・１４５・
ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１０００－４８４Ｘ．２０１５．０２．００１
・专家述评・
固有淋巴细胞研究进展
彭 慧 田志刚 （中国科学技术大学免疫学研究所，合肥２３００２７）
中图分类号 R392 文献标志码 A 文章编号 1000－484X （2015）02－0145－07
［摘 要］ 长期以来，自然杀伤（ＮＫ）细胞被认为是固有免疫系统中唯一属于淋巴谱系的细胞群体，然而近来研究揭示人和小鼠体内存在着多种类型的固有淋巴细胞（ＩＬＣ）。这些新发现的ＩＬＣ群体主要分布于黏膜屏障部位，尽管数量较少，但在抵抗病原体入侵和维持组织器官稳态等方面发挥重要作用。ＩＬＣ发育分化早期存在着共同前体，但在后期阶段受不同转录因子调控，成为表型和功能不同的ＩＬＣ成员。不同ＩＬＣ亚群有着不同的细胞因子分泌谱，依据辅助性Ｔ细胞亚群的分类方法，ＩＬＣ家族可以分成三类。ＩＬＣ多样性的发现极大地丰富了固有免疫的内涵，也为我们研究固有免疫和适应性免疫之间的联系开辟了新途径。
［关键词］ 固有淋巴细胞；黏膜免疫；表型；功能；发育分化
Advances in innate lymphoid cells
PENG Hui ，TIAN Zhi －Gang 畅Institute of Immunology ，University of Science ＆Technology of China ，Hefei ２３００２７，China
［Abstract ］ Ｎａｔｕｒａｌｋｉｌｌｅｒ（ＮＫ）ｃｅｌｌｓｈａｖｅｌｏｎｇｂｅｅｎｃｏｎｓｉｄｅｒｅｄｔｈｅｏｎｌｙｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｖｅｏｆｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｌｉｎｅａｇｅｓａｍｏｎｇｔｈｅｉｎｎａｔｅｉｍｍｕｎｅｓｙｓｔｅｍ，ｂｕｔｒｅｃｅｎｔｓｔｕｄｉｅｓｈａｖｅｒｅｖｅａｌｅｄｔｈａｔｓｅｖｅｒａｌｔｙｐｅｓｏｆｉｎｎａｔｅｌｙｍｐｈｏｉｄｃｅｌｌｓ（ＩＬＣ）ｅｘｉｓｔｉｎｂｏｔｈｈｕｍａｎｓａｎｄｃｏｍｍｏｎＩＬＣｌｉｎｅａｇｅ－ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｅｘｉｓｔｓａｎｄｕｎｄｅｒｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｏｆｄｉｆｆｅｒｅｎｔｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｓ，ｔｈｅｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｃａｎｌａｔｅｒｇｉｖｅｒｉｓｅｅｘｔｒｅｍｅｌｙｅｎｒｉｃｈｅｓｔｈｅｃｏｎｔｅｎｔｏｆｉｎｎａｔｅｉｍｍｕｎｉｔｙ，ａｎｄａｌｓｏｐｒｏｖｉｄｅｓｎｅｗｉｎｓｉｇｈｔｓｉｎｔｏｌｉｎｋｓｂｅｔｗｅｅｎｉｎｎａｔｅａｎｄａｄａｐｔｉｖｅｉｍｍｕｎｉｔｙ畅
