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・专家论坛・
刘天舒教授，主任医师，硕士生导师。现任复旦大学附属中山医院肿瘤内科主任，兼任上海市医学会临床流行病学和循证医学专科分会副主任委员，中国抗癌协会胃癌青年委员会副主任委员，中国生物医学工程学会肿瘤靶向治疗技术分会常委，中国抗癌协会化疗专业委员会委员，中国临床肿瘤学会（ＣｓｃＯ）执行委员会委员，上海市医学会肿瘤学会青年委员，上海市疾病控制中心肿瘤专业组综合性医院肿瘤防治专业委员会副主任委员，上海市药学会药物治疗委员会委员，上海市医疗
～・
一‘
【摘要】
事故鉴定专家组成员。长期从事肿瘤内科研究，特别是消化道肿瘤内科治疗的基础与临床研究，先后承担上海市科委、上海市卫生局等研究课题多项，参与了数十项国内外多中心的临床研究。以第一作者或通讯作者在ｓｃＩ及国内核心期刊上发表论
文４０余篇。
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胃癌靶向治疗新进展
２０００３２
上海复旦大学附属中山医院肿瘤内科于珊，刘天舒１
化疗是进展期胃癌最常见的治疗方法，但单纯化疗的疗效十分有限。随着对胃癌分子生物学研究的深入，
多个胃癌“驱动基因”已被发现，针对这些基因的靶向药物也被尝试用于胃癌的治疗，目前已有多个大型Ⅲ期临床研究评价了这些靶向药物治疗胃癌的效果，本文拟对这些临床研究作一总结，并思考研究结果带给我们的启示。
【关键词】胃癌；靶向治疗；进展
文献标识码：Ａ
文章编号：ｌ００９—０４６０（２０１４）０卜０００１－０８
中图分类号：Ｒ７３５．２
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胃癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，年发病人数约９８９６００人，位居恶性肿瘤第４位；而年死亡人数达７３８０００人，仅次于肺癌，居恶性肿瘤第２位…。我国是胃癌大国，每年新发胃癌病例占全世界的５２．１％，居我国消化道肿瘤发病率的首位心ｏ。根治性手术仍是目前唯一可能治愈胃癌的
ｌ
手段，但由于胃癌的早期症状多不明显，超过半数的患者在确诊时已经失去了根治性手术的机会。对于这部分患者，化疗是最常见的治疗方式。与最佳支持治疗（ＢＳＣ）相比，化疗可以延长晚期胃癌患者的总生存期，并改善生活质量［３］。虽然目前还没有国际公认的标准一线化疗方案，但氟尿嘧啶类和
通讯作者，Ｅ－ⅫＩｉｌ：Ｕ“ｎｓｈｕ＠１８８．ｃ…
万方数据
・２。
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铂类组成的两药方案和氟尿嘧啶类、铂类、表阿霉素／多西他赛组成的３药方案是临床最为常见的化疗方案‘４‘引。
遗憾的是，由于肿瘤的先天性及获得性耐药，姑息化疗的疗效常常十分有限。即使最初有效，其持续时间也非常短暂。近二十年来，单纯地更换化疗药物的组合和用量并没有在晚期胃癌的治疗中取得突破性进展，而随着对胃癌分子生物学机制研究的不断深入，多个在胃癌发生、发展中起驱动作用的基因被发现，一批针对这些“驱动基因”的靶向药物也随之诞生。相应地，一系列国际多中心、Ⅱ／Ⅲ期临床研究被设计及执行，旨在评价这些靶向药物对胃癌的治疗效果。本综述的目的是对这些临床研究做一总结，并思考研究结果带给我们的启示。
１
针对原癌基因人类表皮生长因子受体２（ＨＥＲ一２）通路的靶向药物
表皮生长因子受体家族包括４个成员，分别为
表皮生长因子受体（ＥＧＦＲ）、ＨＥＲ．２、ＨＥＲ一３和ＨＥＲ．４。它们具有相似的结构，均含有胞外配体结
合域、跨膜域和胞内酪氨酸激酶结构域。当受体的
胞外域与可溶性配体结合后，通过募集家族中的其他成员形成同源或异源二聚体，进而激活胞内的酪氨酸激酶活性，启动下游的信号转导。目前，还未发现ＨＥＲ．２的特异性配体，因此ＨＥＲ．２并不直接与配体结合，而是与家族中的其他成员形成异源二聚体来传递信号ＭＪ。通过免疫组织化学（ＩＨＣ）或荧光原位杂交（ＦＩｓＨ）等检测手段测得的胃癌组织中ＨＥＲ．２的阳性表达率为７．７％～２８％【卜１３Ｊ，其中样本量最大的一项研究纳入了３８８３例进展期胃癌组织标本。从解剖结构来看，近端胃癌，尤其是胃食管结合部癌ＨＥＲ一２的阳性表达率高于远端胃癌；从组织学分型来看，肠型的ＨＥＲ．２阳性表达率高于弥漫型和混合型；欧洲与亚洲胃癌患者的ＨＥＲ一２阳性表
达率相似¨“。
曲妥珠单抗是重组ＤＮＡ衍生的人源化单克隆抗体，能够选择性作用于ＨＥＲ－２的细胞外区，阻断下游的信号转导。ＴｏＧＡ研究是第一项评价曲妥珠
单抗治疗ＨＥＲ．２阳性晚期胃癌疗效的Ⅲ期、随机对照临床研究ｎ３。。在该研究中，ＨＥＲ一２阳性被定义为
ＩＨＣ（＋＋＋）或ＦＩＳＨ阳性。共有２４个国家、１２２个中
心共３８８３例晚期胃癌或胃食管结合部癌患者接受
了ＨＥＲ．２检测，８１０例（２２．１％）患者检测结果阳
万方数据
性。最终５８４例阳性患者参加了该临床研究，随机接受氟尿嘧啶（５．ＦＵ）／卡培他滨＋顺铂（ＦＰ／ｘＰ方案）６个周期或ＦＰ／ｘＰ方案联合曲妥珠单抗６个周期方案，并用曲妥珠单抗维持至疾病进展或出现不
可耐受的不良反应，中位随访时间为１８．６个月。结果显示，联合治疗组的有效率（ＲＲ）达４７％，较单纯
化疗组显著升高（０Ｒ＝１．７，９５％ｃＩ：１．２２～２．３８，Ｐ＝ｏ．００１８）；联合治疗组的中位无进展生存期（ＰＦＳ）为６．７个月，疾病进展风险较单纯化疗组下降２９％
（ＨＲ＝０．７１，９５％ＣＩ：０．５９～０．８５，Ｐ＝０．０００２）；中位
总生存期（０Ｓ）为１３．８个月，死亡风险较单纯化疗
组下降２６％（ＨＲ＝０．７４，９５％ＣＩ：０．６０～０．９ｌ，Ｐ＝０．００４５）。曲妥珠单抗最常见的不良反应为输液相关反应，如发热、寒战、恶心、呼吸困难、低血压等。
ＴｏＧＡ研究是第一项使晚期胃癌患者的中位０Ｓ超过１年的国际多中心Ⅲ期临床研究，体现了个体化治疗的优势，在胃癌的靶向治疗中具有里程碑式的意义。尽管取得了如此令人瞩目的成果，但在临床应用中仍有许多值得注意的问题：（１）尽管ＴｏＧＡ
研究中将ＨＥＲ一２阳性定义为ＩＨＣ（＋＋＋）或ＦＩＳＨ阳性，但亚组分析显示仅ＩＨＣ（＋＋＋）以及ＩＨＣ（＋＋）／ＦＩＳＨ阳性的患者可从联合治疗中显著获益，而ＩＨＣ
（一）或ＩＨＣ（＋）／ＦＩｓＨ阳性的患者无获益。（２）参加该研究的５８４例患者中，肠型占７５．５％，弥漫型仅占８．８％，其余１５．７％为混合型。亚组分析显示，仅肠
型胃癌患者能够从曲妥珠单抗联合化疗中获益。
（３）患者的肿瘤负荷越高（包括内脏器官转移，原发灶未切除，超过２个转移部位等），从联合治疗中获
益越大，但这部分患者如果体力状况较差，即ＥＧＯＧ
评分大于１分，则获益又显著减小。（４）尽管ＴｏＧＡ研究中亚洲患者占５２．９％，但亚组分析表明亚洲患者的Ｏｓ获益在两组间并未达到显著性差异。这从一个侧面反映了亚洲胃癌患者的预后整体好于其他地区的患者，但还是为曲妥珠单抗在中国的应用设置了障碍。根据ＴｏＧＡ研究在临床实践中遇到的诸多问题，２０１１年由沈琳教授牵头开展了全国多中心的Ⅱ期临床研究（ＣＧＯＧｌ００１研究），在晚期胃癌
患者中将曲妥珠单抗联合ｘＥＬ０ｘ方案（奥沙利铂＋
卡培他滨）作为一线治疗方案进行了探索。该研究于２叭２年８月结束人组，共入组５５例ＨＥＲ．２阳性
患者，ＲＲ、ＰＦｓ、０Ｓ及不良反应等结果即将揭晓，结果令人期待。
鉴于曲妥珠单抗在ＨＥＲ一２阳性晚期胃癌患者
中的有效性，研究者开始尝试将曲妥珠单抗用于进展期胃癌的围手术期化疗。一项多中心、开放性Ⅱ
期临床研究评价了围手术期ｘＥＬＯｘ．Ｔ方案（卡培他滨１０００ｍｇ／ｍ２每１２ｈ１次ｄ。～ｄ…奥沙利铂１３０ｍｇ／ｍ２ｄ．，曲妥珠单抗８ｍｇ／ｋｇｄ１，３周为１周
期；术前３个周期，术后３个周期后曲妥珠单抗维持１２个周期）治疗ＨＥＲ一２阳性、临床分期为Ｔ。，２ＮＭｏ或Ｔ¨Ｎ，Ｍ。的可切除胃或胃食管结合部腺癌的疗效¨４Ｉ。该研究的初步结果显示，ＨＥＲ一２阳性局部进展期胃癌患者术前接受ｘＥＬＯｘ．Ｔ方案的病理学缓解率高，且耐受性良好。另一项针对ＨＥＲ一２阳性食管癌／胃食管结合部癌患者新辅助化放疗的Ⅲ期临床研究中，胃癌患者术前随机接受放疗（５０．４Ｇｙ）联合紫杉醇及卡铂或上述方案联合曲妥珠单抗。放疗完成后５～８周接受手术，联合曲妥珠单抗组患者
术后使用曲妥珠单抗维持治疗１３个周期。研究的
主要终点为无病生存期（ＤＦＳ）。该研究计划入组４８０例患者，目前仍处于招募阶段。
帕妥珠单抗是ＨＥＲ．２分子的第２代重组人源化单克隆抗体，能够与曲妥珠单抗分别结合在ＨＥＲ．２的不同位点上，共同抑制ＨＥＲ．２的活性。ＪＡＣＯＢ研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的全球性Ⅲ期临床研究，旨在评估帕妥珠单抗（Ｐ）＋曲妥珠单抗（Ｔ）＋顺铂＋５．ＦＵ／卡培他滨治疗ＨＥＲ一２阳性的转移性胃癌或胃食管结合部癌的有效性和安全性。
患者按１：１的比例随机接受Ｐ或安慰剂＋Ｔ＋顺铂＋５一
Ｆｕ／卡培他滨方案治疗，Ｐ／安慰剂＋Ｔ方案治疗持续至疾病进展或出现无法耐受的不良反应。若在化疗６个周期内出现进展或不可耐受的不良反应，则停用顺铂＋５一ＦＵ／卡培他滨，６个周期后是否继续应用该方案则由患者和医师慎重考虑。随机分组根据区域［日本粥．北美／西欧／澳大利亚粥．亚洲（日本除外）绑．南美／东欧］、既往胃切除术以及ＨＥＲ一２阳性［ＩＨｃ（＋＋＋）粥．ＩＨｃ（＋＋）以及ＩｓＨ（＋）］等予以分层分析。该研究预计从３５个国家约２００个中心入组７８０例患者，主要研究终点为ＯＳ，次要研究终点为ＰＦＳ、ＲＲ、缓解持续时间、临床获益率、安全性等。
ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ
ｅｍｔａｎｓｉｎｅ（Ｔ．ＤＭｌ）是一种将曲妥
珠单抗和微管抑制剂ＤＭｌ共轭结合的药物偶联体。
ＮＣＴ０１６４１９３９研究是一项针对ＨＥＲ．２阳性转移性
胃癌的多中心、随机、Ⅱ／Ⅲ期临床研究，旨在评价铂类＋氟尿嘧啶类±曲妥珠单抗一线治疗失败后，Ｔ—ＤＭｌ二线治疗的有效性和安全性。研究的第一阶
万方数据
・３・
段计划入组１００例患者，随机分为３组：Ａ组接受Ｔ－
