｒ ｍａ Ｒ，Ｓｔ ｉ ｅ ｋ ｅ ｎ ｃ Ｇ ， ｔ １ ｅ ａ ．Ｅｔ ｎ ｃ ａ ｉ ｔ ｎ ｎ ｈ ｉ ｖ ｒａ ｉ ｉ ｏ ｇ ｎ ｔ ｐ ｆｅ ｕ ｎ ｉｓ ｏ ａ ｐ ３ ｉ ｔ ｏ ７ ｐ ｌ ｍｏ ｐ ｉ ｍ． ｅ ｏ ｙ ｅ ｒ ｑ ｅ ｃｅ ｆ ５ ｎ ｒ ｎ ｏｙ ｒ ｈｓ
Ｍ ｕ ａ ｅ ｅ ｉ ２ ０ １ （ ）： ７ － ８ ｔ ｇ ｎ ｓｓ， ０ １， ６ ６ ４ ５ ４７ ．
９ Ｂａ ｅ ｔ ｓ ＥＥ．Ｋｉ ｓ ｎ ｆ ｎｎ ｇ ｓ ｅ ｐ ｅ ｉ Ａ。Ｐｅ ｏ ｎｅ ｒ ｎ Ｃ． ｔ １ ｅ ａ．Ｔｈｅ ｍｏｕ ｅ ａ ｄ ｓ ｎ ｈｕ ｍａ ＧＳ ｎ Ｉ Ｆ６ （ Ｄ０ＲＡ ） ｇ ｎ ｓ ｍａ ｏ ｔ ｎ ｌ ｍｍ ａ ｏ ｙ ｏ ｌ ｅｅ ｐ ｔ ｈｅ ｉ ｆａ ｔ ｒ ｂ ｗｅ ｄ ｓ ａ ｅ １ ｏ ｕ ｎ ｒ ｅ ｂ ｄ ｅ ｉ ａ ｉ ｔ ｏ ｏ ｇ ｎ ｉｅ ｓ １ ｃ ｓ ａ ｄ ａ ｅ ｍ ｅ ｄ ｄ ｎ ｎ ｎ ｒ ｎ ｆ ａ ｅ ｅ ｏｆ
（ 收稿 日期 ：０ ５０ —８ ２０ —６０ ）
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国际呼吸杂志
２０ ０ ６年
第 ２ ６卷
第 ６ 期
Ｉｔ ｓ ｉ，ｕ ．２ ０ ， １２ ． ． ｎ ＲｅｐｒＪ ｎ ０ ６ Ｖｅ． ６ Ｎｏ ６ Ｊ
ｐ ３基 因 内含 子 与肺 癌 ５
顾 其 华 胡 成 平
【 摘 要 】 内含 子 是 确保 基 因 ｍＲ ＮＡ正 常 转 录 的 必 需 结 构 ， 且 影 响 基 因 的 表 达 。部 分 基 因 的 内含 子 并
具 有 核 酶作 用 ， 降解 特 定 的 ｍＲ Ａ。 内 含子 碱 基 在 数 量 上 占 据 基 因 Ｄ 能 Ｎ ＮＡ 结 构 的绝 大 多 数 ， 多 酶 切 位 点 许
位于 内 含子 上 ， 过 核 酶 内切 酶 的 作 用 使 Ｄ 通 ＮＡ 降 解 是 细 胞 凋 亡 的 重 要 机 制 ， 肿 瘤 是 一 种 与 细 胞 凋 亡 密 切 而
相 关 的疾 病 。通 过 这些 机 制 ，５ ｐ３基 因 内 含子 的结 构 变 化 与 肺癌 的发 生 、 展 有 关 。 发 【 关键 词】 肺 肿 瘤 ；５ ｐ ３基 因 ； 含 子 内
ｐ ３基 因是 一 个 具 有 独 特作 用 的抑 癌 基 因 ， ５ 不 同于通 常 的抑癌 基 因 ， 它突 变后 具有 癌基 因作 用 ， 因
而一直 是肿 瘤研 究 的热 点 。近 年来 ， 着 对 内含 子 随 功 能 的重新认 识 ， 们 发 现 ｐ ３基 因 内含 子 与肺 癌 人 ５
有关 。
特 异性 ， ｏｌ Ｃ ｌＡ１基 因的 内含 子在 皮肤 组织 Ｉ型胶 原
表 达 中几 乎 不起 作 用 ， Ｃ ｌＡ１基 因 内含 子 的 完 但 ｏｌ
整 性是 肌 肉组织 Ｉ型胶 原表 达所 必需 的［ 。 ５ ］ １ ２ 内 含 子 与 基 因 ｍＲＮＡ 的 结 构 变 化 基 因 ．
ｍＲＮＡ 的转 录 以其相应 的外显 子 序 列 为 模板 ， 内含 子并 不直 接转 录 ｍＲＮＡ。但 ｍＲ ＮＡ 的 转 录并非 与
内含 子无关 。首先 ， 些 基 因 的 内含 子 对 其 自身 基 一
１ 内含 子与 基 因的功 能 内含 子是 间断 的存 在 于 真核 细 胞 基 因 ＤＮＡ 结 构 中不 转 录为 ｍＲＮＡ 的序列 ， 有“ 而不显 ” 特 具 含 的
因或其 他基 因 的 ｍＲＮＡ 的剪 切 有 影 响 作 用 ３ ０ 。９ 年代 初美 国马利 兰 国家癌 症 研 究所 报 告 了内 含 子 ３
和 内含子 ７ 突 变导 致 ｐ ３基 因 ｍＲ 点 ５ ＮＡ 链异 常 ＿ ， ７ ］ 还有研 究 表 明 ｐ ３基 因 内含 子 ５缺 失 ３ ５ ６个 碱 基 能 使 整个 ｐ ３基 因 ｍＲＮＡ 链 缺 乏 外 显 子 ６结 构［ 。 ５ ８ ］
性 。内含 子不直 接 作 为 编 码 子 参 与 蛋 白质 的表 达 ，
曾被认 为 只是基 因的 结 构 序 列 而 忽 视 了 它 的作 用 。 然而在基 因结构 中 ， 内含 子 碱 基 在 数 目上 占据 绝 对 优 势 。以 ｐ ３基 因 为 例 ， 个 基