［Key words ］ Ｉｎｎａｔｅｌｙｍｐｈｏｉｄｃｅｌｌｓ；Ｍｕｃｏｓａｌｉｍｍｕｎｉｔｙ；Ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ；Ｆｕｎｃｔｉｏｎ
；Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ
彭慧（１９８５年－），２００６年本科毕业于中国科学技术大学生物科学专业。２００６年至２０１２年在中国科学技术大学免疫所师从田志刚教授硕博连读。２０１２年至２０１４年在中国科学技术大学生命科学学院做博士后研究工作。主要从事自然杀伤细胞研究，研究成果发表于ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ、ＪＩｍｍｕｎｏｌ、
ＣｌｉｎＲｅｖＡｌｌｅｒｇｙＩｍｍｕｎｏｌ
等学术刊物。
田志刚（１９５６年－），中国科学技术大学生命科学学院教授、博士生导师，现任中国科技大学生命科学学院免疫学研究所所长。中国免疫学会理事长，中国免疫学会英文会刊（ＣｅｌｌＭｏｌＩｍｍｕｎｏｌ）执行主编。２００１年国家杰出青年获得者、２００７年教育部
ｍｉｃｅ畅ＴｈｅｓｅｎｅｗｌｙｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄＩＬＣｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓｗｅｒｅｍａｉｎｌｙｄｉｓｔｒｉｂｕｔｅｄａｔｍｕｃｏｓａｌｂａｒｒｉｅｒｓ，ｒｅｇａｒｄｌｅｓｓｏｆｔｈｅｉｒｒａｒｉｔｙ，ｔｈｅｙｐｌａｙｉｍｐｏｒｔａｎｔ
ｒｏｌｅｓｉｎｔｈｅｄｅｆｅｎｓｅａｇａｉｎｓｔｐａｔｈｏｇｅｎｓａｎｄｉｎｔｈｅｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅｏｆｔｉｓｓｕｅｏｒｏｒｇａｎｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ畅ＩｎｔｈｅｅａｒｌｙｓｔａｇｅｓｏｆＩＬＣｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ａｔｏｄｉｆｆｅｒｅｎｔＩＬＣｓｕｂｓｅｔｓｗｉｔｈｄｉｓｔｉｎｃｔｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎｓ畅ＤｉｆｆｅｒｅｎｔＩＬＣｓｕｂｓｅｔｓｅｘｈｉｂｉｔｄｉｓｔｉｎｃｔｃｙｔｏｋｉｎｅｓｅｃｒｅｔｉｏｎｐｒｏｆｉｌｅｓ，ｂａｓｅｄｏｎｔｈｅｃａｔｅｇｏｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｈｅｌｐｅｒＴｃｅｌｌｓｕｂｓｅｔｓ，ＩＬＣｆａｍｉｌｙｈａｓｂｅｅｎｆｕｒｔｈｅｒｃｌａｓｓｉｆｉｅｄｉｎｔｏｔｈｒｅｅｇｒｏｕｐｓ畅ＴｈｅｆｉｎｄｉｎｇｏｆｄｉｖｅｒｓｅＩＬＣ