ＤＭｌ３．６ｍｇ／ｋｇ
３周１次，Ｂ组接受Ｔ－ＤＭｌ２．４ｍｇ／
ｋｇ３周１次，ｃ组可根据研究者的选择，接受紫杉醇
或多西他赛单药化疗。所有方案最少完成４个周期，通过有效性和安全性分析，再决定第二阶段的治疗。研究终点为安全性、Ｔ－ＤＭｌ药代动力学、ＰＦＳ和ＲＲ。随机分组根据地理区域、体力状况、既往胃切除术和既往抗ＨＥＲ一２靶向治疗进行分层分析。目前研究尚处于招募阶段。
２
针对ＥＧＦＲ通路的靶向药物
ＥＧＦＲ是表皮生长因子受体家族的另一个成
员，与ＨＥＲ．２相比，ＥＧＦＲ的受体功能更为完整，胞外域能够与包括ＥＧＦ和ＴＧＦ—ｏ【在内的多种配体相结合，而胞内域具有酪氨酸激酶活性，能够激活Ｒａｓ／Ｒａ￡／ＭＡＰＫ和ＡｋＬ／ｍＴＯＲ等信号通路，从而促进肿瘤细胞的生长和侵袭¨５｜。Ｋｉｙｏｓｅ等¨６。通过ＦＩｓＨ法检测发现ＥＧＦＲ在胃癌组织中的扩增率约
为４．９％；而在另一项包含５１１例胃癌患者的研究
中，ＥＧＦＲ阳性被定义为ＩＨＣ≥（＋＋）或经ＦＩＳＨ检测ＥＧＦＲ／ＣＥＰ７≥２或超过１０％的肿瘤细胞中ＥＧＦＲ的拷贝数≥１５ⅢＪ。ＩＨＣ测得的ＥＧＦＲ阳性表达率为２７．４％，而ＦＩｓＨ测得的ＥＦＧＲ扩增率仅为２．３％。在多因素分析中，ＥＧＦＲＩＨＣ阳性表达是不良预后因素（ＨＲ＝１．４１３，９５％ＣＩ：１．０６３—１．８７８，尸＝
０．０１７），而ＥＧＦＲＦＩＳＨ阳性与预后无关。
西妥昔单抗是一种人鼠嵌合型ＥＧＦＲ单克隆抗体。ＥｘＰＡＮＤ研究¨驯评价了西妥昔单抗联合顺铂／卡培他滨治疗局部进展期或转移性胃癌的疗效。该研究并未达到主要研究终点，即化疗＋靶向治疗组的ＰＦＳ与单纯化疗组相比无获益。实际上，联合
治疗组的中位ＰＦＳ和ＯＳ均较单纯化疗组缩短
（ＰＦＳ：４．４个月粥．５．６个月，ＯＳ：９．４个月粥．１０．７个月）。与ＥｘＰＡＮＤ研究相似，另一项评价ＥＧＦＲ单克隆抗体——帕尼单抗联合ＥＯｘ方案（表阿霉素＋奥沙利铂＋卡培他滨）治疗胃癌或胃食管结合部腺癌疗效的Ⅲ期临床研究也以失败告终，联合治疗组
的中位０Ｓ较单纯化疗组缩短２．５个月（８．８个月
粥．１１．３个月，Ｐ＝０．０１３）¨…。２０１３年ＡＳＣ０会议
上，ＥｘＰＡＮＤ的研究者报告了分子标志物的分析结
果，发现ＨＥＲ－２阳性患者的０Ｓ和ＰＦＳ明显长于阴性患者，西妥昔单抗的治疗缓解率也高于阴性患者。多因素分析证实ＨＥＲ一２阴性是胃癌患者的独
・４・
立预后危险因素（ＨＲ＝１．５５２，９５％ＣＩ：１．２４４。１．９３６）和疗效下降因素（ＯＲ＝０．４７７，９５％ＣＩ：０．３１６—０．７２０）。ＥＧＦＲ在胃癌患者中的总体表达水平较低，只占一小部分的ＥＧＦＲ高表达人群可能是西妥昔单抗的获益人群旧ｊ。上述结果提示，在未来涉及ＥＧＦＲ单克隆抗体的临床研究中，不应忽视对ＥＧＦＲ和ＨＥＲ－２状态的检测。此外，在胃癌的发展过程中ＨＥＲ一２可能参与了ＥＧＦＲ的信号转导过程，因此单纯地阻断ＥＧＦＲ通路可能无法达到抑制肿瘤的效果，而针对ＨＥＲ一２和ＥＧＦＲ的双靶点抑制剂——拉帕替尼则被赋予了更多的期待。
拉帕替尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，能够同时抑制ＨＥＲ－２和ＥＧＦＲ的酪氨酸激酶活性。ＬｏＧＩＣ研究是一项多中心、随机、对照、双盲的Ⅲ期临床试验，用以评价拉帕替尼联合卡培他滨与奥沙利铂（ｃａｐｅＯｘ方案）一线治疗ＨＥＲ一２阳性晚期胃、食管或胃食管结合部腺癌的疗效旧１｜。ＨＥＲ－２阳性被定义为ＩＨＣ（＋＋＋），或ＦＩＳＨ、ＣＩＳＨ、ＳＩＳＨ任意一项阳性。共有２２个国家、１８６个研究中心共计５３５例患者参与了该项研究，经独立审查委员会决定，该研究未能达到主要终点，即联合治疗组的ＯＳ未显著延长（ＨＲ＝０．９１，９５％ＣＩ：０．７３—１．１２，Ｐ＝０．３５）。但在ＣａｐｅＯｘ方案基础上增加拉帕替尼后改善了次要终点——ＰＦＳ、ＲＲ和缓解持续时间。亚组分析显示，在年龄小于６０岁以及亚洲的患者中观察到ＯＳ显著获益。联合化疗组腹泻、皮疹和手足综合征的发生率增加。
Ｅ）（ＰＡＮＤ研究、ＲＥＡＬ３研究和ＬＯＧＩＣ研究均未能达到主要研究终点，提示ＥＧＦＲ在晚期胃癌中并不是主要驱动基因。因此，拉帕替尼的ＨＥＲ一２、ＥＧＦＲ双靶点抑制功能也不会比ＨＥＲ一２单靶点抑制带来更大的优势。即使忽略拉帕替尼对ＥＧＦＲ的抑制功能，ＬｏＧＩＣ研究也并未像ＴｏＧＡ研究一样得到阳性结果，这是否提示酪氨酸激酶抑制剂在人体内对ＨＥＲ．２的抑制能力要弱于单克隆抗体，尚有待进一步研究。该研究对ＨＥＲ－２的阳性定义过于宽泛可能也是导致研究失败的原因之一，仅ＦＩＳＨ、ＣＩＳＨ、ＳＩＳＨ任意一项阳性即被定义为ＨＥＲ一２阳性，这种抛开蛋白表达、仅参考ｍＲＮＡ表达水平的诊断方法实际上割裂了基因转录和翻译之间的联系。在今后的靶向治疗研究中应严格规范某一分子过表达的定义，以便筛选真正受益的人群。
尽管ＬＯＧＩｃ研究未达到主要研究终点，但亚组
万方数据
分析的结果提示对于年龄小于６０岁和亚洲的患者，联合治疗还是能够带来生存获益的。东西方的胃癌在发病机制、预后等方面一直存在差异，在该研究中也得到了充分体现。关于该方案在中国的应用前景，非常有必要开展针对中国患者的Ⅲ期研究来给我们答案，同时进一步的基因分型有助于找到潜在合适的靶向人群。
ＴｙＴＡＮ研究是另一项评价拉帕替尼疗效的随机、Ⅲ期临床研究旧１，参与的国家包括中国（大陆和台湾）、日本和韩国。既往接受过５－ＦＵ或顺铂治疗的ＨＥＲ一２阳性晚期胃癌患者随机接受拉帕替尼联合紫杉醇或紫杉醇单药治疗，研究的主要终点为ＯＳ，次要终点为ＰＦＳ、ＲＲ和安全性。该研究的总体结果为阴性，两组间ＯＳ和ＰＦＳ均未达到显著性差异。２０１３年Ａｓｃ０会议上报道了中国大陆９５例患者的亚组分析结果。大陆患者联合治疗组的Ｏｓ和ＰＦＳ获益均显著高于单药组（ＯＳ：ＨＲ＝０．６２，９５％
ＣＩ：０．３９—０．９８；ＰＦＳ：ＨＲ＝０．５２，９５％ＣＩ：０．３２—
０．８６），联合治疗组的ＲＲ也较单药组明显提高（４２％粥．８％）。常见不良反应与总体研究人群相似（中性粒细胞减少、腹泻、皮疹等），但大陆患者恶心呕吐的发生率较低旧Ｊ。
同ＬＯＧＩＣ研究相似，ＴｙＴＡＮ研究虽然也未能达到主要研究终点，但亚组分析却发现中国大陆人群能够从拉帕替尼联合紫杉醇方案中显著获益；同时，大陆人群联合治疗的安全性与意向治疗
（ｉｎｔｅｎｓｉｏｎｔｏ骶ａｔ，ＩＴＴ）人群一致，没有出现新的安
全性事件。该结果证实了中国大陆人群与ＩＴＴ人群存在明显的地理区域差异；此外，中国人群显著获益的原因还可能与下列因素有关：（１）中国大陆人
群中ＨＥＲ．２
ＩＨｃ（＋＋＋）所占比例高于肿人群，可
能影响０Ｓ和ＰＦＳ；（２）中国大陆人群治疗的依从性好于ＩｒＩｆｒ人群，治疗调整的患者更少；（３）中国大陆人群在一线治疗失败后更多地接受了二线或三线抗肿瘤治疗，而不是ＢＳＣ，后续治疗的差异也可能对
ＯＳ产生影响。总之，ＴｙＴＡＮ研究亚组分析的数据
值得进一步在亚洲ＨＥＲ一２阳性的晚期胃癌患者中进行前瞻性评估。
３针对血管内皮生长因子受体（ＶＥＧＦＲ）通路的靶
向药物
肿瘤的生长、转移与血管生成密切相关。血管内皮细胞生长因子（ＶＥＧＦ）是最有效也是研究最充
监鏖胜疽堂苤查２Ｑ！堡生！旦筮！璺鲞筮！塑鱼ｂｉ望！堕鱼！ｉ堕！坐坠！竺！旦殴：』塑：垫！兰：！竺！：！！：塑旦：！’５・
分的促血管生成因子，该家族共有６个成员，分别是
ＶＥＧＦ—Ａ、ＶＥＧＦ—Ｂ、ＶＥＧＦ—Ｃ、ＶＥＧＦ．Ｄ、ＶＥＧＦ—Ｅ和胎
盘生长因子（ＰＧＦ）。其中ＶＥＧＦ—Ａ的受体为ｖＥＧＦＲ一１和ＶＥＧＦＲ一２旧４｜，ＶＥＧＦ．Ｂ和ＰＧＦ的受体为ＶＥＧＦＲ．１∞埘Ｊ，而ＶＥＧＦ—Ｃ和ＶＥＧＦ—Ｄ则通过ＶＥＧＦＲ．２和ＶＥＧＦＲ．３启动信号转导口卜驯。上述受体被激活后，生物学效应包括促进上皮细胞有丝分裂、迁移和细胞外基质重塑，增加血管通透性，以及维持新生血管上皮细胞的存活Ⅲ１。研究发现在晚期胃癌患者中，肿瘤组织和血浆中ＶＥＧＦ的表达水平与血管侵犯、淋巴结转移和远处转移呈正相关，而与预后呈负相关Ⅲ‘３１Ｉ。因此，针对ＶＥＧＦ及其受
体的靶向药物也被探索用于胃癌的治疗中。
贝伐单抗是针对ＶＥＧＦ—Ａ的重组人源化单克隆抗体。一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究（ＡＶＡＧＡＳＴ研究）评价了贝伐单抗联合卡培他滨和顺铂（ｘＰ方案）一线治疗进展期胃癌的疗效∞２｜。研究的整体结果为阴性，即在ｘＰ方案的基础上，加上贝伐单抗并未显著提高晚期胃癌患者的Ｏｓ（ＨＲ＝ｏ．８７，９５％ｃＩ：０．７３一１．０３，Ｐ＝０．１００２），但贝伐单抗组患者的ＰＦＳ和ＲＲ均较安慰剂组患者明显获益。最常见的３—５级不良事件为中性粒细胞减少、贫血和食欲下降，不良事件的发生率在两组间无显著性差异。亚组分析显示，贝伐单抗为患者带来的生存获益存在地域差异，美洲＞欧洲＞亚洲。遗憾的是，随后的生物学标志物分析并未找到能够解释这一差异的分子，直至今天，研究者也没有找到能够预测贝伐单抗疗效的特异性分子标志物，使得该药在胃癌中的应用停滞不前。
尽管如此，科学家们利用ＶＥＧＦ通路治疗肿瘤的热情并没有减弱。Ｒａｍｕｃｉｒｕｍａｂ是继贝伐单抗后另一种纯人源化单克隆抗体，能够与ＶＥＧＦＲ一２的胞外区特异性结合。一项随机Ⅲ期临床研究
（ＲＥＧＡＲＤ研究）评价了Ｒ踟ｕｃｉｒｕｍａｂ对比安慰剂
二线治疗经氟尿嘧啶类和／或铂类化疗后进展的转移性胃或胃食管结合部腺癌的疗效，并在２０１３年
ＡＳＣＯ年会上公布了结果”３｜。该研究达到了主要研究终点，中位ＰＦＳ较安慰剂组延长了０．８个月（２．１个月粥．１．３个月；ＨＲ＝Ｏ．４８３，Ｐ＜０．０００１），中位ＯＳ延长了１．４个月（５．２个月粥．３．８个月，ＨＲ＝０．７７６，Ｐ＝０．０４７３）。虽然结果具有统计学意
义，但却很容易让人联想起与之同时公布的另一项Ⅲ期临床研究——ｃｏｕｇａｒ—０２研究。这项研究评价
万方数据
了多西他赛单药联合ＢＳＣ在改善晚期胃食管结合部腺癌患者生活质量、延长ＯＳ方面的效果Ⅲ。。与单纯的Ｂｓｃ相比，多西他赛＋ＢｓＣ将晚期胃癌患者的中位ＯＳ延长了１．６个月（５．２个月嬲．３．６个月，ＨＲ＝０．６７，尸＝０．０１），与ＲＥＧＡＲＤ研究的数据非常接近。仅从这两组数据来看，胃食管交界癌二线治疗的选择似乎取决于临床医师更愿意处理多西他赛造成的骨髓抑制，或者是Ｒａｍｕｃｉｍｍａｂ导致的高血压和出血——ＲＥＧＡＲＤ研究中上述两项不良事件的发生率分别为７．６％和３．４％，与贝伐单抗相似，但从经济学的角度考虑，Ｒａｍｕｃｉｌｌｌｍａｂ显然不是最佳选择。