因全 长 １ ｋ ， 码 ５ 整 ６ ｂ编 ３ ３个 氨基 酸 ， 含 子 碱 基 数 为 外 显 子 Ｄ ９ 内 ＮＡ 的 １ Ｏ
其 次 ， 因的外 显子 与 内含子 并 不总是 固定不 变 ， 基 这
取 决 于转 录为 ｍＲ ＮＡ 时的剪 切 ， 一个 基 因 的内含 子 有 可能是 另 一个 基 因 的 外显 子 ， 和 鼠的 免疫 球 蛋 人 白超 家族 （ＧＳ ６ 基 因的 编码 序列 就 完 全 处 于 另 一 Ｉ Ｆ） 个 目前 尚不知 功能 的基 因的 内含子 之 内 。在 细胞 内庞 大的 内含 子结 构 中可 能 暗 藏 着 开 读 序 列 ， 些 这 碱 基序 列 表现为 外 显 子 还 是 内 含 子 ， 要 取 决 于 它 主
倍 以上 。大量 的诸 如 限制性 核 酸 内切酶 位点 等特 殊 宁列位 于 内含子 上 ， 定 了 内含 子 不 仅 仅 是 基 因 的 决
结 构序 列 ， 还必定 具 有重 要 功能 。 １ １ 内含 子与基 因表达 ． 早 在 １８ ９ ５年 ， Ｎｇ等 注 ］ 意 到一 种酵母 菌 ｔ ＮＡＴ ｒ 因 Ｓ ６内含 子具 有 Ｒ ｙ 基 ＵＰ 功 能 ， 了研 究 内 含 子 对 基 因表 达 的 影 响 ， 为 Ｎｇ从
ａｔ ｃｉ 高 或 过 低 表 达均 抑 制 酵 母 菌 生 长 这 一 原 理 ｎ过
出发 ， 体外 构建 了 内含子 缺 失的 ａｔ ｃｉ 因转 入单倍 ｎ基
在 转 录时如 何被 剪 切加工 。 １ ３ 内含子 的核 酶作 用 ． 一 般将 内含 子 分为 ３类 ，
近年 来受 到 重 视 的是 编 码 序 列 中 Ｉ族 和 Ⅱ族 内含
酵 母菌 株 以替代 ａｔ ｃｉ 基 因 ， 果未 观察 到预 期 的 ｎ全 结
细胞 生 长状 态变 化 ， 因而 推测 内含 子并 不是 ａｔ ｃｉ ｎ基
因表 达所 必需 ， 后 的 一 些 研 究 同样 没 有 观 察 到 内 稍 含子 对基 因表 达 的影 响＿ 。但 随着分 子生 物学 研 究 ＿ ２ ］ 进展 ， 内含 子 在 基 因 表 达 的 作 用 被 重 新 认 识 ， 在 Ｓ ｈ ｌ 等 发现 ＴｍＩ 因内 含子 １ 果蝇 ＴｍＩ ｃ ｕｔ ｚ 基 是 基
因表 达所必 需 的结 构 之 后 ， 内含 子 在 基 因 表达 过 程
子 ， 两类 内含 子 主要 为细 胞器 （ 线粒 体 ） 这 如 内含 子 ，
它们本 质上 是 ＲＮ 序 列 ， 入 研 究 后 发 现 Ｉ族 和 Ａ 深 Ⅱ族 内含子本 身 具 有 酶 活 性 ， 没 有 蛋 白酶 辅 助 的 在 情 况下 完成 自身 的 剪 切加 工 ， 们 把 这种 具 有 酶 活 人 性的 Ｒ ＮＡ 称为 核 酶 （ｉｏｙ ） ｒ ｚ ｍｅ 。通 过 对 Ｉ族 和 Ⅱ ｂ 族 内含子 自我 剪切 机 制 的 研 究 ， 们 已筛 选 和 设 计 人 出 了识 别 特 异 序 列 的 的 核 酶 ＿ 利 用 特 异 性 剪 切 １ ， ＲＮＡ 的原理 ， 以设计 出降解 特定 ｍＲＮＡ 的核 酶
。 可
中的作用 逐 渐得 到肯定 。许 多 基 因的 内含 子尤其 是
内含 子 １中均 发 现转 录调 控 元 件 ， 它们 主要 表 现 为 增强 子 。某些 内含 子 还可 以决定 基 因表 达 的组织 ｊ
作者单位 ： １０８ 长沙 ， ４００ 中南 大 学 湘 雅 医 院 呼 吸 内 科
针对 特定 病 原体 的核 酶将 可能 在今 后 的抗 感染 中发 挥重 要作 用 ， 目前 已见针 对 丙 型肝 炎 等 传 染病 的核 酶研 究 ¨。这种 干 预 策 略 的有 效 性 为 肿 瘤 的 防 治
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第 ２ ６卷
第 ６期
Ｉｔ ｓ ｉ．ｕ ． ｎ ＲｅｐｒＪ ｎ Ｊ
！ ｌ ： ． ：
提供 了一 种 可 能 的 新 途 径 。第 Ⅲ族 内 含 子 最 为 常
见， 即绝大 多数 真 核 细 胞 前 ｍＲＮＡ 中的 内含 子 ， 但