创新团队负责人、２００８和２０１１年国家基金委枟天然免疫与重大疾病发生发展枠创新群体负责人。２００８年国家自然科学二等奖（首位）、２０１１年国家科技进步二等奖（第二位）。主要从事天然免疫和肝脏免疫学研究，以通讯作者在Ｃｅｌｌ、ＮａｔＩｍｍｕｎｏｌ、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ、ＪＥｘｐＭｅｄ、ＰＮＡＳ、ＮａｔｕｒｅＣｏｍｍｕｎ、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、ＪＡｌｌｅｒｇｙＣｌｉｎＩｍｍｕｎｏｌ、２２０篇。
ＰｌｏＳＰａｔｈｏｇｅｎ、ＪＨｅｐａｔｏｌ等ＳＣＩ收录的国外杂志发表论文
近年来，随着区域免疫研究兴起，对于揭示新的免疫细胞群体的研究有了重大突破，描绘免疫系统组成的传统图谱被重新改写。人们在人和小鼠的黏膜系统（如肠道、肺脏）和其他实体器官（如肝脏）中相继发现新型免疫细胞群体，这些新亚群不表达抗原特异性识别受体（ＴＣＲ或ＢＣＲ），在发育和形态上属于淋巴细胞谱系，与过去人们发现的自然杀伤（ＮＫ）细胞和淋巴组织诱导（ＬＴｉ）细胞一起被称为
・１４６・［１］
固有淋巴细胞（ＩＬＣ）。ＩＬＣ家族在机体免疫系统中扮演重要角色，不仅是对抗病原体入侵和感染的第一道防线，在淋巴器官形成、组织修复、黏膜稳态等方面也发挥重要作用。ＩＬＣ家族成员之间在表型、功能和发育上有许多共同之处和内在联系，也存在显著差异。ＩＬＣ成员的划分方式有两种，根据杀伤功能强弱，ＩＬＣ可以被分为两类：一类是具有较强杀伤活性的ＮＫ细胞，另一类是不具备或仅有较弱
［２，３］
杀伤能力的辅助性ＩＬＣ；而按照辅助性Ｔ（Ｔｈ）细胞的分类方法，根据细胞因子分泌和转录因子表达的不同，ＩＬＣ家族又可被分成三大类（表１），本文将从表型、功能以及发育等几个方面对这三类ＩＬＣ成员的研究概况展开论述。
［１］
ＣＬＰ以转录因子ＮＦＩＬ３依赖的方式分化成为ＩＬＣ共同前体（ＣＩＬＰ）表达ＣＸＣＲ６和α４β７，失去向Ｔ、Ｂ细胞发育的潜能。ＣＩＬＰ进一步发育成为ＮＫ细胞
［３］
前体（ＮＫＰ）或辅助性ＩＬＣ共同前体（ＣＨＩＬＰ）（图１），ＮＫＰ被定义为向ＮＫ细胞定向分化而不能往其他造血细胞方向分化的细胞。最初小鼠ＮＫＰ是以－＋－－ＬｉｎＣＤ１２２ＮＫ１畅１ＤＸ５表型来进行鉴定，但这群细胞是异质性前体细胞，只有少部分（约１０％）具有
－＋＋
ＮＫ细胞发育潜能，后续研究发现ＬｉｎＣＤ２７ＣＤ２４４
＋－
ＣＤ１２２Ｆｌｋ２前体细胞约一半能定向分化成ＮＫ细胞，因而能更精准的代表ＮＫＰ，但目前尚不清楚这群细胞是否仍保留向ＩＬＣ其他成员分化的潜能。
在成年小鼠骨髓中，ＮＫＰ发育成为成熟ＮＫ（ｍＮＫ）细胞的过程经历一系列中间阶段。２００２年美国Ｙｏｋｏｙａｍａ研究小组根据体内转输实验和表面分子的表达关联提出将
ＮＫ细胞发育划分成以下阶
［５］
［４］
1 Ⅰ类ILC
Ⅰ类ＩＬＣ（ＩＬＣ１）与Ｔｈ１细胞相似，以分泌ＩＦＮ－γ和ＴＮＦ等１型细胞因子为主；ＩＬＣ１的发育分化高度依赖于ＩＬ－１５，其主要成员包括经典ＮＫ细胞、组织驻留ＮＫ细胞和黏膜ＩＬＣ１。1畅1 经典ＮＫ细胞 ＮＫ细胞以其无须致敏即可直接杀伤的特性而被命名，是ＩＬＣ家族成员中最早被发现的细胞。在小鼠中，ＮＫ１畅１、ＮＫｐ４６和ＣＤ４９ｂ（ＤＸ５）等往往被用作鉴定ＮＫ细胞的标志分子；而
＋－