考虑到大部分一线治疗失败的胃癌患者均接受积极的二线治疗，而Ｃｏｕｇａｒ一０２研究的结果也证实积极的二线治疗能够带来生存获益。在ＲＥＧＡＲＤ研究发起１年后，研究者启动了一项对比
Ｒ砌ｕｃｉｒｕｍａｂ和安慰剂联合紫杉醇二线治疗胃或胃
食管结合部癌的随机Ⅲ期临床研究（ＲＡＩＮＢＯｗ研究）。该研究目前已结束人组，还在随访当中。另一项对比Ｒａｍｕｃｉｍｍａｂ和安慰剂联合ＦＯＬＦＯｘ方案一线治疗胃食管结合部腺癌的Ⅱ期临床研究也已经启动。究竟Ｒａｍｕｃｉｍｍａｂ能否超越贝伐单抗，成为第１个与化疗药物联合后能够显著提高疗效的ＶＥＧＦ通路靶向药物，我们拭目以待。
Ａｐａｔｉｎｉｂ是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，能够抑制ＶＥＧＦＲ一２、ＲＥＴ、ｃ．硒ｔ、ｃ—ｓｒｃ等受体酪氨酸激酶的活性。一项Ⅱ期临床研究评价了Ａｐａｔｉｎｉｂ治疗至少经过二线化疗失败的转移性胃癌的疗效。１４１例胃癌患者随机接受Ａｐａｔｉｎｉｂ８５０ｍｇ每日１次，Ａｐ．
ａｔｉｎｉｂ
４２５ｍｇ每日２次或安慰剂。３组患者的中位
ＰＦＳ分别为３．４、３．４和１．４个月，中位ＯＳ分别为４．８、４．３和２．５个月。常见的不良反应包括高血压和手足综合征。针对这一研究结果，国内李进教授等开展了Ａｐａｔｉｎｉｂ对比安慰剂三线治疗转移性胃癌的Ⅲ期临床研究∞５｜。经二线或二线以上化疗后进展的转移性胃癌患者随机接受安慰剂（Ａ组）、Ａｐａ．
ｔｉｎｉｂ
８５０ｍｇ每日１次（Ｂ组）或Ａｐａｔｉｎｉｂ４２５ｍｇ每日
２次（Ｃ组）治疗。该研究共入组１４４例患者，Ａ、Ｂ、
ｃ
３组患者的中位Ｏｓ分别为２．５０、４．８３和４．２７个
月，３组中位ＰＦＳ分别为１．４０、３．６７和３．２０个月，Ａｐａｔｉｎｉｂ组患者的ＰＦｓ和０ｓ均明显长于安慰剂组，差异有统计学意义（Ｐ均＜ｏ．００１）。９例患者获部分
缓解（Ｂ组３例，Ｃ组６例）。常见的不良反应与Ⅱ
・６‘
监鏖胜疸堂塞查至Ｑ！垒生！旦筮！！鲞筮！期ｇｂｉ翌！堕鱼！迦型Ｑ翌！！！！缸：』塑：全Ｑ！垒：ｙ！！：！里：坠：！
期研究相似。
晚期胃癌患者在二线化疗失败后继续治疗的效果不佳，而且一直以来没有三线治疗可延长患者ＯＳ的证据。李进教授等的研究表明，对于之前接受过２种及以上化疗方案治疗但最终失败的转移性胃癌患者，通过Ａｐａｔｉｎｉｂ治疗仍可改善其ＰＦＳ及Ｏｓ。这一结果为转移性胃癌患者的多线治疗提供了新
的选择。
４针对ｃ－Ｍｅｔ通路的靶向药物
ｃ—Ｍｅｔ是由原癌基因ＭＥＴ编码的酪氨酸激酶受体，其配体为肝细胞生长因子（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ
ｇｒｏ卅ｈｆａｃ．
ｔｏｒ，ＨＧＦ）。在肿瘤细胞中，ｃ—Ｍｅ∥ＨＧＦ通路的活化能够促进细胞生长、侵袭和血管生成，并且保护细胞免于凋亡旧６‘３７ｏ。胃癌组织中ｃ．Ｍｅｔ的过表达率为１８％一８２％，且ｃ－Ｍｅｌ的表达程度与胃癌的预后呈负相关‘３８蚓。
Ｒｉｌｏｔｕｍｕｍａｂ是ＨＧＦ的人源化单克隆抗体，能够阻止ＨＧＦ与ｃ—Ｍｅｔ结合。一项随机Ⅱ期临床研究发现，Ｒｉｌｏｔｕｍｕｍａｂ联合Ｅｃｘ方案较单纯ＥＣｘ方案能明显改善晚期胃癌／胃食管结合部腺癌患者的ＯＳ和ＰＦＳ；在ｃ—Ｍｅｔ高表达组和Ｒｉｌｏｔｕｍｕｍａｂ高剂量组中，Ｒｉｌｏｔｕｍｕｍａｂ联合ＥＣｘ方案的疗效更为显著Ｈ３｜。基于这一结果，一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究已启动ⅢＪ。ＩＨｃ证
实的ｃ．Ｍｅｔ阳性、ＨＥＲ－２阴性、未治疗过的局部进展
期或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌患者按１：１的比例随机接受ＥＣＸ方案（表柔比星５０ｍ∥ｍ２ｄ，，顺
铂６０ｍｇ／ｍ２ｄ。，卡培他滨６２５ｍｇ／ｍ２每日２次ｄ。一
ｄ２。）联合Ｒｉｌｏｔｕｍｕｍａｂ１５ｍｇ／ｋｇ或安慰剂，３周为１周期。该研究的主要终点为ＯＳ，关键次要终点包括
ＰＦＳ、１年生存率、ＲＲ、不同ｃ—Ｍｅｔ表达亚组的ＯＳ、安
全性及药代动力学。研究还将探索患者预后与肿瘤及外周循环中生物学标志物之间的关系。研究募集工作开始于２０１２年１１月，目前尚处于入组阶段，计划人组４５０例患者。
ＯｎａＩｔｕｚｕｍａｂ是ＭＥＴ的人源化单克隆抗体。目前正在进行一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，旨在评估Ｏｎａｎｕｚｕｍａｂ联合改良
ＦＯＬＦＯｘ
６方案一线治疗ＨＥＲ一２阴性且ＭＥＴ高表
达［ＩＨｃ（＋＋）或ＩＨＣ（＋＋＋）］的转移性胃食管结合部癌的疗效。改良ＦＯＬＦＯｘ６方案最长治疗１２个
周期，ＯｎａＪｔｕｚｕｍａｂ或安慰剂治疗直至疾病进展。主
万方数据
要研究终点为ＯＳ，次要研究终点为ＰＦＳ、ＲＲ、安全性和相关的分子标志物。目前试验尚处于招募
阶段。
５其他靶向药物
ＤＮＡ修复酶ＰＡＲＰ（ｐｏｌｙ
ＡＤＰ—ｄｂｏｓｅｐｏｌｙｍｅｒａｓ．
ｅ）在单链ＤＮＡ断裂修复过程中起重要作用。０ｌ印ａ曲是一种ＰＡＲＰ抑制剂，可导致单链断裂
ＤＮＡ的堆积，进而导致双链ＤＮＡ在复制叉处断裂。
当肿瘤细胞同时缺乏双链ＤＮＡ修复功能，如
ＢＲｃＡｌ／２、ＡＴＭ等双链修复基因突变时，细胞最终死亡。上述作用机制被称为“协同致死性”。Ｏｌａｐ撕ｂ已经在ＢＲＣＡｌ和ＢＲｃＡ２突变的乳腺癌和卵巢癌患者中展现出令人信服的疗效∽删。一项韩国的随机、双盲Ⅱ期临床研究评价了紫杉醇联合
Ｏｌａｐａ曲二线治疗复发或转移性胃癌的疗效Ｈ７｜。与
紫杉醇单药相比，联合化疗组的０ｓ获益显著增加
（ＨＲ＝０．５６，９５％ＣＩ：０．３５—０．８７，Ｐ＝０．０１０），在
ＡＴＭ阴性的人群中获益更加明显（ＨＲ＝０．３５，９５％
ＣＩ：０．１７—０．７１，Ｐ＝０．００３），但两组ＰＦＳ、ＲＲ的差异
无统计学意义。Ｏｌ叩ａ曲联合周疗紫杉醇耐受性好，未发生未预料的安全性事件。而ＡＴＭ阴性可能是０ｌａｐ撕ｂ疗效的预测因子。
ＡＴＭ蛋白的功能是修复ＤＮＡ的双链缺口，这项Ⅱ期研究的结果显示，０ｌａｐ积ｂ能够与ＡＴＭ缺失突变发挥协同致死作用，达到更好的抗肿瘤效果。
更重要的是，在总人群中依然观察到阳性结果，提
示胃癌可能与乳腺癌一样，是一种ＤＮＡ修复受损的疾病，这将成为我们今后关注的一个非常重要的治疗要点。
６结语
尽管新的靶向药物和临床研究不断涌现，但迄今为止，曲妥珠单抗仍是唯一被Ⅲ期临床研究证实在晚期胃癌中有显著疗效的靶向药物。遗憾的是，曲妥珠单抗的适应人群在胃癌患者中仅占２０％左右。因此，开发更为有效的药物和寻找灵敏度和特异度更强的生物学标志物来确定靶向药物受益人群仍是胃癌治疗领域亟待解决的难题。ＥｘＰＡＮＤ、ＲＥＡＬ一３和ＬＯＧＩｃ研究的失败告诉我们，胃癌的生
物学行为如此多样，以至于盲目的“ａｌｌ
ｐａｔｉｅｎｔｓｃｏｍｅ
ｉｎ”的人组方式极有可能惨遭失败。研究前谨慎地
挑选生物学预测因子，并以此筛选可能的获益人群
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・７・
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［３０］
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Ｃａｎｃｅｒ，１９９６，７７（５）：８５８—８６３．
［３１］
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［３３］
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［３９］
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２８６—２９６．
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［４２］
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ｐｌａｓｉａ［Ｊ］．０ｎｃｏｌＲ。ｐ，２００４，１１（２）：３３３—３３９，
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收稿日期：２０１３—１０一２１
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・专家论坛・
刘天舒教授，主任医师，硕士生导师。现任复旦大学附属中山医院肿瘤内科主任，兼任上海市医学会临床流行病学和循证医学专科分会副主任委员，中国抗癌协会胃癌青年委员会副主任委员，中国生物医学工程学会肿瘤靶向治疗技术分会常委，中国抗癌协会化疗专业委员会委员，中国临床肿瘤学会（ＣｓｃＯ）执行委员会委员，上海市医学会肿瘤学会青年委员，上海市疾病控制中心肿瘤专业组综合性医院肿瘤防治专业委员会副主任委员，上海市药学会药物治疗委员会委员，上海市医疗
～・
一‘
【摘要】
事故鉴定专家组成员。长期从事肿瘤内科研究，特别是消化道肿瘤内科治疗的基础与临床研究，先后承担上海市科委、上海市卫生局等研究课题多项，参与了数十项国内外多中心的临床研究。以第一作者或通讯作者在ｓｃＩ及国内核心期刊上发表论
文４０余篇。
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胃癌靶向治疗新进展
２０００３２
上海复旦大学附属中山医院肿瘤内科于珊，刘天舒１
化疗是进展期胃癌最常见的治疗方法，但单纯化疗的疗效十分有限。随着对胃癌分子生物学研究的深入，
多个胃癌“驱动基因”已被发现，针对这些基因的靶向药物也被尝试用于胃癌的治疗，目前已有多个大型Ⅲ期临床研究评价了这些靶向药物治疗胃癌的效果，本文拟对这些临床研究作一总结，并思考研究结果带给我们的启示。
【关键词】胃癌；靶向治疗；进展
文献标识码：Ａ