位基因， 并且 以此 为基础 分析 了不 同人群 之 间 ， 以及 肺癌 患 者 的癌组 织 、 常 肺 组 织 和 外周 血 细胞 之 间 正
目前 还不 清楚 Ⅲ族 内含 子 是否 具有 核 酶作 用 。 １ ４ 内含 子 中的 酶切 位 点 基 因 内含 子 上 存 在 大 ．
量 限制 性核 酸 内切 酶 位 点 ， 些 酶 切 位 点 具 有 基 因 某 调 控功 能 。如 Ｃ Ｃ Ｃ ＧＧＯ是 Ｓ 核 酸 内切 酶 的识 ｍａＩ
的 等位 基 因频率 ， 果 表 明高 加 索 人 与 中 国人 之 间 结
的基 因 型差异 没 有 统计 学 意 义 ， 而肺 腺 癌 患 者 癌 组
织 的 Ａ１ Ａ１基 因型频 率 明显高 于 外周 血标 本 ， ／ 并且 Ａ１ Ａ１ 因 型患者 的术 后 生存 期 比 Ａ１ Ａ２和 Ａ２ ／ 基 ／ ／
Ａ２基 因 型患者 短 ３ Ｏ个 月 。在非 小 细胞 癌组 织样 本 中检 出达 １ ． 的 ｐ ３基 因 内含 子 ２的 Ａ１Ａ２多 ５４ ５ ／ 态性 位 点 的 ＧＣ颠 换 型点 突变 。随后 Ｇｅ等 采用 匹 配 的肺 癌 患者 的癌 组 织 、 常肺 组 织 、 周血 三种 正 外 标本 对 比分析 ， 现 正 常 肺 组 织 和 外周 血 细胞 的基 发 因型 相 同 ， 癌组 织 中 存在 ｐ ３基 因 内含 子 ２Ａ１ 而 ５ ／ Ａ２多态性 位 点 的突变 ， 而证 实 ｐ ３基 因 内含 子 ２ 从 ５
别 序列 ， ｐ ３克 隆子 中的 Ｓ 位 点 Ｃ Ｃ ＧＧ 但 ＧＬ ｍａＩ Ｃ Ｇ 序列 能促 进 ｌｃ ｕ ＋基 因 的 ｐ ３依赖 性 转 录｜ ５ 】 。酶切
位点 在肿 瘤研 究 领域 内具 有 重 要 意 义 ， 通过 限制 性 核酸 内切 酶 的作用 使 基 因 Ｄ ＮＡ 降解 是 细 胞 凋 亡 的 重要 机 制 ， 胞 凋 亡 的 基 本 特 征 是 Ｄ 细 ＮＡ 断 裂 ， 而 ＤＮＡ 断裂 总是 与 一种 或 一类 核 酸
内 切酶 有 直 接 的 关 系 。肿瘤 是 一类 与 凋 亡 密 切 相 关 的 疾 病 ， 肿 瘤 非 组 织细胞 凋 亡功 能不 足 使 ＤＮＡ 受损 的细 胞 有 更 多 机 会发 生恶 变 ， 肿瘤 细 胞 凋 亡 不 足 使 肿 瘤 得 以 迅 速 发展 。因此 ， 内含 子 的 酶 切 位 点 变 化 将 有可 能影 响 肿瘤 的发 生 和发展 。有研 究 表 明 ｐ ３基 因 内 含子 ６ ５ Ｍｓ Ｉ ｐ 位点 与 多种恶 性 肿瘤 有关 ｕ 。
２ ｐ ３基 因 内 含 子 与 肺 癌 ５
Ａ１ Ａ２多态 性位 点 突变 是香 港人 肺癌 的突变 热点 。 ／
２ ２ ｐ ３基 因 内含 子 多 态 性 与 肺 癌 多态 性 与 突 ． ５ 变不同， 一般 由上 一代 遗传 而来 ， 因而这 种 碱基 变化 有其 自身 的 规 律 ， 在 正 常 人 群 中 出 现 的 频 率 ＞ 且 １ 。正 常人 群 中 ｐ ３基 因第 ２ ３ ４ ５ ６ ７等 内含 Ｏ ５ 、、、、、
子 都存 在 多态性 变 化 。其 中 内含 子 ６和 ７的多态 性
变 化 位于 限 制 性 核 酸 内切 酶 位 点 上 。 内 含 子 ６上
关 于 ｐ ３基 因 内含子 与恶 性肿 瘤 的关 系 曾有过 ５
不 同意 见 ， 有人认 为 ｐ ３基 因 内含 子 结 构 变 化 与 白 ５
血 病等 恶 性 肿 瘤 无 关Ｅ 。 但 多 数 报 道倾 向 于 认 Ｈ 为 ｐ ３基 因 内含子 结构 变化 与肺 癌 、 ５ 乳腺 癌 、 卵巢 癌
Ｍｓ Ｉ 点 多态性 最早 由 Ｍｃ ａ ｉ 等＿ ｐ位 Ｄ ｎｅ ｌ ２ 道， 报 随后
的研究 表 明 Ｍｓ Ｉ 点 多 态 性 与 膀 胱 癌 、 腺 癌 等 ｐ 位 乳 多种 恶 性 肿 瘤 的发 病 有关 口 。 ２ ０ ０ １年 Ｂ ｒｓ等 ｉ ｏ 报道 ｐ ３ 因内含 子 ６Ｍｓ Ｉ 点 多 态性 与肺 癌 的 ５ 基 ｐ 位
等 恶性 肿瘤 有关
。
２ １ 肺 癌 中的 ｐ ３基 因 内 含 子 突 变 由 于 内含 子 ． ５