人ＮＫ细胞则通常以ＣＤ５６ＣＤ３表型来进行鉴定。近来诸多证据表明ＮＫ细胞并不是单一表型和功能的细胞，而是异质性的细胞群体。
目前，人们对于ＮＫ细胞的认知主要来自于对小鼠脾脏ＮＫ细胞和人外周血ＮＫ细胞的研究，这些细胞也被称为经典ＮＫ细胞，以区别于近年在其他部位发现的ＮＫ细胞新亚群。在成年个体中，经典ＮＫ细胞起源于骨髓中的造血干细胞（ＨＳＣ），其先分化成早期淋巴前体细胞（ＥＬＰ），再进一步发育成共同淋巴祖细胞（ＣＬＰ），ＣＬＰ具备向包括Ｔ、Ｂ细胞和ＩＬＣ在内的各淋巴细胞群体发育分化的潜能；
表1 ILC 亚群的细胞因子分泌能力和功能Tab ．1 Cytokine production and functions of ILC subsets
分类ＩＬＣ１
名称经典ＮＫ细胞肝脏驻留ＮＫ细胞
黏膜ＩＬＣ１
ＩＬＣ２ＩＬＣ３
ＩＬＣ２－ＬＴｉ
图1 小鼠ILC 发育分化模式图
Fig ．1 A model for developme n t of ILC lineages
Ｎｏｔｅ：ＣｏｍｍｏｎＩＬＣ－ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｓ（ＣＩＬＰ）ｄｅｖｅｌｏｐｆｒｏｍ
ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｓ（ＨＳＣ）ｔｈｒｏｕｇｈｔｈｅｃｏｍｍｏｎｌｙｍｐｈｏｉｄｄｅｐｅｎｄｅｎｔ；ＣＩＬＰｆｕｒｔｈｅｒｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｉｎｔｏＮＫｃｅｌｌｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ（ＣＬＰ）ｓｔａｇｅ，ａｎｄｔｈｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｏｆＣＩＬＰｉｓＮＦＩＬ３－（ＮＫＰ）ａｎｄｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌＮＫ（ｃＮＫ）ｃｅｌｌｓｕｎｄｅｒｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｏｆｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｓＥＴＳ１ａｎｄＥｏｍｅｓ，ｏｒｂｅｃｏｍｅｃｏｍｍｏｎＩＬＣｓｕｂｓｅｔｓｅｘｃｅｐｔｃＮＫｃｅｌｌｓ畅
ｈｅｌｐｅｒ－ｌｉｋｅＩＬＣｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｓ（ＣＨＩＬＰ）ｔｈａｔｃａｎｇｉｖｅｒｉｓｅｔｏａｌｌ
细胞因子分泌
ＩＦＮ－γ
ＩＦＮ－γ，ＴＮＦ，ＧＭ－ＣＳＦ
ＩＦＮ－γ，ＴＮＦ
ＩＬ－５，ＩＬ－９，ＩＬ－１３，双调蛋白ＬＴ，ＩＬ－１７Ａ，ＩＬ－２２
功能
抗病毒和病原微生物感染，肿瘤监视
免疫记忆，抗病原体感染
抗弓形虫感染
诱导淋巴组织形成，肠道稳态，抗细菌感染
抗蠕虫感染，损伤修复
・１４７・
后ｉＮＫ细胞表达Ｌｙ４９受体和ＤＸ５，进入扩增阶段，清楚。在发育方面，肝脏驻留ＮＫ细胞也有其特殊