文章编号：ｌ００９—０４６０（２０１４）０卜０００１－０８
中图分类号：Ｒ７３５．２
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【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ｇａｓｔｒｉｃｃ蚰ｃｅｒ；１ｊａ曾ｔｅｄ
胃癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，年发病人数约９８９６００人，位居恶性肿瘤第４位；而年死亡人数达７３８０００人，仅次于肺癌，居恶性肿瘤第２位…。我国是胃癌大国，每年新发胃癌病例占全世界的５２．１％，居我国消化道肿瘤发病率的首位心ｏ。根治性手术仍是目前唯一可能治愈胃癌的
ｌ
手段，但由于胃癌的早期症状多不明显，超过半数的患者在确诊时已经失去了根治性手术的机会。对于这部分患者，化疗是最常见的治疗方式。与最佳支持治疗（ＢＳＣ）相比，化疗可以延长晚期胃癌患者的总生存期，并改善生活质量［３］。虽然目前还没有国际公认的标准一线化疗方案，但氟尿嘧啶类和
通讯作者，Ｅ－ⅫＩｉｌ：Ｕ“ｎｓｈｕ＠１８８．ｃ…
万方数据
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铂类组成的两药方案和氟尿嘧啶类、铂类、表阿霉素／多西他赛组成的３药方案是临床最为常见的化疗方案‘４‘引。
遗憾的是，由于肿瘤的先天性及获得性耐药，姑息化疗的疗效常常十分有限。即使最初有效，其持续时间也非常短暂。近二十年来，单纯地更换化疗药物的组合和用量并没有在晚期胃癌的治疗中取得突破性进展，而随着对胃癌分子生物学机制研究的不断深入，多个在胃癌发生、发展中起驱动作用的基因被发现，一批针对这些“驱动基因”的靶向药物也随之诞生。相应地，一系列国际多中心、Ⅱ／Ⅲ期临床研究被设计及执行，旨在评价这些靶向药物对胃癌的治疗效果。本综述的目的是对这些临床研究做一总结，并思考研究结果带给我们的启示。
１
针对原癌基因人类表皮生长因子受体２（ＨＥＲ一２）通路的靶向药物
表皮生长因子受体家族包括４个成员，分别为
表皮生长因子受体（ＥＧＦＲ）、ＨＥＲ．２、ＨＥＲ一３和ＨＥＲ．４。它们具有相似的结构，均含有胞外配体结
合域、跨膜域和胞内酪氨酸激酶结构域。当受体的
胞外域与可溶性配体结合后，通过募集家族中的其他成员形成同源或异源二聚体，进而激活胞内的酪氨酸激酶活性，启动下游的信号转导。目前，还未发现ＨＥＲ．２的特异性配体，因此ＨＥＲ．２并不直接与配体结合，而是与家族中的其他成员形成异源二聚体来传递信号ＭＪ。通过免疫组织化学（ＩＨＣ）或荧光原位杂交（ＦＩｓＨ）等检测手段测得的胃癌组织中ＨＥＲ．２的阳性表达率为７．７％～２８％【卜１３Ｊ，其中样本量最大的一项研究纳入了３８８３例进展期胃癌组织标本。从解剖结构来看，近端胃癌，尤其是胃食管结合部癌ＨＥＲ一２的阳性表达率高于远端胃癌；从组织学分型来看，肠型的ＨＥＲ．２阳性表达率高于弥漫型和混合型；欧洲与亚洲胃癌患者的ＨＥＲ一２阳性表
达率相似¨“。
曲妥珠单抗是重组ＤＮＡ衍生的人源化单克隆抗体，能够选择性作用于ＨＥＲ－２的细胞外区，阻断下游的信号转导。ＴｏＧＡ研究是第一项评价曲妥珠
单抗治疗ＨＥＲ．２阳性晚期胃癌疗效的Ⅲ期、随机对照临床研究ｎ３。。在该研究中，ＨＥＲ一２阳性被定义为
ＩＨＣ（＋＋＋）或ＦＩＳＨ阳性。共有２４个国家、１２２个中
心共３８８３例晚期胃癌或胃食管结合部癌患者接受
了ＨＥＲ．２检测，８１０例（２２．１％）患者检测结果阳
万方数据
性。最终５８４例阳性患者参加了该临床研究，随机接受氟尿嘧啶（５．ＦＵ）／卡培他滨＋顺铂（ＦＰ／ｘＰ方案）６个周期或ＦＰ／ｘＰ方案联合曲妥珠单抗６个周期方案，并用曲妥珠单抗维持至疾病进展或出现不
可耐受的不良反应，中位随访时间为１８．６个月。结果显示，联合治疗组的有效率（ＲＲ）达４７％，较单纯
化疗组显著升高（０Ｒ＝１．７，９５％ｃＩ：１．２２～２．３８，Ｐ＝ｏ．００１８）；联合治疗组的中位无进展生存期（ＰＦＳ）为６．７个月，疾病进展风险较单纯化疗组下降２９％
（ＨＲ＝０．７１，９５％ＣＩ：０．５９～０．８５，Ｐ＝０．０００２）；中位
总生存期（０Ｓ）为１３．８个月，死亡风险较单纯化疗
组下降２６％（ＨＲ＝０．７４，９５％ＣＩ：０．６０～０．９ｌ，Ｐ＝０．００４５）。曲妥珠单抗最常见的不良反应为输液相关反应，如发热、寒战、恶心、呼吸困难、低血压等。
ＴｏＧＡ研究是第一项使晚期胃癌患者的中位０Ｓ超过１年的国际多中心Ⅲ期临床研究，体现了个体化治疗的优势，在胃癌的靶向治疗中具有里程碑式的意义。尽管取得了如此令人瞩目的成果，但在临床应用中仍有许多值得注意的问题：（１）尽管ＴｏＧＡ
研究中将ＨＥＲ一２阳性定义为ＩＨＣ（＋＋＋）或ＦＩＳＨ阳性，但亚组分析显示仅ＩＨＣ（＋＋＋）以及ＩＨＣ（＋＋）／ＦＩＳＨ阳性的患者可从联合治疗中显著获益，而ＩＨＣ
（一）或ＩＨＣ（＋）／ＦＩｓＨ阳性的患者无获益。（２）参加该研究的５８４例患者中，肠型占７５．５％，弥漫型仅占８．８％，其余１５．７％为混合型。亚组分析显示，仅肠
型胃癌患者能够从曲妥珠单抗联合化疗中获益。
（３）患者的肿瘤负荷越高（包括内脏器官转移，原发灶未切除，超过２个转移部位等），从联合治疗中获
益越大，但这部分患者如果体力状况较差，即ＥＧＯＧ
评分大于１分，则获益又显著减小。（４）尽管ＴｏＧＡ研究中亚洲患者占５２．９％，但亚组分析表明亚洲患者的Ｏｓ获益在两组间并未达到显著性差异。这从一个侧面反映了亚洲胃癌患者的预后整体好于其他地区的患者，但还是为曲妥珠单抗在中国的应用设置了障碍。根据ＴｏＧＡ研究在临床实践中遇到的诸多问题，２０１１年由沈琳教授牵头开展了全国多中心的Ⅱ期临床研究（ＣＧＯＧｌ００１研究），在晚期胃癌
患者中将曲妥珠单抗联合ｘＥＬ０ｘ方案（奥沙利铂＋
卡培他滨）作为一线治疗方案进行了探索。该研究于２叭２年８月结束人组，共入组５５例ＨＥＲ．２阳性
患者，ＲＲ、ＰＦｓ、０Ｓ及不良反应等结果即将揭晓，结果令人期待。
鉴于曲妥珠单抗在ＨＥＲ一２阳性晚期胃癌患者
中的有效性，研究者开始尝试将曲妥珠单抗用于进展期胃癌的围手术期化疗。一项多中心、开放性Ⅱ
期临床研究评价了围手术期ｘＥＬＯｘ．Ｔ方案（卡培他滨１０００ｍｇ／ｍ２每１２ｈ１次ｄ。～ｄ…奥沙利铂１３０ｍｇ／ｍ２ｄ．，曲妥珠单抗８ｍｇ／ｋｇｄ１，３周为１周
期；术前３个周期，术后３个周期后曲妥珠单抗维持１２个周期）治疗ＨＥＲ一２阳性、临床分期为Ｔ。，２ＮＭｏ或Ｔ¨Ｎ，Ｍ。的可切除胃或胃食管结合部腺癌的疗效¨４Ｉ。该研究的初步结果显示，ＨＥＲ一２阳性局部进展期胃癌患者术前接受ｘＥＬＯｘ．Ｔ方案的病理学缓解率高，且耐受性良好。另一项针对ＨＥＲ一２阳性食管癌／胃食管结合部癌患者新辅助化放疗的Ⅲ期临床研究中，胃癌患者术前随机接受放疗（５０．４Ｇｙ）联合紫杉醇及卡铂或上述方案联合曲妥珠单抗。放疗完成后５～８周接受手术，联合曲妥珠单抗组患者
术后使用曲妥珠单抗维持治疗１３个周期。研究的
主要终点为无病生存期（ＤＦＳ）。该研究计划入组４８０例患者，目前仍处于招募阶段。
帕妥珠单抗是ＨＥＲ．２分子的第２代重组人源化单克隆抗体，能够与曲妥珠单抗分别结合在ＨＥＲ．２的不同位点上，共同抑制ＨＥＲ．２的活性。ＪＡＣＯＢ研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的全球性Ⅲ期临床研究，旨在评估帕妥珠单抗（Ｐ）＋曲妥珠单抗（Ｔ）＋顺铂＋５．ＦＵ／卡培他滨治疗ＨＥＲ一２阳性的转移性胃癌或胃食管结合部癌的有效性和安全性。
患者按１：１的比例随机接受Ｐ或安慰剂＋Ｔ＋顺铂＋５一
Ｆｕ／卡培他滨方案治疗，Ｐ／安慰剂＋Ｔ方案治疗持续至疾病进展或出现无法耐受的不良反应。若在化疗６个周期内出现进展或不可耐受的不良反应，则停用顺铂＋５一ＦＵ／卡培他滨，６个周期后是否继续应用该方案则由患者和医师慎重考虑。随机分组根据区域［日本粥．北美／西欧／澳大利亚粥．亚洲（日本除外）绑．南美／东欧］、既往胃切除术以及ＨＥＲ一２阳性［ＩＨｃ（＋＋＋）粥．ＩＨｃ（＋＋）以及ＩｓＨ（＋）］等予以分层分析。该研究预计从３５个国家约２００个中心入组７８０例患者，主要研究终点为ＯＳ，次要研究终点为ＰＦＳ、ＲＲ、缓解持续时间、临床获益率、安全性等。
ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ
ｅｍｔａｎｓｉｎｅ（Ｔ．ＤＭｌ）是一种将曲妥
珠单抗和微管抑制剂ＤＭｌ共轭结合的药物偶联体。
ＮＣＴ０１６４１９３９研究是一项针对ＨＥＲ．２阳性转移性
胃癌的多中心、随机、Ⅱ／Ⅲ期临床研究，旨在评价铂类＋氟尿嘧啶类±曲妥珠单抗一线治疗失败后，Ｔ—ＤＭｌ二线治疗的有效性和安全性。研究的第一阶
万方数据
・３・
段计划入组１００例患者，随机分为３组：Ａ组接受Ｔ－
ＤＭｌ３．６ｍｇ／ｋｇ
３周１次，Ｂ组接受Ｔ－ＤＭｌ２．４ｍｇ／
ｋｇ３周１次，ｃ组可根据研究者的选择，接受紫杉醇
或多西他赛单药化疗。所有方案最少完成４个周期，通过有效性和安全性分析，再决定第二阶段的治疗。研究终点为安全性、Ｔ－ＤＭｌ药代动力学、ＰＦＳ和ＲＲ。随机分组根据地理区域、体力状况、既往胃切除术和既往抗ＨＥＲ一２靶向治疗进行分层分析。目前研究尚处于招募阶段。
２
针对ＥＧＦＲ通路的靶向药物
ＥＧＦＲ是表皮生长因子受体家族的另一个成
员，与ＨＥＲ．２相比，ＥＧＦＲ的受体功能更为完整，胞外域能够与包括ＥＧＦ和ＴＧＦ—ｏ【在内的多种配体相结合，而胞内域具有酪氨酸激酶活性，能够激活Ｒａｓ／Ｒａ￡／ＭＡＰＫ和ＡｋＬ／ｍＴＯＲ等信号通路，从而促进肿瘤细胞的生长和侵袭¨５｜。Ｋｉｙｏｓｅ等¨６。通过ＦＩｓＨ法检测发现ＥＧＦＲ在胃癌组织中的扩增率约
为４．９％；而在另一项包含５１１例胃癌患者的研究
中，ＥＧＦＲ阳性被定义为ＩＨＣ≥（＋＋）或经ＦＩＳＨ检测ＥＧＦＲ／ＣＥＰ７≥２或超过１０％的肿瘤细胞中ＥＧＦＲ的拷贝数≥１５ⅢＪ。ＩＨＣ测得的ＥＧＦＲ阳性表达率为２７．４％，而ＦＩｓＨ测得的ＥＦＧＲ扩增率仅为２．３％。在多因素分析中，ＥＧＦＲＩＨＣ阳性表达是不良预后因素（ＨＲ＝１．４１３，９５％ＣＩ：１．０６３—１．８７８，尸＝
０．０１７），而ＥＧＦＲＦＩＳＨ阳性与预后无关。