易感 性有 关 ， 肺癌 人群 中 ｐ ３基 因内含 子 ６Ｍｓ Ｉ ５ ｐ 位 点杂合 型 比例 明显 高 于对 照 组 。Ｐ ｒ ａｋ等ｕ 基 于 精 神分裂 症 患者 的肺 癌易 感性 较低 的现 象 分析 了正 常 人 群与 精 神分 裂 症 患 者 的 ｐ ３基 因 内含 子 ６Ｍｓ Ｉ ５ ｐ
位 点基 因 型构成 比， 发现 两组 间差 异显 著 ， 而认 为 因 内含子 ６ ｐ 位 点 多 态 性 变 化 改 变 了 肺 癌 的 发 病 Ｍｓ Ｉ
并不 直接 决定 基 因所 编 码 的蛋 白质 的氨 基 酸 组成 ，
以往 曾认 为 只有 当内含 子 上 发 生 大段 Ｄ ＮＡ 缺 失 或 插 入才 会影 响其 功 能 ， 而个 别 或 少 数 碱 基 改 变 意 义
不 大 。现 已表 明 内含 子 具 有 不 可 缺 少 的 作 用 ， ５ ｐ３
基 因 内含子 结构 具
有 维 持 ｍＲＮＡ 正 常 剪 切 转 录 的 功 能 ， 含 子 上 少 数 ＤＮＡ 的 缺 失 即 可 使 转 录 的 内 ｍＲＮＡ链 结 构 异 常 ， ｇｉｏ等¨ 的 研 究 发 现 ｐ ３ Ｖｏ ｌ ｎ ８ ５ 基 因内 含子 ５缺 失 ３ ｂ ６ ｐ的 ＤＮＡ 导 致 转 录 的 整 个 ｐ ３基 因 ｍＲＮＡ 链 缺乏 外 显 子 ６结 构 。Ｔ ｋ ｈ ｓ ｉ ５ ａ ａａｈ
风 险 。最 近 Ｍａ ａｎ ｈ等 分 析 了 健 康 人 组 及 肺 ｈｓｅ
腺癌 和乳 腺癌 两个 癌 症 组 的 ｐ ３基 因 内含 子 ３ 外 ５ 、 显 子 ４以及 内含 子 ６多态性 变 化 ， ｈ ｓ ｅ Ｍａ ａ ｎ ｈ收集 了 ８ ４例肺 癌和 乳 腺 癌 患 者 以及 １ ６例 健 康 约 旦 人 外 ３
等 通 过 分析 肺 癌 组 织 细胞 的 ｐ ３基 因 ｍＲ ］ ５ ＮＡ 的
结 构发 现 ： 肺癌 细胞 中 ｐ ３基 因转 录时 ， ５ 拼接 而成 的
周 血标 本 ， 提取 基 因组 ＤＮＡ 后 ， 用 Ｐ Ｒ 方 法 结 采 Ｃ 合 Ｂｔ ｓＵＩ、Ｍｓ Ｉ ｐ 酶切一 电泳方 法 分析 不 同 人 群 的 多
态性 变 化 ， 果 显 示 肺 腺 癌 患 者 Ｍｓ Ｉ位 点 多 态 性 结 ｐ
ｍＲ ＮＡ 链 的结构 异 常 ， 导致 肺 癌组 织 细 胞 ｐ ３基 可 ５
因表 达 异 常 的 ｐ ３ 蛋 白 或 不 表 达 ｐ ３ 蛋 白。 ５ ５ Ｔ ｋ ｈｓ ｉ ａ ａ ａ ｈ 进一 步 采 用 ｐ ３基 因测 序 分 析 ， 示 内 ５ 显 含子 ３上 的 ｐ ３基 因 ｍＲ ５ ＮＡ 拼 接 接 受 位 点 及 内含 子 ７上 的拼 接 提 供 位点 的 突变 ， 造成 转 录 的 ｐ ３ 是 ５ 基 因 ｍＲＮ 链 拼接 异 常 的原 因 ， ｐ ３ 因 内含子 Ａ 即 ５ 基
与 健 康 人 组 的 差 异 有 统 计 学 意 义 ， 明 内 含 子 表
６ ｐ 位点 多态 性 多 态 性 与 肺 腺 癌 的发 病 有 关 联 。 Ｍｓ Ｉ
ｐ ３基 因 内含子 ７Ａｐ ５ ａ Ｉ位点 多态 性 的发 现 相对 较 晚 ，２ ０ ０ ０年 由顾 其华 等 与 Ｂ ｒｇ ｅ ｅｇ ｒｎ等 同期 报
道 。Ｂ ｒ ｇｅ ｅｇ ｒｎ等 进 一 步 报道 人 群 中 Ａｐ ａＩ位 点 的
３及 内含 子 ７区域 的点 突 变 导 致 了 肺 癌组 织 中 ｐ ３ ５ 基 因异 常表达 和失 活 。Ｇｅ Ｉ 等 ２ 叩注意 到 ｐ ３基 因 内 ５ 含子 ２存在一 个 多态性 位点 ， 构成 Ａ１和 Ａ２两 个等
多态 性 变化存 在 种族 差异 口 引。我们 最 近 的 研究 （ 待
发表 ） 显示 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 的 ｐ ３基 因 内含 子 ７ ５ 基 因型构成 比与正 常人 群 差 异 显著 ， 癌 患 者 Ａｐ 肺 ａ
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・４ ６ ・ ７
国际呼吸杂志
２０ ０ ６年
第 ２ ６卷
第 ６期
Ｉｔ ｓ ｉ，
ｕ ．２ ０ ， １２ ． ． ｎ ＲｅｐｒＪ ｎ ０ ６ Ｖｏ． ６ Ｎｏ ６ Ｊ
Ｉ杂合 型 高达 ６ ． １ ， 于正 常人 的 ４ 。Ａｐ ３ ８ 高 ５ ａ Ｉ