＋＋
此后上调表达ＣＤ１１ｂ、ＣＤ４３，增殖能力下降，获得更性，骨髓Ｉｄ２或ＰＬＺＦＣＨＩＬＰ能发育成肝脏驻留ＮＫ强大的效应功能成为ｍＮＫ细胞。体外分化实验表细胞以及其他ＩＬＣ亚群，但不能发育成经典ＮＫ细
［２，１１］
明，骨髓造血前体细胞发育成为表型成熟的ＮＫ细胞；此外，肝脏驻留ＮＫ细胞高度依赖于转录因胞不仅需要骨髓基质细胞（如ＯＰ９细胞）的存在，特子Ｔ－ｂｅｔ，不依赖于Ｅｏｍｅｓ，而经典ＮＫ细胞则恰好
［１２］
定细胞因子如干细胞因子（ＳＣＦ）、Ｆｌｔ３Ｌ、ＩＬ－７和ＩＬ－相反。
［７］＋
１５在此过程也起到一定作用。与肝脏相似，小鼠子宫中含有的高比例ＣＤ４９ａ
－
1畅2 组织器官特异性ＮＫ细胞 作为异质性的细ＤＸ５ＮＫ细胞也具有组织驻留特性，但其发育不依段：首先，ＮＫＰ获得ＮＫ１畅１、ＣＤ９４／ＮＫＧ２和ＮＫＧ２Ｄ的表达进入不成熟ＮＫ细胞（ｉＮＫ）阶段，随
［６］
打破了免疫记忆只能由Ｔ、Ｂ细胞介导的传统观念，但肝脏驻留ＮＫ细胞产生记忆应答的具体机制仍不
胞群体，ＮＫ细胞在不同组织器官中的表型、功能和发育路径有显著差异。近年来，不同于经典ＮＫ细胞的组织器官特异性ＮＫ细胞逐渐受到人们关注。
Ｖｏｓｓｈｅｎｒｉｃｈ通过对小鼠胸腺和脾脏等ＮＫ细胞进行比较，
［８］
发现与高表达ＣＤ１１ｂ和Ｌｙ４９的脾脏经典ＮＫ不同的是，胸腺ＮＫ骨髓ｉＮＫ细胞的ＣＤ１１ｂｌｏｗ－７ＲαＬｙ（ＣＤ４９１２７）ｂｌｏｗ
细胞呈现出类似于
的表型特征；但胸腺ＮＫ细胞高表达ＩＬ和ＣＤ６９，这一特点可将其与骨髓ｉＮＫ细胞和脾脏经典ＮＫ细胞进一步予以区分。在功能上，胸腺ＮＫ细胞杀伤能力较弱，而分泌细胞因子（ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ、ＧＭ－ＣＳＦ等）能力
显著强于经典ＮＫ细胞。ＩＬ－７Ｒα＋
中也存在（约占１７％），在无胸腺裸鼠中ＮＫ细胞在淋巴结，淋巴结这群细胞缺失，但移植正常胸腺后淋巴结能检测到ＩＬ－
７Ｒα＋腺迁移而来ＮＫ细胞；在发育方面，说明淋巴结，胸腺和淋巴结在ＩＬ－７Ｒα＋
ＮＫ细胞是从胸ＧＡＴＡ－３
或ＩＬ－７缺陷的情况下均不能形成ＩＬ－７Ｒα＋
典ＮＫ细胞不受影响。
ＮＫ，而经ＮＫ肝脏中细胞作为天然免疫优势器官，约有一半，其ＮＫ细胞亚群组成也十分特殊，肝脏不仅含有高比例ＮＫ细胞为ＣＤ４９ａ－ＤＸ５。＋
，该亚群
在小鼠
与脾脏经典ＤＸＮＫ细胞表型一致＋
ＴＲＡＩＬ５；另一半为ＣＤ４９ａ
－
亚群在骨髓、、ＣＤ，脾脏６９、这群细胞相对于经典、ＣＸＣＲ肺脏以及进出肝脏的血液中比例极低６，低表达ＣＤ１１ＮＫｂ、Ｌｙ细胞高表达４９等分子，甚至检测不到，小鼠连体实验进一步证实该亚群不能经由血液循环而被募集到肝脏，基于上述特性，肝
脏ＣＤ４９ａ＋胞”［９］
。在功能方面ＤＸ５－
ＮＫ细胞也被称为，肝脏驻留ＮＫ“细胞在体外刺激肝脏驻留ＮＫ细
后相对经典ＮＫ细胞产生更多ＴＮＦ、ＧＭ－ＣＳＦ，尽管两者ＩＦＮ－γ的分泌水平相似，但肝脏驻留ＮＫ细胞
中ＩＦＮ－γ＋泌ＩＦＮ－γ为主ＴＮＦ＋
比例较高，而经典ＮＫ细胞以单一分
［１０］