西妥昔单抗是一种人鼠嵌合型ＥＧＦＲ单克隆抗体。ＥｘＰＡＮＤ研究¨驯评价了西妥昔单抗联合顺铂／卡培他滨治疗局部进展期或转移性胃癌的疗效。该研究并未达到主要研究终点，即化疗＋靶向治疗组的ＰＦＳ与单纯化疗组相比无获益。实际上，联合
治疗组的中位ＰＦＳ和ＯＳ均较单纯化疗组缩短
（ＰＦＳ：４．４个月粥．５．６个月，ＯＳ：９．４个月粥．１０．７个月）。与ＥｘＰＡＮＤ研究相似，另一项评价ＥＧＦＲ单克隆抗体——帕尼单抗联合ＥＯｘ方案（表阿霉素＋奥沙利铂＋卡培他滨）治疗胃癌或胃食管结合部腺癌疗效的Ⅲ期临床研究也以失败告终，联合治疗组
的中位０Ｓ较单纯化疗组缩短２．５个月（８．８个月
粥．１１．３个月，Ｐ＝０．０１３）¨…。２０１３年ＡＳＣ０会议
上，ＥｘＰＡＮＤ的研究者报告了分子标志物的分析结
果，发现ＨＥＲ－２阳性患者的０Ｓ和ＰＦＳ明显长于阴性患者，西妥昔单抗的治疗缓解率也高于阴性患者。多因素分析证实ＨＥＲ一２阴性是胃癌患者的独
・４・
立预后危险因素（ＨＲ＝１．５５２，９５％ＣＩ：１．２４４。１．９３６）和疗效下降因素（ＯＲ＝０．４７７，９５％ＣＩ：０．３１６—０．７２０）。ＥＧＦＲ在胃癌患者中的总体表达水平较低，只占一小部分的ＥＧＦＲ高表达人群可能是西妥昔单抗的获益人群旧ｊ。上述结果提示，在未来涉及ＥＧＦＲ单克隆抗体的临床研究中，不应忽视对ＥＧＦＲ和ＨＥＲ－２状态的检测。此外，在胃癌的发展过程中ＨＥＲ一２可能参与了ＥＧＦＲ的信号转导过程，因此单纯地阻断ＥＧＦＲ通路可能无法达到抑制肿瘤的效果，而针对ＨＥＲ一２和ＥＧＦＲ的双靶点抑制剂——拉帕替尼则被赋予了更多的期待。
拉帕替尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，能够同时抑制ＨＥＲ－２和ＥＧＦＲ的酪氨酸激酶活性。ＬｏＧＩＣ研究是一项多中心、随机、对照、双盲的Ⅲ期临床试验，用以评价拉帕替尼联合卡培他滨与奥沙利铂（ｃａｐｅＯｘ方案）一线治疗ＨＥＲ一２阳性晚期胃、食管或胃食管结合部腺癌的疗效旧１｜。ＨＥＲ－２阳性被定义为ＩＨＣ（＋＋＋），或ＦＩＳＨ、ＣＩＳＨ、ＳＩＳＨ任意一项阳性。共有２２个国家、１８６个研究中心共计５３５例患者参与了该项研究，经独立审查委员会决定，该研究未能达到主要终点，即联合治疗组的ＯＳ未显著延长（ＨＲ＝０．９１，９５％ＣＩ：０．７３—１．１２，Ｐ＝０．３５）。但在ＣａｐｅＯｘ方案基础上增加拉帕替尼后改善了次要终点——ＰＦＳ、ＲＲ和缓解持续时间。亚组分析显示，在年龄小于６０岁以及亚洲的患者中观察到ＯＳ显著获益。联合化疗组腹泻、皮疹和手足综合征的发生率增加。
Ｅ）（ＰＡＮＤ研究、ＲＥＡＬ３研究和ＬＯＧＩＣ研究均未能达到主要研究终点，提示ＥＧＦＲ在晚期胃癌中并不是主要驱动基因。因此，拉帕替尼的ＨＥＲ一２、ＥＧＦＲ双靶点抑制功能也不会比ＨＥＲ一２单靶点抑制带来更大的优势。即使忽略拉帕替尼对ＥＧＦＲ的抑制功能，ＬｏＧＩＣ研究也并未像ＴｏＧＡ研究一样得到阳性结果，这是否提示酪氨酸激酶抑制剂在人体内对ＨＥＲ．２的抑制能力要弱于单克隆抗体，尚有待进一步研究。该研究对ＨＥＲ－２的阳性定义过于宽泛可能也是导致研究失败的原因之一，仅ＦＩＳＨ、ＣＩＳＨ、ＳＩＳＨ任意一项阳性即被定义为ＨＥＲ一２阳性，这种抛开蛋白表达、仅参考ｍＲＮＡ表达水平的诊断方法实际上割裂了基因转录和翻译之间的联系。在今后的靶向治疗研究中应严格规范某一分子过表达的定义，以便筛选真正受益的人群。
尽管ＬＯＧＩｃ研究未达到主要研究终点，但亚组
万方数据
分析的结果提示对于年龄小于６０岁和亚洲的患者，联合治疗还是能够带来生存获益的。东西方的胃癌在发病机制、预后等方面一直存在差异，在该研究中也得到了充分体现。关于该方案在中国的应用前景，非常有必要开展针对中国患者的Ⅲ期研究来给我们答案，同时进一步的基因分型有助于找到潜在合适的靶向人群。
ＴｙＴＡＮ研究是另一项评价拉帕替尼疗效的随机、Ⅲ期临床研究旧１，参与的国家包括中国（大陆和台湾）、日本和韩国。既往接受过５－ＦＵ或顺铂治疗的ＨＥＲ一２阳性晚期胃癌患者随机接受拉帕替尼联合紫杉醇或紫杉醇单药治疗，研究的主要终点为ＯＳ，次要终点为ＰＦＳ、ＲＲ和安全性。该研究的总体结果为阴性，两组间ＯＳ和ＰＦＳ均未达到显著性差异。２０１３年Ａｓｃ０会议上报道了中国大陆９５例患者的亚组分析结果。大陆患者联合治疗组的Ｏｓ和ＰＦＳ获益均显著高于单药组（ＯＳ：ＨＲ＝０．６２，９５％
ＣＩ：０．３９—０．９８；ＰＦＳ：ＨＲ＝０．５２，９５％ＣＩ：０．３２—
０．８６），联合治疗组的ＲＲ也较单药组明显提高（４２％粥．８％）。常见不良反应与总体研究人群相似（中性粒细胞减少、腹泻、皮疹等），但大陆患者恶心呕吐的发生率较低旧Ｊ。
同ＬＯＧＩＣ研究相似，ＴｙＴＡＮ研究虽然也未能达到主要研究终点，但亚组分析却发现中国大陆人群能够从拉帕替尼联合紫杉醇方案中显著获益；同时，大陆人群联合治疗的安全性与意向治疗
（ｉｎｔｅｎｓｉｏｎｔｏ骶ａｔ，ＩＴＴ）人群一致，没有出现新的安
全性事件。该结果证实了中国大陆人群与ＩＴＴ人群存在明显的地理区域差异；此外，中国人群显著获益的原因还可能与下列因素有关：（１）中国大陆人
群中ＨＥＲ．２
ＩＨｃ（＋＋＋）所占比例高于肿人群，可
能影响０Ｓ和ＰＦＳ；（２）中国大陆人群治疗的依从性好于ＩｒＩｆｒ人群，治疗调整的患者更少；（３）中国大陆人群在一线治疗失败后更多地接受了二线或三线抗肿瘤治疗，而不是ＢＳＣ，后续治疗的差异也可能对
ＯＳ产生影响。总之，ＴｙＴＡＮ研究亚组分析的数据
值得进一步在亚洲ＨＥＲ一２阳性的晚期胃癌患者中进行前瞻性评估。
３针对血管内皮生长因子受体（ＶＥＧＦＲ）通路的靶
向药物
肿瘤的生长、转移与血管生成密切相关。血管内皮细胞生长因子（ＶＥＧＦ）是最有效也是研究最充
监鏖胜疽堂苤查２Ｑ！堡生！旦筮！璺鲞筮！塑鱼ｂｉ望！堕鱼！ｉ堕！坐坠！竺！旦殴：』塑：垫！兰：！竺！：！！：塑旦：！’５・
分的促血管生成因子，该家族共有６个成员，分别是
ＶＥＧＦ—Ａ、ＶＥＧＦ—Ｂ、ＶＥＧＦ—Ｃ、ＶＥＧＦ．Ｄ、ＶＥＧＦ—Ｅ和胎
盘生长因子（ＰＧＦ）。其中ＶＥＧＦ—Ａ的受体为ｖＥＧＦＲ一１和ＶＥＧＦＲ一２旧４｜，ＶＥＧＦ．Ｂ和ＰＧＦ的受体为ＶＥＧＦＲ．１∞埘Ｊ，而ＶＥＧＦ—Ｃ和ＶＥＧＦ—Ｄ则通过ＶＥＧＦＲ．２和ＶＥＧＦＲ．３启动信号转导口卜驯。上述受体被激活后，生物学效应包括促进上皮细胞有丝分裂、迁移和细胞外基质重塑，增加血管通透性，以及维持新生血管上皮细胞的存活Ⅲ１。研究发现在晚期胃癌患者中，肿瘤组织和血浆中ＶＥＧＦ的表达水平与血管侵犯、淋巴结转移和远处转移呈正相关，而与预后呈负相关Ⅲ‘３１Ｉ。因此，针对ＶＥＧＦ及其受
体的靶向药物也被探索用于胃癌的治疗中。
贝伐单抗是针对ＶＥＧＦ—Ａ的重组人源化单克隆抗体。一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究（ＡＶＡＧＡＳＴ研究）评价了贝伐单抗联合卡培他滨和顺铂（ｘＰ方案）一线治疗进展期胃癌的疗效∞２｜。研究的整体结果为阴性，即在ｘＰ方案的基础上，加上贝伐单抗并未显著提高晚期胃癌患者的Ｏｓ（ＨＲ＝ｏ．８７，９５％ｃＩ：０．７３一１．０３，Ｐ＝０．１００２），但贝伐单抗组患者的ＰＦＳ和ＲＲ均较安慰剂组患者明显获益。最常见的３—５级不良事件为中性粒细胞减少、贫血和食欲下降，不良事件的发生率在两组间无显著性差异。亚组分析显示，贝伐单抗为患者带来的生存获益存在地域差异，美洲＞欧洲＞亚洲。遗憾的是，随后的生物学标志物分析并未找到能够解释这一差异的分子，直至今天，研究者也没有找到能够预测贝伐单抗疗效的特异性分子标志物，使得该药在胃癌中的应用停滞不前。
尽管如此，科学家们利用ＶＥＧＦ通路治疗肿瘤的热情并没有减弱。Ｒａｍｕｃｉｒｕｍａｂ是继贝伐单抗后另一种纯人源化单克隆抗体，能够与ＶＥＧＦＲ一２的胞外区特异性结合。一项随机Ⅲ期临床研究
（ＲＥＧＡＲＤ研究）评价了Ｒ踟ｕｃｉｒｕｍａｂ对比安慰剂
二线治疗经氟尿嘧啶类和／或铂类化疗后进展的转移性胃或胃食管结合部腺癌的疗效，并在２０１３年
ＡＳＣＯ年会上公布了结果”３｜。该研究达到了主要研究终点，中位ＰＦＳ较安慰剂组延长了０．８个月（２．１个月粥．１．３个月；ＨＲ＝Ｏ．４８３，Ｐ＜０．０００１），中位ＯＳ延长了１．４个月（５．２个月粥．３．８个月，ＨＲ＝０．７７６，Ｐ＝０．０４７３）。虽然结果具有统计学意
义，但却很容易让人联想起与之同时公布的另一项Ⅲ期临床研究——ｃｏｕｇａｒ—０２研究。这项研究评价
万方数据
了多西他赛单药联合ＢＳＣ在改善晚期胃食管结合部腺癌患者生活质量、延长ＯＳ方面的效果Ⅲ。。与单纯的Ｂｓｃ相比，多西他赛＋ＢｓＣ将晚期胃癌患者的中位ＯＳ延长了１．６个月（５．２个月嬲．３．６个月，ＨＲ＝０．６７，尸＝０．０１），与ＲＥＧＡＲＤ研究的数据非常接近。仅从这两组数据来看，胃食管交界癌二线治疗的选择似乎取决于临床医师更愿意处理多西他赛造成的骨髓抑制，或者是Ｒａｍｕｃｉｍｍａｂ导致的高血压和出血——ＲＥＧＡＲＤ研究中上述两项不良事件的发生率分别为７．６％和３．４％，与贝伐单抗相似，但从经济学的角度考虑，Ｒａｍｕｃｉｌｌｌｍａｂ显然不是最佳选择。
考虑到大部分一线治疗失败的胃癌患者均接受积极的二线治疗，而Ｃｏｕｇａｒ一０２研究的结果也证实积极的二线治疗能够带来生存获益。在ＲＥＧＡＲＤ研究发起１年后，研究者启动了一项对比
Ｒ砌ｕｃｉｒｕｍａｂ和安慰剂联合紫杉醇二线治疗胃或胃
食管结合部癌的随机Ⅲ期临床研究（ＲＡＩＮＢＯｗ研究）。该研究目前已结束人组，还在随访当中。另一项对比Ｒａｍｕｃｉｍｍａｂ和安慰剂联合ＦＯＬＦＯｘ方案一线治疗胃食管结合部腺癌的Ⅱ期临床研究也已经启动。究竟Ｒａｍｕｃｉｍｍａｂ能否超越贝伐单抗，成为第１个与化疗药物联合后能够显著提高疗效的ＶＥＧＦ通路靶向药物，我们拭目以待。
Ａｐａｔｉｎｉｂ是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，能够抑制ＶＥＧＦＲ一２、ＲＥＴ、ｃ．硒ｔ、ｃ—ｓｒｃ等受体酪氨酸激酶的活性。一项Ⅱ期临床研究评价了Ａｐａｔｉｎｉｂ治疗至少经过二线化疗失败的转移性胃癌的疗效。１４１例胃癌患者随机接受Ａｐａｔｉｎｉｂ８５０ｍｇ每日１次，Ａｐ．
ａｔｉｎｉｂ
４２５ｍｇ每日２次或安慰剂。３组患者的中位