杂合 子肺癌 组织 的 ｐ ３基 因外 显子 ７和外显 子 ８突 ５
ｕ ｋｎ ｗｎ ｆ ｎｃ ｉ ｎ Ｉ ｎ ｏ ｕ ｔｏ ． ｍｍ ｕ ｏ ｅ ｔｃ ２ ０ ５ （ — ）： １ — ２ ｎ ｇ ｎｅ ｉｓ， ０ ０． ２ １ ２ １ ２ １ Ｏ．
１ Ｐｕ ｒａ ＦＥ， ｍｅ ｏ ＬＣ． ｒｏｓ Ａ ． ｔ １ ０ ｅ ｔ Ｒｏ ｒ Ｂａ ｒ ｏ Ｊ ｅ ａ．Ｒｉｏ ｙ ｓ ｒ ｃ ｎ ｂ ｚ ｍｅ ： ｅ ｅ ｔ
ａ ｖ ｎ ｅ ｎ ｈ ｄ ｖ ｌ ｐ ｄ ａ ｃ ｓ ｉ ｔ ｅ ｅ ｅ ｏ ｍｅ ｔ ｆ ｎ ｏ ＲＮＡ ｔ ｏｌ．Ｆ ｏ ｓ ＥＭ Ｓ Ｍ ｉｒ ｂ ｏ ｃｏ ｉｌ
Ｒｅ ２ ０３， ７ １ ７ － ７ ｖ， ０ ２ （ ）： ５ ９ ．
变 率达 ４ ％（ ２ ６ ） 远 高 于 Ａｐ ７ ３ ／８ ， ａＩ阳性 纯 合 子 的
１ ％ （ ／ ０ 。 提 示 ｐ ３基 因 内 含 子 ７ ａ工位 点 多 ５ ３２） ５ Ａｐ 态性 与非 小细 胞 肺癌 有关 。
３ 问 题 与 展 望
１ Ｒｙ ＫＪ． Ｋｉ １ ｕ ｍ Ｊ ． Ｉｅ ＳＷ ． Ｒｉｏ ｙ － ｄａｅ ｓ ｌｃｉｅ Ｈ ｅ ｂ ｚ ｍｅｍｅ ｉｔｄ ｅｅ ｔｖ
ｉ ｄｕ ｔｏ ｏ ｎ ｗ ｇ ｎ ａ ｔｖ ｔ ｉ ｈ ｐ ｔｔ Ｃ ｎ ｃｉｎ ｆ ｅ ｅ ｅ ｃ ｉ ｉｙ ｎ ｅ ａ ｉ ｓ ｖ ｒ ｓ ｎ ｅ ｎ ｌ ｉ ｉｕ ｉ ｔ ｒ ａ ｒｂｏ ｏ ｎ ｒ ｉ — ｘｐ ｅ ｓ ｎ ｅ ｌ ｂｙ ｔ ｒ ｔ ｄ ｔ ａ ｓ ｓ ｌ ｉ ｇ ｉ ｓ ｍｅ ｅ ｔ ｙ ｓｔ ｅ ｒ ｓ ｉ ｇ ｃ ｌｓ ｅ ａ ｇｅ ｅ ｒ ｎ — ｐ ｉ ｎ ． ｃ Ｍ ｏ ｅ ， ０ ３， （ ： ８ － ９ ． ｌＴｈ ｒ ２ ０ ７ ３） ３ ６ ３ ５ １ Ｙａ ｇ ＡＬ， ｓ ｉ ｇ ２ ｎ Ｆｅ ｔｎ Ｍ Ｆ．Ａ ｐ ｏ ｒ ｍｏ ｅ ｆ ｎ ｔｏ ｆ ｈ ｔ ｒ ｕ ｃ ｉ ｎ ｏ ｔ ｅ ＣＣＣＧＧＧ Ｓ ｅ ｏ ｉｉ ｎ ｓ ｑ ｅ ｃ ｎ ｔ ｐｅ ｉｉ ｏ ｅ ｉ ｅ ｅ ｍｉ ｉ ｇ ｍａ Ｉ ｒ ｃ ｇｎ ｔｏ ｅ ｕ ｎ ｅ ａ ｄ ｉｓ ｓ ｃｆｃ ｒ ｌ ｎ ｄ ｔ ｒ ｎ ｎ ｐ ３ ｔ ｔ ｓ ｎ ｉ ｅ ｔｆ ｉ ｇ ５ ｓ ａ ｕ ａ ｄ ｄ ｎ ｉ ｎ ＤＮ Ａ ｄ ｍａ ｉ ｇ ｇｅ ｔ ．Ｂｉ ｃ ｅ ｙ ａ ｇ ｎ ａ ｎ ｓ ｏ ｈ ｍ Ｂｉ ｐ ｙ ｓ Ｃｏ ｏ ｈ ｓ Ｒｅ ｍｍ ｕ ２ ０１ ２ （ ： ０ — ０ ｎ， ０ ． ８１ ２） ５ ６ ５１ ．
目前认 为 ｐ ３ 因 内含 子 突变 及 多 态性 与 肺 癌 ５基 等恶性肿 瘤有关 ， 而在 ｐ ３ 因全
部 １ ５基 Ｏ个 内含子 中 ， 存在 多处 多态 性 变 化 ， 些 多 态性 位 点 之 间 是 否连 这 锁 ，５ 基 因 内含子 的结 构变 化是 通 过怎 样 的调 控机 ｐ３ 制影 响肺癌 的发生和发 展等 问题 ， 有待于 进一 步研 均
究。
４ 结 语
１ Ｂｉｏ ３ ｒ Ｅ，Ｋａｉａ ．Ｓａａ ｏ ｉ Ｊ ｔ １ ｐ ３ ｓｎ ｌ ｎ ｃｅ ｔｄ ｌ Ｉ ｎ ｌｇ ｖｃ ，ｅ ａ． ５ ｉｇｅ ｕ ｌｏ ｉｅ
ｐ ｌ ｍｏ ｐ ｉ ｍｓ ａ ｄ ｌ ｄ ｅ ｃ ｎ ｅ ．Ｎｅ ｐ ａ ｍａ，２ ０ ｏｙ ｒ ｈ ｓ ｎ ｂ ａ ｄ ｒ ａ ｃ ｒ ｏ ｌｓ ０ ０， ７（ ４ ５） ：
３ ３ ３ ６ ０ —０ ．
１ Ｆｉｚ ｒ Ｍａ ｉ ｚ ｗｓ ａ Ｌ， ｚ ｎ ｗｓ ａ ４ ｓ ｅ－ ｌｓ ｅ ｋ Ｋａ ａ ｏ ｋ Ｂ．Ｋｕ ｎ ｅ ｃ ｙ Ｐ， ｔ ａ ．Ｉ ｓ ｉｒｚ ｋ ｅ １ ｓ ｐ５ ｎ ｒ ｎｉ ｖ ｒａ ３ ４ ａ ｓ ｃ ａ ｅ ｔ ｐ ｅ ｉ ｐ ｓｔｏ ｏ ３ ｉ ｔ ｏ ｃ ａ ｉｎｔ Ｇ１ ９６ Ｃ ｓ ｏ ｉｔ ｄ ｗｉｈ ｒ ｄ ｓ ｏ ｉｉ ｎ ｔ
基 因的结 构 和功 能 非 常 复杂 ， 任何 序 列 的改 变
都 有可 能导 致整个 基 因 的功能 变 化 。 内含 子 可 以影 响 基 因的表 达水平 及 ｍＲＮＡ 转 录 的正 常 剪切 ， 内含