；值得注意的是，肝脏驻留ＮＫ细胞能在接触性超敏反应模型中介导半抗原特异的免疫记忆应答，而经典ＮＫ细胞不具备该功能，这一发现
赖于Ｔ－ｂｅｔ［１０］
；此外，最近研究发现小鼠唾液腺ＮＫ
细胞也十分特殊，其发育不依赖于ＮＦＩＬ３［１３］
；与经典状态下ＣＤ２７，ＮＫ高表达细胞相ＴＲＡＩＬＣＤ比的表达水平明显低于肝脏驻留４９，唾ａ、液ＣＤ腺６９ＮＫ和ＣＤ细１１胞ｃ低等分子表达ＮＫ，ＤＸ静息
５、细胞，但病毒感染或体外刺激均能促进其ＴＲＡＩＬ的表达上调，在小鼠巨细胞病毒（ＭＣＭＶ）慢性感染模型中，唾液腺ＮＫ细胞能以ＴＲＡＩＬ依赖的方式清除活
化的ＣＤ４＋
抑制后续并发的干燥综合征的进程Ｔ细胞，从而促进ＭＣＭＶ［１４］
持续感染。然而，，同时
目前对于子宫和唾液腺ＮＫ细胞与其他ＩＬＣ亚群在发育1分化路径上的关系并不明确畅3 黏膜ＩＬＣ１ ＩＬＣ１这一概念最初是由。Ｂｅｒｎｉｎｋ等［１５］
提出，以命名其发现的在人扁桃体和肠道存在
的ＩＬ－７Ｒα＋，表达ｃＴ－－ｋｉｔ－ｂｅｔＮＫｐ，而且在４４－
细胞，这群细胞与Ｔｈ１细胞相似ＩＬ－１２刺激下能分泌ＩＦＮ－γ，但不表达包括ＣＤ５６、ＣＤ９４、ＮＫｐ４６和ＣＤ１６在内的人经典ＮＫ细胞标志分子，并且缺乏杀伤效应分
析ＩＬ，如粒酶Ｂ和穿孔素，可由ＲＯＲγｔ＋＋
肠炎病人的回肠局部大量聚集－１２诱导下分化而来，这群ｃ－ｋｉｔ－，暗示ＮＫｐＮＫｐＩＬＣ４４４４－
１ＩＬＣＩＬＣ与炎性１在
在微环境之间相互影响。
此后，有研究发现人黏膜部位（扁桃体和肠道）
存在另一群分泌ＩＦＮ－γ的ＩＬＣ１［１６］
，这群细胞表型为
ＮＫｐ４４＋ＣＤ１０３＋ＣＤ５６＋ＣＤ３－
，并且表达ＣＤ１６０、穿孔素和颗粒酶，能够有效杀伤肿瘤细胞（Ｋ５６２），但与经典ＮＫ细胞相比有着截然不同的黏附分子表达
谱，ＮＫｐ４４＋表达ＣＤ１０３＋
ＩＬＣ１高表达ＣＤ４９ａ、ＣＤ表达水平显著高于经典３９、ＣＤＣＤ１１６９ｂ、和ＣＤＳＩＲＰ１１ｃ；－此外γ在，活化相关的表面分子如
ＣＸＣＲ６，低＋＋
ＮＫＮＫｐ细胞４４；ＣＤ该研究还在小鼠
１０３ＩＬＣ１上的肠道上皮中寻找到与此相对应的ＮＫ１畅１ＣＤ１６０ＣＤ３ＩＬＣ１，即ＮＫｐ４６
＋
＋＋－
细胞，在ＣＤ４０抗体诱导的小鼠肠炎模型中起到促炎症作用。最新研究证实，小鼠
黏膜部位ＮＫｐ４６＋ＮＫ１畅１＋
细胞是异质性细胞，一部
・１４８・＋
分（约２０％）由ＲＯＲγｔＩＬＣ分化而来并呈现出ＩＬ－
＋－
７ＲαＣＤ２７的表型特征，同时还包含一部分（约３０％）ＩＬ－７ＲαＣＤ２７Ｅｏｍｅｓ经典ＮＫ细胞，其余一半
＋＋＋
左右为ＩＬ－７ＲαＣＤ２７ＥｏｍｅｓＩＬＣ１，这群细胞低表达Ｌｙ４９受体，其发育依赖于Ｔ－ｂｅｔ而不是ＲＯＲγｔ，可由ＣＨＩＬＰ发育分化而来，能同时分泌ＩＦＮ－γ和ＴＮＦ
［２］
从而抵抗弓形虫感染。黏膜ＩＬＣ１的上述特征与肝脏驻留ＮＫ细胞十分相似，至于二者究竟是同一亚群还是具有相对独立发育路径的不同亚群尚需更深入地研究和探讨。
－
＋
＋
道高反应性症状的出现；在过敏原木瓜蛋白酶介导的气道炎症模型中，嗜碱性粒细胞来源的ＩＬ－４促进ＩＬＣ２分泌ＩＬ－５、ＩＬ－９和ＩＬ－１３，从而导致肺脏嗜酸性粒细胞浸润和黏液增多，而对ＲＡＧ１缺陷鼠清除