ＰＦＳ分别为３．４、３．４和１．４个月，中位ＯＳ分别为４．８、４．３和２．５个月。常见的不良反应包括高血压和手足综合征。针对这一研究结果，国内李进教授等开展了Ａｐａｔｉｎｉｂ对比安慰剂三线治疗转移性胃癌的Ⅲ期临床研究∞５｜。经二线或二线以上化疗后进展的转移性胃癌患者随机接受安慰剂（Ａ组）、Ａｐａ．
ｔｉｎｉｂ
８５０ｍｇ每日１次（Ｂ组）或Ａｐａｔｉｎｉｂ４２５ｍｇ每日
２次（Ｃ组）治疗。该研究共入组１４４例患者，Ａ、Ｂ、
ｃ
３组患者的中位Ｏｓ分别为２．５０、４．８３和４．２７个
月，３组中位ＰＦＳ分别为１．４０、３．６７和３．２０个月，Ａｐａｔｉｎｉｂ组患者的ＰＦｓ和０ｓ均明显长于安慰剂组，差异有统计学意义（Ｐ均＜ｏ．００１）。９例患者获部分
缓解（Ｂ组３例，Ｃ组６例）。常见的不良反应与Ⅱ
・６‘
监鏖胜疸堂塞查至Ｑ！垒生！旦筮！！鲞筮！期ｇｂｉ翌！堕鱼！迦型Ｑ翌！！！！缸：』塑：全Ｑ！垒：ｙ！！：！里：坠：！
期研究相似。
晚期胃癌患者在二线化疗失败后继续治疗的效果不佳，而且一直以来没有三线治疗可延长患者ＯＳ的证据。李进教授等的研究表明，对于之前接受过２种及以上化疗方案治疗但最终失败的转移性胃癌患者，通过Ａｐａｔｉｎｉｂ治疗仍可改善其ＰＦＳ及Ｏｓ。这一结果为转移性胃癌患者的多线治疗提供了新
的选择。
４针对ｃ－Ｍｅｔ通路的靶向药物
ｃ—Ｍｅｔ是由原癌基因ＭＥＴ编码的酪氨酸激酶受体，其配体为肝细胞生长因子（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ
ｇｒｏ卅ｈｆａｃ．
ｔｏｒ，ＨＧＦ）。在肿瘤细胞中，ｃ—Ｍｅ∥ＨＧＦ通路的活化能够促进细胞生长、侵袭和血管生成，并且保护细胞免于凋亡旧６‘３７ｏ。胃癌组织中ｃ．Ｍｅｔ的过表达率为１８％一８２％，且ｃ－Ｍｅｌ的表达程度与胃癌的预后呈负相关‘３８蚓。
Ｒｉｌｏｔｕｍｕｍａｂ是ＨＧＦ的人源化单克隆抗体，能够阻止ＨＧＦ与ｃ—Ｍｅｔ结合。一项随机Ⅱ期临床研究发现，Ｒｉｌｏｔｕｍｕｍａｂ联合Ｅｃｘ方案较单纯ＥＣｘ方案能明显改善晚期胃癌／胃食管结合部腺癌患者的ＯＳ和ＰＦＳ；在ｃ—Ｍｅｔ高表达组和Ｒｉｌｏｔｕｍｕｍａｂ高剂量组中，Ｒｉｌｏｔｕｍｕｍａｂ联合ＥＣｘ方案的疗效更为显著Ｈ３｜。基于这一结果，一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究已启动ⅢＪ。ＩＨｃ证
实的ｃ．Ｍｅｔ阳性、ＨＥＲ－２阴性、未治疗过的局部进展
期或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌患者按１：１的比例随机接受ＥＣＸ方案（表柔比星５０ｍ∥ｍ２ｄ，，顺
铂６０ｍｇ／ｍ２ｄ。，卡培他滨６２５ｍｇ／ｍ２每日２次ｄ。一
ｄ２。）联合Ｒｉｌｏｔｕｍｕｍａｂ１５ｍｇ／ｋｇ或安慰剂，３周为１周期。该研究的主要终点为ＯＳ，关键次要终点包括
ＰＦＳ、１年生存率、ＲＲ、不同ｃ—Ｍｅｔ表达亚组的ＯＳ、安
全性及药代动力学。研究还将探索患者预后与肿瘤及外周循环中生物学标志物之间的关系。研究募集工作开始于２０１２年１１月，目前尚处于入组阶段，计划人组４５０例患者。
ＯｎａＩｔｕｚｕｍａｂ是ＭＥＴ的人源化单克隆抗体。目前正在进行一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，旨在评估Ｏｎａｎｕｚｕｍａｂ联合改良
ＦＯＬＦＯｘ
６方案一线治疗ＨＥＲ一２阴性且ＭＥＴ高表
达［ＩＨｃ（＋＋）或ＩＨＣ（＋＋＋）］的转移性胃食管结合部癌的疗效。改良ＦＯＬＦＯｘ６方案最长治疗１２个
周期，ＯｎａＪｔｕｚｕｍａｂ或安慰剂治疗直至疾病进展。主
万方数据
要研究终点为ＯＳ，次要研究终点为ＰＦＳ、ＲＲ、安全性和相关的分子标志物。目前试验尚处于招募
阶段。
５其他靶向药物
ＤＮＡ修复酶ＰＡＲＰ（ｐｏｌｙ
ＡＤＰ—ｄｂｏｓｅｐｏｌｙｍｅｒａｓ．
ｅ）在单链ＤＮＡ断裂修复过程中起重要作用。０ｌ印ａ曲是一种ＰＡＲＰ抑制剂，可导致单链断裂
ＤＮＡ的堆积，进而导致双链ＤＮＡ在复制叉处断裂。
当肿瘤细胞同时缺乏双链ＤＮＡ修复功能，如
ＢＲｃＡｌ／２、ＡＴＭ等双链修复基因突变时，细胞最终死亡。上述作用机制被称为“协同致死性”。Ｏｌａｐ撕ｂ已经在ＢＲＣＡｌ和ＢＲｃＡ２突变的乳腺癌和卵巢癌患者中展现出令人信服的疗效∽删。一项韩国的随机、双盲Ⅱ期临床研究评价了紫杉醇联合
Ｏｌａｐａ曲二线治疗复发或转移性胃癌的疗效Ｈ７｜。与
紫杉醇单药相比，联合化疗组的０ｓ获益显著增加
（ＨＲ＝０．５６，９５％ＣＩ：０．３５—０．８７，Ｐ＝０．０１０），在
ＡＴＭ阴性的人群中获益更加明显（ＨＲ＝０．３５，９５％
ＣＩ：０．１７—０．７１，Ｐ＝０．００３），但两组ＰＦＳ、ＲＲ的差异
无统计学意义。Ｏｌ叩ａ曲联合周疗紫杉醇耐受性好，未发生未预料的安全性事件。而ＡＴＭ阴性可能是０ｌａｐ撕ｂ疗效的预测因子。
ＡＴＭ蛋白的功能是修复ＤＮＡ的双链缺口，这项Ⅱ期研究的结果显示，０ｌａｐ积ｂ能够与ＡＴＭ缺失突变发挥协同致死作用，达到更好的抗肿瘤效果。
更重要的是，在总人群中依然观察到阳性结果，提
示胃癌可能与乳腺癌一样，是一种ＤＮＡ修复受损的疾病，这将成为我们今后关注的一个非常重要的治疗要点。
６结语
尽管新的靶向药物和临床研究不断涌现，但迄今为止，曲妥珠单抗仍是唯一被Ⅲ期临床研究证实在晚期胃癌中有显著疗效的靶向药物。遗憾的是，曲妥珠单抗的适应人群在胃癌患者中仅占２０％左右。因此，开发更为有效的药物和寻找灵敏度和特异度更强的生物学标志物来确定靶向药物受益人群仍是胃癌治疗领域亟待解决的难题。ＥｘＰＡＮＤ、ＲＥＡＬ一３和ＬＯＧＩｃ研究的失败告诉我们，胃癌的生
物学行为如此多样，以至于盲目的“ａｌｌ
ｐａｔｉｅｎｔｓｃｏｍｅ
ｉｎ”的人组方式极有可能惨遭失败。研究前谨慎地
挑选生物学预测因子，并以此筛选可能的获益人群
监压盟擅堂苤圭２Ｑ！垒生！旦箜！里鲞笠！塑鱼丛坠！堕ｇ！迦！！！Ｑ旦！！！！赶：』塑：兰Ｑ！垒：ｙ！！：！里：盟！：！
・７・
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［１２］ＹｕＧｚ，ｃｈｅｎＹ，ｗａｎｇＪＪ．Ｏｖｅｒｅ。ｐ心ｓｓｊｏｎｏｆＧｒｂ２／ＨＥＲ２ｓｉｇｎａ．
１ｉｎｇｉｎＣｈｉｎｅｓｅｇａｓｔｒｉｃｃａｌｌｃｅｒ：ｔｈｅｉｒｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ埘ｔｈ
ｃｌｉｎｉｃｏｐａｔｈ—ｏｌｏ西ｃａｌ
ｐａｒａｒＩｌｅｔｅｒｓａｎｄｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｓｉ印ｉ６ｃａｎｃｅ［Ｊ］．ＪｃａｎｃｅｒＲｅｓ
Ｃｌｉｎ
０ｎｃｏｌ，２００９，１３５（１０）：１３３卜１３３９．
［１３］ＢａｎｇＹ，ｃｈｕ“ｇＨ，ｘｕＪ，ｅｔａｌ－Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅｓｏｆａｄｖａｎｃｅｄｇａｓｔｎｃｃａｎｃｅｒ（ＧＣ）：ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ
ｔｏ
ｈｕｍａｎ
ｅｐｉｄｅｍａｌ
ｇＩＤｗｔｈ
ｆａｃｔｏｒ
ｒｅｃｅｐｔｏｒ
２（ＨＥＲ２）ｐｏｓｉｔｉｖｉｔｙｉｎｔｈｅ９１０ｂａｌｓｃｒｅｅｎｉｎｇｐｍ－
万方数据
ｇｒａｍｍｅｏｆｔｈｅＴＯＧＡ砸ａｌ［Ｊ］．Ｊ
Ｃｌｉｎ
０ｎｃ０１，２００９，２７（ｓｕｐｐｌ
１５）：ａ４５５６．
［１４］
ＲｉｖｅｒａＦ，Ｊｊｍ岳ｎｅｚＰ，ＡｌｆｏｎｓｏＰＧ，ｅｔａｌ，ＮｅｏＨｘｓｔｕｄｙ：Ｐｅ矗ｏｐｅ卜ａｔｉｖｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｗｉｔｈｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂｉｎｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｗｉｔｈｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅａｎｄ
ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ（ｘＥＬ０ｘ—Ｔ）ｉ“ｐａｔｉｅｎｔｓ
ｗｉｔｈＨＥＲ２ｒｅｓｅｃｔａｂｌｅ
ｓｔｏｍａｃｈ
ｏｒ
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ｊｕｎｃｔｉｏｎ（ＥＧＪ）ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ—ＲＯｒｅｓｅｃｔｉｏｎ，ｐｃＲ，ａｎｄｔｏｘｉｃｉＩｙ
ａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．Ｊ
ｃｌｉｎ０ｎｃｏｌ，２０１３，３ｌ
（Ｓｕｐｐｌ）：ａ４０９８．
［１５］
Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ
Ｊ．‘ｒａｒｇｅｔｉｎｇｔｈｅｅｐｉｄｅ册ａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒｆｏｒ
ｃａｎｃｅｒＩｈｅｍｐｙ［Ｊ］．Ｊ
ｃｌｉｎ
Ｏｎｃｏｌ，２００２，２０（ｓｕｐｐｌｌ８）：卜１３．
［１６］Ｋｉｙｏｓｅｓ，ＮａｇｕｍＫ，ＴａｏＨ，ｅｔａ１．Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ０ｆｋｉｎａｓｅａｍｐｌｉｆｉｃａ—ｔｉｏｎｓｉ“ｇａｓｆｒｉｃ
ｃａｎｃｅｒ
ａｒｃｈｉｖｅｓｕｓｉｎｇｎｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅｉｎｓｉｔｕｈｙｂｒｉｄ－
ｉｚａｔ；ｏｎ［Ｊ］，ＰａｔｈｏｌＩｎｔ，２０１２，６２（７）：４７７—４８４．
［１７］ＫｊｍＭＡ，ＬｅｅＨｓ，ＬｅｅＨＥ，ｅｆａ１．ＥＧＦＲｉｎｇａｓｔ—ｃｃａｒｃｊｎ鲫ｌａｓ：ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｓｉｇｎｍｃａｎｃｅ