ｃ ｎ ｅ． ｐ ｌ ｎ ｔ ２ ０３ ４ ４ ５ ７５５ ． ａ ｃ ｒ ＪＡ ｐ Ｇｅ ｅ ， ０ ， ４（ ）： ４ — ２ １ Ｇｒ ｆ ． Ｍ ｅ ｋ ５ ａ Ｊ ｒ Ｂ， Ｍ ａ ｒ ｒ Ｕ ，ｅ ａ． Ｉ ｎ Ｉｉａ ｉｎ ｏ ｎ ｖ ｌ ｕ ｅ ｔ １ ｄｅ ｔｆｃ ｔ０ ｆ ｏ ｅ
ｐ ｌ ｍ ｏ ｐ ｉ ｍｓ ｉ ｉ ｒ ７ ｆ ｈ ｈ ｍ ａ ｐ ３ ｅ ｅ ｎ ｃ ｔ ｏｙ ｒ ｈ ｓ ｎ ｎｔｏｎ ｏ ｔ ｅ ｕ ｎ ５ ｇ ｎ ｉ ａ ｕ ｅ ｍｙ ｌ ｉ ｌｕ ｍ ｉ ｎ ｅ ｌｈ ｏ ｏ ｓ ｅ ｏ ｄ ｅ ｋｅ ａ ａ ｄ ｈ ａ ｔ ｙ ｄ ｎ ｒ ．Ｌｅ Ｌ ｍ ｐ ｏ ｕｋ ｙ ｈ ｍａ， ０ ２ ０１．
４１ ５ ６ ６ ５ ６ ８ （ － ）： ５ — ５ ．
子 上 的 酶 切 位 点 及 内含 子 的 核 酶 作 用 等 与 基 因 Ｄ ＮＡ 降解 有关 ， 而 影 响 正 常 及 肿 瘤 组 织 细 胞 凋 从
亡 。通过 这些 机 制 ，５ ｐ ３基 因 内 含 子 与 肺 癌 的 发 生 、 发展 可能 有关 。
参 考 文 献
１ Ｎｇ Ｒ， ｍｄ ｙ Ｈ ， ｒ ｏ ， ｔ ａ．Ａ ｅ ｔ ｆ ｒ ｉ ｒ ｎ ｆ ｃ ｉ ｎ ｉ Ｄｏ ｅ Ｌａ ｓ ｎ Ｇ ｅ １ ｔ ｓ ｏ ｎｔｏ ｕｎ ｔｏ ｎ ｔ ｅ ｙ ａ ｔａ ｔｎ ｇ ｎ ． ｈ ｅ ｓ ｃ ｉ ｅ ｅ Ｎａ ｕ ｅ １ ８ ３１ ６ ０７ １
３ １ ４ ｔ ｒ ， ９ ５， ４（ ０ ）： ８ — ８ ．
１ Ｐａ ｋ Ｊ ，Ｌｅ ＨＪ，Ｋｉ ６ ｒ Ｋ ｅ ｍ Ｊ ，ｅ ａ． Ｄｉｆｒ ｎ ｅ ｉ ｐ ３ ｅ ｅ Ｗ ｔ １ ｆｅｅ ｃ ｓ ｎ ５ ｇ ｎ
ｐ ｌ ｍｏ ｐ ｓ ｔ ｅ ｋ ｒ ａ ｃ ｉ ｏ ｈ ｅ ｉ ｎ ｌ ｇ ｃ ｎ ｅ ｏｙ ｒ ｈｉｍｓ ｂｅ ｗｅ ｎ ｏ ｅ ｎ ｓ ｈ ｚ ｐ ｒ ｎ ａ ａ ｄ ｕｎ ａ ｃ ｒ ｐ ｔｅ ｔ ． ｃ ｉｏ ｈｒ Ｒｅ ２ ０ ６ （ ： — ４ ａ ｉ ｎ ｓ Ｓ ｈ ｚ ｐ ｓ． ０ ４， ７ １） ７１ ７ ． １ Ｂ ｒ ｓ Ｅ， ７ ｉ ｏ Ｋａ ｉ ａ Ｉ Ｋｏｈ ｔ Ａ ， ｔ ａ ． ｌ ， ｎ ｕ ｅ １ Ｇｅ ｍ ｉ ｅ ｐ ｌ ｍ ｏ ｐ ｉ ｍｓ ｆ ｒ ｌ ｏｙ ｎ ｒ ｈ ｓ ｏ ｔ ｕ ｈｅ ｔ ｍｏ ｕｐ ｒ ｓ ｏ ｅ ｅ ｐ ３ ａ ｄ ｕ ｇ ｃ ｎ ｅ ．Ｌｕ ｇ Ｃａ ｃ ｒ ｒ ｓ ｐ ｅ ｓ ｒ ｇ ｎ ５ ｎ ｌ ｎ ａ ｃ ｒ ｎ ｎｅ ，
２ ０１ ３１ ２ ３ １ ７ １ ２ ０ ． （ － ）： ５ — ６ ．
１ Ｗ ａ ｇ Ｇｏ ｒ Ｂｅ ｈ ｒ Ｈ ， ｅ ｅ ｂ ｒ ８ ｎ — ｈ ｋｅ Ｓ， ｃ ｅ Ｋｒ ｉ ｎ ｅ ｇ Ｒ， ｔ ａ ．Ｉ ｔ ｏ １ ｂ ｅ １ ｎ ｒ ｎ ３ ｐ ６ ｄ ｌ ａ ｉｎ ｐ ｙ ｕｐ ｉ ｔｏ ｏｌ ｍｏ ｐ ｉ ｍ ｆｐ ３ ｉ ａ ｓ ｃａ ｅ ｔ ｎ ｉ ｒ ａ ｅ ｃ ｒ ｈ ｓ ｏ ５ ｓ ｓ ｏ ｉ ｔ ｄ ｗｉｈ ａ ｎｃ ｅ ｓ ｄ ｒｓ ｏ ｒ ａ ｔ ｃ ｎ ｅ ｈ ｇ ｆ ５ ｅ ｒ ． ａ ｍａ ｏ ｅ ｔｃ ｉ ｋ ｆ ｒ ｂ ｅ ｓ ａ ｃ ｒｂｙ ｔ ｅ ａ ｅ ｏ ０ ｙ ａ ｓ Ｐｈ ｒ ｃ ｇ ｎｅ ｉｓ，
２ ０ １（ ：６ －７ ． ０ ２， ２ ３） ２ ９ ２ ２
２ ＨｏＣＫ， ｅｓ ｎ Ｊ Ａｂ ｌｏ ．Ｔｅ ｔｎ ｏ ｎｔｏ ｕ ｃｉｎ ｉ ｈ ｓｅ ｔａ ｓｉｇ ｆ ｒｉ ｒ ｎ ｆ ｎ ｔｏ ｎ ｔ ｅ ｅ ｓ ｎ ｉｌ ｓ ｃ ｈ ｒ ｍ ｙ ｅ ｃ ｒｖｓａ ｔ ａ ｃ ａ ｏ ｃ ｓ ｅ ｅ ｉｉｅ ＲＮＡ （Ｓ ｒ ｅ ＵＣＧ ） ｇ ｎ ．Ｊ ｅ ｅ Ｍｏｌ ｏ ， Ｂｉｌ
１ ８ ２ ２ ３ ６ ７ ６７ ． ９ ８， ０ （ ）： ６ － ２
１ Ｈｏ ｄ ｌ Ｖ，Ｋｊｅ Ｓ ９ ｇ ａｌ Ｅ ａ ｒ Ｋ，Ｇｌｄ ｕ Ｅ．ｅ ａ． Ｅ ａｕ ｔ ｎ ｆ ｔ １ ｖ ｌ ａｉ ｏ ａ ｏ
ｐ ｌ ｍｏ ｐ ｉｍ ｎ ｎ ｒ ２ ｆ ｈ ｐ ３ ｅ ｅ ｎ ｏ ａ ｉ ｎ ａ ｃ ｒ ｏｙ ｒ ｈ ｓ ｉ ｉ ｔ ｏｎ ｏ ｔ ｅ ５ ｇ ｎ ｉ ｖ ｒａ ｃ ｎ ｅ