ｏｆ
ｐｒｏｔｅｉｎｏＶｅｒｅｌｐｒｅｓｓｉｏｎ
ａｎｄ
ｈｉｇｈ
ｇｅｎｅ
ｃｏｐｙ
ｎｕｍｂｅｒ［Ｊ］．Ｈｉｓｔ叩ａＩｈｏｌｏｇｙ，２００８，５２（６）：７３８—７４６．
［１８］ＬｏｒｄｉｃｋＦ，ＫａｎｇＹＫ，ｃｈｕｎｇＨｃ，ｅｔａｌ＿ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅａｎｄｅｉｓｐｌａ—ｔｉｎ
ｗｉｔｈ
ｏｒ
ｗｉｔｈｏｕｔｃｅｔｕｘｉｍａｂｆｏ。
ｐａｌｉｅｎｔｓ
ｗｉｔｈ
ｐｒｅＶｉｏｕｓｌｙ
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ａ
ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，
ｏｐｅｎ—ｌａｂｅｌｐｈａｓｅ
３
ｔｒｉａｌ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ０ｎｃｏｌ，２０１３，１４（６）：４９０
—４９９．
［１９］
ｗａｄｄｅｌｌＴｓ，ＣｈａｕＩ，ＢａｒｂａｃｈａｎｏＹ，ｅｔａ１．Ａｍｎｄｏｍｉｚｅｄｍｕｌｔｉ．
ｅｅｎｔｅｒ
ｔｒｉａｌｏｆｅｐｉｍｂｉｃｉｎ，ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ，ａｎｄｃａｐｅｅｉｔａｂｉｎｅ（ＥＯＣ）
ｐｌｕ８ｐａＩｌｉｔｕｍｕｍａｂｉｎａｄｖａｎｃｅｄｅｓｏｐｈａｇｏｇａｓｔｒｉｃ
ｃａＪｌｃｅｒ（ＲＥＡＬ３）
［Ｊ］．Ｊ
ｃｌｉｎ０ｎｃｏｌ，２０１２，３０（ｓｕｐｐｌ）：ａ４０００．
［２０］
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ｅｔ
ａ１．ｃｌｉｎｉｃａｌｏｕ【ｃｏｍｅ
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ａｄｖａｎｃｅｄｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅ。ｐａｃｉｅｎｔｓｆｂｍｔｈｅＥｘＰＡＮＤｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｊ
Ｃｌｉｎ
０ｎｃｏｌ，２０１３，３１（Ｓｕｐｐｌ）：“０２１．
［２１］
ＨｅｃｈｔＪＲ，Ｂａ“ｇＹＪ，ＱｉｎｓＫ，ｅｔａ１．Ｌａｐａｔｉｎｉｂｉｎｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ
ｗｉＩｈ
ｃ印ｅｃｉｔａｂｉｎ。ｐｌｕｓｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ（Ｃａｐｅｏｘ）ｉｎＨＥＲ２－ｐｏｓｉｔｉｖｅ
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ｏｒ
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ａｄｅｎｏｃａｍｉｎｏｍａ（Ａｃ）：ｔｈｅＴＲｌＯ—０１３／ＬＯＧｉｃｔｒｉａｌｆＪ１．ＪＣｌｉｎ
０ｎｃｏｌ，２０１３，３ｌ（ｓｕｐｐｌ）：ａ４００１．
［２２］
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ｉｎｃｏｍｂｊｎａｎｏｎ
ｗｉｔｈｗｅｅｋｌｙｐａｃＪｊｔａｘｄ
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ＨＥＲ２砌Ｄｌｉｆｉｅｄ
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ｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒ（ＡＧｃ）ｉｎ
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ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｊ
Ｃｌｉｎ
０ｎｃｏｌ，２０１２，３０（Ｓｕｐｐｌ３４）：ａ１１．
［２３］
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ｓｕｂｇｒｏｕｐｆｒｏｍａ
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ｃｏｕｎｌｒｉｅｓ［Ｊ］．Ｊ
ｃｌｉｎ
０ｎｃｏｌ，２０１３，３ｌ（Ｓｕｐｐｌ）：ａ４１０９．
０１ｓｓｏｎＡＫ，Ｄｉｍｂ８增Ａ，ＫｒｅｕｇｅｒＪ，ｅｔａ１．ＶＥＧＦ
ｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｇｎａＩ—ｌｉｎｇ—ｉｎｃｏｎｔｒｏｌｏｆｖａｓｃｕｌａｒ
ｆｕｎｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＮａｔＲｅｖＭｏｌｃｅｌｌＢｉ０１．
２００６，７（５）：３５９—３７１．
ｃａｒｎｌｅｌｉｅｔＰ，Ｍ００ｎｓＬ，ＬｕｔｔｕｎＡ，ｅｔａ１．ｓｙｎｅｒｇｉｓｍｂｅｔｗｅｅｎｖａｓ—
ｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａＪｇｍｗｔｈ
ｆ如【ｏｒａＪｌｄｐｌａｃｅｎｔａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｃｏｎｔ曲．
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ｃｏｎ—
ｄｉｔｉｏｎｓ［Ｊ］．ＮａｔＭｅｄ，２００１，７（５）：５７５—５８３．
［２４］
［２５］
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监压胜疽堂苤盍２Ｑ！垒生！旦筮！窆鲞筮！翅ｇ蔓ｉ望！堕堡！迎型Ｑ翌！！！！赶：』塑：２Ｑ！垒：！！！：！竺：盟！：！
［２６］
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ＶＥＧＦ—Ｂｓｕｇｇｅｓｔｓ
ａ
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ｒｅｖａｓｃｕｌ耐ｚａｔｉｏｎ
０ｆｔｈｅｉｓｃｈｅ商ｃ”ｙｏｃａｒｄｊｕｍ［Ｊ］．Ａｎｅｒｉｏｓｃｌｅｒ
１１１ｒｏｍｂＶａｓｃＢｉｏｌ，２００８。
２８（９）：１６１４—１６２０．
［２７］
Ｋｕｋｋ
Ｅ，Ｌｙｍｂｏｕｓｓａｋｉ
Ａ，Ｔａｉｒａｓ，ｅｔａ１．ＶＥＧＦ．ｃ
ｒｅｃｅｐｔｏｒ
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ｓｕｇｇｅｓｔｓ
ａ
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ｌｙｍｐｈａｔｉｃｖａｓｃｕｌａｒ
ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ［Ｊ］．Ｄｅｖｅｌ叩ｍｅｎｔ，１９９６，１２２（１２）：３８２９—３８３７．
［２８］
Ａｃｈｅｎ
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ａ
ｌｉｇａｎｄｆｏｒｔｈｅｌｙｍｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｓ
ＶＥＧＦｒｅｃ。ｐｔｏｒ２（Ｆｌｋｌ）ａｎｄＶＥＧＦｒｅｃｅｐｔｏｒ３（Ｆｌ“）［Ｊ］．Ｐｒｏｃ
Ｎａ￡ｌＡｃａｄＳｃｉ
ＵＳＡ，１９９８，９５（２）：５４８—５５３．
［２９］０ｋｉｎｅｓＡＦ，ＲｅｙｎｏｌｄｓＡＲ，Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ
Ｄ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇａｎｇｉｏｇｅｎｅ—ｓｉｓｉｎ
ｅ８叩ｈａｇｏｇａｓ试ｃａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．０ｎｃｏｌｏｇｉｓｔ，２０１１，１６（６）：８“一８５８．
［３０］
ＭａｅｄａＫ。ｃｈｕｎｇＹｓ，０９ａｗａＹ，ｅｔａ１．Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｖａｌｕｅｏｆｖａｓｃｕ．
ＩａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａＩｇｍｗｔｈ
ｆ如ｔｏｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｇａｓｔＩｉｃｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．
Ｃａｎｃｅｒ，１９９６，７７（５）：８５８—８６３．
［３１］
ＹｏｓｈｉｋａｗａＴ，ＴｓｕｂｕｍｙａＡ，Ｋｏｂａｙａｓｈｉ０，ｅｔａ１．Ｐｌａｓｍａｃｏｎｃｅｎ—
ｔｒａｔｊｏｎｏｆＶＥＧＦａｎｄｂＦＧＦｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｌｂｇ嬲喇ｃｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］。
Ｃａｎｃｅｒ
Ｌｅｔｔ，２０００，１５３（卜２）：７—１２．［３２］０ｈｔｓｕＡ，ｓｈａｈＭＡ，ＶａｎｃｕｔｓｅｍＥ，ｅｔａ１．Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂｉｎｃｏｍ—ｂｉｎａｔｉｏｎｗｊＬｈ
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ａｓ
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ｃｌｉｎ