ｐ ｔ ｅ ｔ ．Ａ ｎ ｉ ａ ｃ ｒＲ ｅ ２ ０ ２ （ ）： ３ ７ ３ ４
ａｉｎ ｓ ｔ ｎ ｅ ｓ， ０ ３， ３ ４ ３ ９ － ４０ ． ｃ
３ Ｓ ｈ ｈｚＪ ， ｎ ｅ ， ｅ ｃ ｕ Ｒ Ｔａ ｓ ｙ Ｔ Ｇｒ ｍｋｅＬ， ｔａ． ｍｕ ｃｅ ｓ ｅ ｉｃｉ ｔｏｎ ｅ １Ａ ｓ ｌ－ ｐ ｃｆ ｎ ｒ ｉ
ｅ ａ ｅ ｅ ｉｅ ｏ ｅ ｃ ｅ ｏ ｎ ｉｅ ｔｆｉｈ ｎｈ ｎｃｒｒｑｕｒｄ ｆｒ ｒｓ ｕ ｆｉｄｒ ｃ ｌ ｔｍｕｓｌ ｎ ｍ ｐ ｇ ｃｅ ａ ｄｊ ｕ
ｍｕ ｃ ｅ ｆ ｎ ｔｏ ｒ ｇｕ ａ ｅ ｄ ｏ ｏ ｈ ｌ ｔ ｏ ｏ ｓ ｌ ｕ ｃ ｉ ｎ ｅ ｌｔｓ ｒｓ ｐ ｉ ａ ｒ ｐ ｍｙ ｓｎ １ ｇ ｎ ｏ ｉ ｅ ｅ ｅ ｒ ｓ ｉ ． ｏ Ｉ Ｂｉ ｌ １ ９ ， １ ４） １ Ｏ — ９１ ． ｘｐ ｅ ｓｏｎ Ｍ ｌＣｅ ｌ ｏ ， ９ １ １ （ ： ９ １ １ １
２ ＧｅＨ ，Ｌａ Ｗ Ｋ Ｌｅ ｅ １ Ｏ ｍ ｅＪ， ｔａ．Ｄｅｅ ｔｏ ｎ ｅ ａｕ ｔｏ ｆｐ ３ ｔｃ ｉｎ ａ ｄ ｖ ｌａ ｉｎ ｏ ５ ｉｔｏ ｏ ｙ ｏ ｐ ｉｍ ｎ ｌｎ ａｃｎ ｍａ ｎ Ｈｏ ｇ Ｋｏ ｇ． ｎ ｎ ｒ ｎ ２ ｐ ｌｍ ｒ ｈｓ ｉ ｕ ｇ ｃ ｒ ｉｏ ｓｉ ｎ ｎ Ｉ ｔＪ
Ｃａ ｅ １ ９ ， ９ ２ ： ２ 一 ２ ． ｎｃ ｒ， ９ ６ ６ （ ） １ Ｏ １ ４
４ ＮｏｔＡ ， ｅｓｉ Ｈ ， ｏ ｒ ． ｑ ａ ｔｔ ｔ ｅａ ａｙ ｉ ｆｉｔｏ ｔ Ｍ ｉｌ Ｓ ｎ Ｍ ｏ ｅＭＪ Ａ ｕ ｎ ｉａｉ ｎ ｌｓｓｏ ｒ ｎ ｖ ｎ
ｅｆｃｓｏ ａ ｆｅ ｔ ｎ ｍ ｍｍ ａｉ ｎ ｇ ｎ ｘ ｒ ｓ ｉ ． ｌ ｅ ｅ ｅ ｐ ｅ ｓｏｎ ＲＮＡ ， ０ ａ ２ ０３， ９（５ ６ ７ ）： ０ ：
６ ７ １．
２ Ｇｅ １ Ｈ ，Ｗ ｏ ｇ ｎ Ｍ Ｐ．Ｌａ ｍ Ｗ Ｋ ，ｅ ａ ． ｐ ３ ｎ ｒ ｎ ｇｅ ｏ ｙ ｅ ｔ １ ５ ｉ ｔ ｏ ２ ｎ ｔｐ ｓ ｄ ｔ ｃ ｅ ｉ ｎ ｒ ｌ ｐ ｃｍｅ ｓ ｎ ｌ ｎ ｃ ｒ ｉ ｏ ｅ ｅ ｔ ｄ ｎ ｏ ｍａ ｓ ｅ ｉ ｎ ａ ｄ ｕ ｇ ａ ｃ ｎ ｍａ ｉ Ｈｏ ｇ ｓ ｎ ｎ Ｋｏ ｇ Ｏｎ ｏ ｐ， ９ ８． （ ）： ６ — ２ ７ ｎ ． ｃ ｌＲｅ １ ９ ５ ５ １ ５ １ ６ ． ２ ２ Ｍ ｃ ｎ ｅ Ｔ， Ｃａ ｂ ｎ Ｄ， Ｔａ ａ ａ ｈ Ｔ ， ｅ ａ ． Ｔｈ Ｍ ｓ Ｉ ２ Ｄａ ｉ ｌ ｒｏ ｅ ｋ ｈ ｓ ｉ ｔ １ ｅ ｐ ｐ ｌ ｍｏｒ ｈ ｓ ｉ ｎ ｒ ｎ ６ ｏ ３ （ ｏｙ ｐ ｉｍ ｎ ｉ ｔ ｏ ｆｐ５ ＴＰ５ ３） ｄ ｔ ｃ ｅ ｂ ｉ ｅ ｔ ｎ ｅｅ ｔｄ ｙ ｄｇ ｓｉ ｏ ０ ｆＰＣＲ ｏ ｃ ｓ Ｎｕ ｌ ｉ Ａｃ ｄ ｓ １ １ １ （ ） ４ ９ — ７ ６ ｐｒ ｄｕ ｔ
． ｃ ｅｃ ｉ ｓ Ｒｅ ， ９９ ， ９ １ ： ７ ６ ４ ９ ． ７ ２ Ｍ ａ ａ ｎ ｈ ＡＡ ， ３ ｈ ｓｅ Ａｂ ｅ — ａ ｚ Ｓ ．Ｐｏｌ ｍｏ ｐ ｉ ｍ ｏ ５ ｇ ｎ ｎ ｄ ｌＨ ｆ Ｓ ｉ ｙ ｒ ｈｓ ｆｐ ３ ｅ ｅ ｉ
５ Ｈｏ ｍｕ ｄｉ Ｇ ， ｎ ｔｎ ｎ ｒ ｚ Ｓ Ｐｅ ｔｉｅ Ｒ， ａ ｎ ｓｈ Ｒ， ｔａ．Ａ ｅ ￣ｔ ｒ ｔｎ Ｊ ｅ ｉｃ ｅ １ ｇ ｎ ａｇｅｉｇ
ａ ｐ ｏ ｃ ｄ ｎ ｉ ｅ ｕ ｃ ｉ ｎ ｆ ｒｔ ｅ ｆｒ ｔｉ ｔ ｏｎ ｉ ｘ ｒ ｓ ｉ ｎ ｏ ｐ ｒ ａ ｈ ｉ ｅ ｔ ｉ ｓａ ｆ ｎ ｔ ｏ ｈ ｉｓ ｒ ｎ ｅ ｐ ｅ ｓｏ ｆ ｆ ｏ ｎ ｔ ｅ ａ ｐ ａ１ Ｉ ｏｌ ｇｅ ｅ ｅ ｈ ｌ ｈ （ ）ｃ ｌ ｎ ｇ ｎ ．Ｍ ｏ ｌ Ｂｉ １ １ ９ ．１ ６） ３６ — ａ ｌＣｅ ｌ ｏ ． ９ ８ ８（ ３ ８
３ ７ ． ３ ５