Ｏｎｃｏｌ，２０１ｌ，２９（３０）：３９６８—３９７６．
［３３］
Ｆｕｃｈｓｃｓ，Ｔｂｍａｓｅｋ
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ｃｌｉｎ
０ｎｃｏｌ，２０１２，３０（Ｓｕｐｐｌ３４）：ａ５．
［３４］
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ｃｌｉｎ
０ｎｃｏｌ，２０１３，３１（ｓｕｐｐｌ）：“０２３．
［３５］
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Ｊ，ｅｔａ１．Ａｐａｔｉｎｉｂｆ矗ｅｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ—ｒｅｈ丑ｃｔｏｒｙ
ａｄｖａｎｃｅｄｍｅｔａｓｔａｔｉｃｇａｓｔｒｉｃ
ｃａｎｃｅ‘：
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ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，
ｐｌａｃｅｂｏ—ｃｏｎｔｍｌｌｅｄ，ｐａｒａｌｌｅｌ—ａｒＩＩｌ，ｐｈａｓｅⅡ晡ａｌ［Ｊ］．Ｊｃｌｉｎ
０ｎｃｏｌ，２０１３，３１（２６）：３２１９—３２２５．
［３６］
ｃｏｎｒｏｔｔ０Ｐ，ＶａｌｄｅｍｂｒｉＤ，ｃｏｒｓｏｓ，ｅｔａ１．ｓｅｍａ４Ｄｉｎｄｕｃｅｓａｎ百。一
ｇｅｎｅｓｉｓ
ｔｈｒｏｕｇｈＭｅｔｒｅｃｍｉｌｍｅｎｔｂｙＰｌｅｘｉｎＢ１［Ｊ］．Ｂ１００ｄ，２００５，
１０５（１１）：４３２卜４３２９．
［３７］
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万方数据
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ａ
ｈｕｍ锄ｌｕｎｇａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏ—
ｍａｃｅｕ
ｌｉｎｅ［Ｊ］．Ｎｅｏｐｌａｓｉａ，２０００，２（３）：２２６～２３４．
［３８］Ｎａｋａｊｉｍａ
Ｍ，ｓａｗａｄａＨ，ＹａｍａｄａＹ，ｅｔａ１．，ｎｌｅｐ。ｏｇＴｌｏｓｔｉｃｓｉｇｎｉｆ－
ｉｃａｎｃｅ
ｏｆ硼ｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ
ａｎｄｏｖｅｒｅｌＰｒｅｓｓｉｏｎｏｆｃ—ｍｅｔａｎｄｃ—ｅｒｂＢ一２
ｉｎ
ｈｕｍａｎｇａｓｔｒｉｃｃａｒｃｉｎｏｍａｓ［Ｊ］．ｃａｎｃｅｒ，２０００，８８（１）：２３８
—２４０．
［３９］
ＫｕｎｉｙａｓｕＨ，Ｙａｓｕｉｗ，ＫｉｔａｄａｉＹ，ｅｔａ１．Ｆ。ｅｑｕｅｎｔａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏ“ｏｆｔｈｅ
ｃ—ｍｅｔ
ｇｅｎｅｉｎ
ｓｃｉｍｌｏｕｓｔｙｐｅｓｔｏｍａｃｈｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｂｉｏｃｈｅｍ
Ｂｉ叩ｈｙｓＲｅｓＣｏｍｒｎｕｎ，１９９２，１８９（１）：２２７—２３２．
［４０］
ＡｍｅｒｒＩｉｙａＨ，ＫｏｎｏＫ，Ｉｔａｋｕｒ８
Ｊ，ｅｔａ１．ｃ—Ｍｅｔｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎ
ｇ鹊ｍｃｃａＩｌｃｅｒｗｉｔｈｌｉｖｅｒｍｅｔａｓｔａｓｉｓ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２００２，６３（３）：
２８６—２９６．
［４１］
Ｒｅｔｌｅｒｓｐｉｔｚ
ＭＦ，Ｍ由ｌｉｇｓＰ，ｓｃｈｒｅｃｋｅｎｂｅｒｇ
ｓ，ｅｔａ１．Ｅ１ｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆ
｛ｂｅｔａ｝．ｃａｔｅｎｉｎ，ＭｕＣｌａｎｄ
ｃ—ｍｅ“ｎｄｉｆｈｌｓｅ—ｔｙｐｅｇａｓｔｒｉｃｃａｒｃｉｎｏ—
ｍａｓ：ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓｗｉｔｈｔｕｍｏｕｒｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｐｍｇｎｏｓｉｓ［Ｊ］．Ａｎ—
ｔｉｃａｎｃｅｒ
Ｒｅｓ，２０１０，３０（１１）：４６３５—４６４１．
［４２］
Ｔａｎｇｚ，ｚｈａ０
Ｍ，ＪｉＪ，ｅｔａ１．０ｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｇａｓｔｒｉｎａｎｄｃ—ｍｅｔ
ｐｒｏｔｅｉｎｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｈｕｍａｎ
ｇａｓ试ｃｃａｒｃｉｎｏｍａｓａｎｄｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｍｅｔａ—
ｐｌａｓｉａ［Ｊ］．０ｎｃｏｌＲ。ｐ，２００４，１１（２）：３３３—３３９，
［４３］Ｏｌｉｎｅｒ
Ｋｓ，Ｔａ“ｇＲ，ＡｎｄｅｒｓｏｎＡ，ｅｌａ１．ＥｖａｌｕａｎｏｎｏｆＭＥＴｐａｔｈ—
ｗａｙｂｉｏｍａｒｋｅｒｓｉｎ
ａ
ｐｈａｓｅⅡｓｔｕｄｙｏｆｒｉｌｏｔｕｍｕｍａｂ（Ｒ，ＡＭＧ
１０２）ｏ。ｐｌａｃｅｂｏ（Ｐ）ｉｎ
ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｗｉｔｈｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ，ｃｉｓｐｌａｔｉｎ，
ａｎｄ
ｃ印ｅｃｉｔａｂｉｎｅ（ＥＣｘ）ｉｎｐａｔｉｅｎｔｓ（ｐｔｓ）ｗｉｔｈ
ｌｏｃａｌｌｙａｄｖａｎｃｅｄ
ｏｒ
ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ
ｇａｓｔｒｉｃ（Ｃ）
ｏｒ
ｅｓｏｐｈａｇｏｇａｓｔ＾ｃｊｕｎｃｔｉｏｎ
（ＥＩ。Ｊ）
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ｃｌｉｎ
０ｎｃｏｌ，２０１２，３０（ｓｕｐｐｌ）：甜００５．
［４４］
ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍＤ，Ａｌ－ＢａｔｍｎｓＥ，ＤａｖｉｄｅｎｋｏＩ，ｅｔａ１．ＲＩＬＯＭＥＴ一１：Ａｎ
ｉｎｔｅｍａｔｉｏｎａｌ
ｐｈａｓｅ
Ⅲｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ—
ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ—ｃｏｎｔｍｌｌｅｄｔｄａｌ
ｏｆ
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８ｐｉｍｂｉｃｉｎ，
ｃｉｓｐｌａｔｉｎ，ａｎｄｃ印ｅｃｉｔａｂｉｎｅ（ＥＣｘ）ａｓ
ｆｉｒｓｔ—ｌｉｎｅ
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ｉｎ
ｐａｔｉｅｎｔｓ
ｗｉｔｈａｄｖａｎｃｅｄＭＥＴ－ｐｏｓｉｔｉｖｅ
ｇａｓｔｒｉｃ
０ｒ
ｇａｓｔｒｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ
ｊｕｎｃｔｉｏｎ（Ｇ／ＧＥＪ）ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｎｌａ［Ｊ］Ｊｃｌｉｎ０ｎｃｏｌ，２０１３，３１
（Ｓｕｐｐｌ）：ａ
ＴＰｓ４１５３．
［４５］
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Ａ，ＲｏｂｓｏｎＭ，ＧａｒｂｅｒＪＥ，ｅｔａ１．０ｒａｌ
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ｐｏＩｙｍｅｒａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏＩａｐａｒｉｂｉ“ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＢＲＣＡｌｏｒ
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ｐｒ００ｆ＿ｏｆ＿ｃｏｎｃｅｐｔ
ｔｒｉａｌ
［Ｊ］．Ｉ丑ｎｃｅｔ，２叭Ｏ，３７６（９７３７）：２３５—２４４．
［４６］
ｋｄｅ唧ａｌｌｎＪ，Ｈａｎｅｒ
Ｐ，Ｇｏｕｒｌｅｙｃ，ｅｔ
ａ１．０ｌａｐ面ｂ
ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ
ｔｈｅｒａｐｙｉ“ｐｌａｔｉｎｕｍ—ｓｅｎｓｉｔｉｖｅｒｅｌａｐｓｅｄ
ｏｖ耐ａｎｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＮＥｎｄ
ＪＭｅｄ，２０１２，３６６：１３８２—１３９２．
［４７］
ＢａｎｇＹＪ，ＩｍｓＡ，ＬｅｅＫｗ，ｅｔａ１．０ｌａｐａｒｉｂｐｌｕｓｐａｃｌｉｔａ】【ｅｌｉ“ｐａ－
ｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｅｃｕｒｒｅｎｔ
ｏｒ
ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ
ｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒ：ａ
ｍｎｄｏｍｉｚｅｄ，
ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ
ｐｈａｓｅⅡｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｊｃｌｉｎ
０ｎｃｏｌ，２０１３，３１（ｓｕｐ－
ｐ１）：ａ４０１３．
收稿日期：２０１３—１０一２１