６ Ｓ ｅ ａ Ａ ， ａ ｇ ｎ ｅ ｐ ｒＫ． ｕ ａ ｉ ｎ ｌ ｎａ ｙ ｉ ｆｔ ｅ ｒ ｌ ｇ ｎ ｐ ｎ Ｌ ｎ ｅ ｋ ｍ ｅ Ｍ ｔ ｔｏ ａ ａ ｌ ｓ ｓｏ ｈ ｏ Ａ ｅ ｅ ｏ ｆ Ａｇ ｏ ａ ｔ ｒｕ ｒ ｂ ｃ ｅ ｉ ｍ ｒ ｉｏ ｅ ｅ ｉ ｏ ａ ｃ ： ｆ ｎ ｔｏ ｆ ｔ ｅ ｏ Ａ ｈｚ ｇ ｎ ｓ ｎ ｔ ｂ ｃ ｏ ｕ ｃ ｉ ｎ ｏ ｈ ｒ ｌ ｐ ｅ ｍ ＲＮＡ ｎ ｒ ｎ ａ ｄ ｒ ｌ ｐ ｏ ｅ ｎ ｅ ｅ ｔｖ ｎ ｔ ｅｒ ｂｉ ｏ ｉ ａ ｒ－ ｉ ｔ ｏ ｎ ｏ Ａ ｒ ｔ ｉ ｓ ｄ ｆ ｃ ｉ ｅ ｉ ｈ ｉ ｏｌｇ ｃ ｌ
ａ ｔｖｔ ． ｅ ｅ ｓ １ ９ ６ （ ）： １ １ ． ｃ ｉ ｉｙ Ｇ ｎ ｔ Ｒｅ ． ９ ７， ９ １ １ — ５
ｊ ｒ ａ ｉｎｐ ｐ ａｉｎａ ｄ ｐ ｓ ｉ ｅａ ｓ ｃａｉ ｓｗｉｈｂ ｅ ｓ ａ ｃ ｒ ｏ ｄ ｎａ ｏ ｕｌｔｏ ｎ ｏ ｓｂｌ ｓ ｏ ｉｔ ｔ ｒ ａ ｔｃ ｎ ｅ ｏｎ
ａ ｄ ｌ ｎ ａ ｅ ｏ ａｃｎ ｍａ ｎ ｕ ｇ ｄ ｎ ｃ ｒ ｉｏ ．Ｓａ ｄ Ｍ ｅ ｕｉ ｄ Ｊ，２ ４， ５（１ ００ ２ １）：１ ８ ５６ —
１ ７ ． ５ ３
２ 顾其华 ， 畅． 爱慧 ． ．５ ４ 舒 叶 等 ｐ ３基 因 第 ７内 含 子 序 列 的多 态 性 位 点 分 析 ． 华 医学 遗 传 学杂 志 ．０ ０ １ （ ） １ １１３ 中 ２０ ．７ ３ ：６— ６ ．
２ Ｂｅ ｇ ｒ ｎ Ｐ， Ｈｅ ５ ｒｇｅ ｍｍｉ ｋｉ Ｋ ， Ｓ ｅｎｅ ｋ Ｇ． ｐ ３ ｉ ｔ ｏ ７ ｎ ｔｉ ｃ ５ ｎｒｎ ｐ ｙ ｏｌ ｍｏ ｐ ｉ ｍｓ ｉ ｒｎ ｒ ｌ ｄ ｅ ａ ｃ ｒ ｐａ ｉ ｎ ｓ ａ ｄ ｃ ｎ ｒ ｌ ． ｒ ｈ ｓ ｎ ｕ ｉ ａ ｙ ｂ ａ ｄ ｒ ｃ ｎ ｅ ｔｅ ｔ ｎ ｏ ｔ ｏ
ｓ
Ｍ ｕ ａ ｅ ｅ ｉ ， ０ ０， ５ ） ５ — ０ ｔ ｇ ｎ ｓ ｓ ２ ０ １ （１ ： ７ ６ ．
７ Ｔａ ａ ａ ｈ ． ｋ ｈ ｓ ｉＴ ＤＡｍｉｏ Ｄ， ｉ ａ Ｉ ｅ Ｉ Ｉ ｅ ｔ ｉａ ｉ ｎ ｏ ｎ ｒ ｎ ｃ ｃ Ｃｈ ｂ ， ｔａ ． ｄ ｎ ｉ ｃ ｔ０ ｆｉ ｔ ｏ ｉ ｆ
ｐ ｉ ｔｍ ｕ ａ ｉ ｎ ｓ ａ ｌ ｒ ａ ｉ ｅｍ ｅ ｈ ｎ ｓ ｆ ｒ ｐ ３ ｉ ａ ｔｖ ｔｏ ｏｎ ｔ ｔｏ ｓ ａ ｎ ａ ｔ ｎ ｔｖ ｃ ａ ｉｍ ｏ ５ ｎ ｃ ｉ ａ ｉ ｎ ｅ
ｉ ｕ ｇ ｃ ｎ ｅ． ＪＣｌｎ Ｉｖｅｔ １ ９ ８ （１ ： ６ — ６ ． ｎ ｌｎ ａ ｃ ｒ ｉ ｎ ｓ ． ９ ０， ６ ） ３ ３ ３ ９
８ Ｖｏ ｉ ｏ Ｇ ， ｓ ｅ ｌ Ｓ ｌｎ ｏ Ｌ， ｔ ａ ．Ａｎ ｉ ｔ ｏ ｉ ｅ ｅ ｉ ｎ ｉ ｇｌ ｎ Ｃａ ｔ ｌ Ｓ． ｉｅ ｇ ｏ ｅ １ ｎ ｒ ｎｃ ｄ ｌｔ ｎ ｏ
ＴＰ５ ｎ ｃ ｕ ｅ ｅ ｏｎ ｓ ｉｐｎ ｉ ｂ ｅ ｓ ｃ ｎ ｅ． Ｅｕ Ｊ ３ ｇｅ ｅ ａ ｓ ｓ ｘ ６ ｋｐ ｉｇ ｎ ｒ ａｔ ａ ｃ ｒ ｒ
Ｃａ ｃ ｒ １ ９ ３ （ ）： ４ ９ １ ８ ． ｎ ｅ ， ９ ７． ３ ９ １ ７ — ４ ３
２ Ｂｅ ｇ ｅ ６ ｒ ｇｒ ｎ Ｐ，Ｋｕ ｒ ｍａ Ｒ，Ｓｔ ｉ ｅ ｋ ｅ ｎ ｃ Ｇ ， ｔ １ ｅ ａ ．Ｅｔ ｎ ｃ ａ ｉ ｔ ｎ ｎ ｈ ｉ ｖ ｒａ ｉ ｉ ｏ ｇ ｎ ｔ ｐ ｆｅ ｕ ｎ ｉｓ ｏ ａ ｐ ３ ｉ ｔ ｏ ７ ｐ ｌ ｍｏ ｐ ｉ ｍ． ｅ ｏ ｙ ｅ ｒ ｑ ｅ ｃｅ ｆ ５ ｎ ｒ ｎ ｏｙ ｒ ｈｓ
Ｍ ｕ ａ ｅ ｅ ｉ ２ ０ １ （ ）： ７ － ８ ｔ ｇ ｎ ｓｓ， ０ １， ６ ６ ４ ５ ４７ ．
９ Ｂａ ｅ ｔ ｓ ＥＥ．Ｋｉ ｓ ｎ ｆ ｎｎ ｇ ｓ ｅ ｐ ｅ ｉ Ａ。Ｐｅ ｏ ｎｅ ｒ ｎ Ｃ． ｔ １ ｅ ａ．Ｔｈｅ ｍｏｕ ｅ ａ ｄ ｓ ｎ ｈｕ ｍａ ＧＳ ｎ Ｉ Ｆ６ （ Ｄ０ＲＡ ） ｇ ｎ ｓ ｍａ ｏ ｔ ｎ ｌ ｍｍ ａ ｏ ｙ ｏ ｌ ｅｅ ｐ ｔ ｈｅ ｉ ｆａ ｔ ｒ ｂ ｗｅ ｄ ｓ ａ ｅ １ ｏ ｕ ｎ ｒ ｅ ｂ ｄ ｅ ｉ ａ ｉ ｔ ｏ ｏ ｇ ｎ ｉｅ ｓ １ ｃ ｓ ａ ｄ ａ ｅ ｍ ｅ ｄ ｄ ｎ ｎ ｎ ｒ ｎ ｆ ａ ｅ ｅ ｏｆ
（ 收稿 日期 ：０ ５０ —８ ２０ —６０ ）