［２５，２６］
ＩＬＣ２后则能减缓过敏源导致的炎症；Ｍｊｏｓｂｅｒｇ［２７］－＋＋
等将人ＩＬＣ２鉴定为ＬｉｎＣＤ１２７ＣＤ１６１，其高表达前列腺素Ｄ２受体ＣＲＴＨ２，这群细胞在慢性鼻窦炎患者的鼻息肉中大量富集；上述研究提示ＩＬＣ２对呼吸道炎症性疾病的发生发展起到重要的致病作用。
［２４］
2 Ⅱ类ILC
Ⅱ类ＩＬＣ（ＩＬＣ２）是指分泌ＩＬ－５、ＩＬ－１３等２型细胞因子的ＩＬＣ，广泛分布于脂肪相关淋巴组织、肠道、肺脏和皮肤等全身多个部位，是免疫应答早期阶段２型细胞因子的主要来源，在抵御蠕虫感染，促进呼吸道炎症反应，以及诱导异位性皮炎等过程中起到重要作用２５、ＧａｔａＩＬ３－对于３３和胸腺基质淋巴生成素ＩＬＣ；ＩＬＣ２２的发育和维持起到关键作用在发育上依赖于ＩＬ－７，转录因子（ＴＳＬＰ）等能促进；ＩＬ－2ＩＬＣ畅1２ 的扩增和活化ＩＬＣ２的发现 。早在２００１年，Ｆｏｒｔ等发现ＩＬ－２５能够诱导ＲＡＧ２缺陷鼠体内产生分泌ＩＬ－５和ＩＬ－１３
的细胞［１７，１８］
，随后研究证实对ＩＬ－２５起反应的这些
非Ｔ、Ｂ细胞为ｃ－ｋｉｔ＋侵袭的初始阶段发挥抵御作用ＦｃεＲ１－
（非肥大细胞），在蠕虫
［１９］
。至２０１０年，一
系列关于这群细胞的研究工作被报道，Ｍｏｒｏ等［２０］
发现小鼠肠系膜中存在被脂肪包裹的类淋巴组织，
该组织含有一群Ｌｉｎ－ｃ－ｋｉｔ＋Ｓｃａ－１＋
固有免疫细胞，并将其命名为自然辅助细胞；这群细胞呈现淋巴细胞形态特征，表达ＣＤ４５、ＩＬ－７Ｒα和Ｔ１／ＳＴ２（ＩＬ－３３Ｒ亚基ＩＬ且能促进－）２５以及活化标志的刺激均能诱使其大量分泌ＣＤ２５、ＣＤ３８和ＣＤ６９等，ＩＬ－３３或Ｂ１细胞增殖和ＩｇＡ型抗体分泌ＩＬ－５和，在蠕虫感ＩＬ－１３，并染时通过分泌ＩＬ－１３诱导杯状细胞增生来抵御侵袭。同时，Ｎｅｉｌ和Ｐｒｉｃｅ所在的两个独立的科研团队利用ＩＬ－１３基因报告小鼠，在肠系膜淋巴结和脾脏中也发现了一群表型和功能与自然辅助细胞相似的ＩＬＣ（ＩＨ，２）并分别称之为［２１，２２］
；这些细胞后来被统一命名为ｎｕｏｃｙｔｅｓ和２型固有辅助细胞
ＩＬＣ２。2畅2 ＩＬＣ２与疾病 ＩＬＣ２除了参与清除寄生虫的免
疫应答外，在哮喘等呼吸道疾病中也发挥作用［２３］
。近期研究表明，小鼠在感染流感病毒后肺泡巨噬细胞的ＮＬＲＰ３炎性复合体活化，使得ＩＬ－３３的分泌水平升高，从而促进肺脏ＩＬＣ２的聚集和活化，导致气
异位性皮炎是一种与皮肤屏障功能受损以及过敏原有关的慢性炎症性疾病，通常伴有过量的ＩＬ－４和ＩＬ－１３分泌以及哮喘的发生。近来研究发现在异位性皮炎病人的皮肤炎症部位，ＩＬ－２５和ＩＬ－３３表达上调［２８，２９］
，ＩＬＣ２的数量也增加［２９，３０］
。在异位性皮炎小鼠模型中，直接转输患病小鼠的ＩＬＣ２至正常小
鼠，即可诱发受体鼠产生异位性皮炎症状［３０］
，说明ＩＬＣ与慢性肝脏疾病相关２在该疾病中是重要的效应细胞，肝脏ＩＬＣ２能以。此外ＩＬ－３３，ＩＬＣ依赖的２还方式通过ＩＬ－１３－ＩＬ－４Ｒα－ＳＴＡＴ６途径促进肝脏星形
细胞活化，介导肝纤维化疾病的发生发展［３１］
。ＩＬＣ２除了介导炎症反应外，还具有组织修复和维持黏膜免疫稳态的功能。研究发现，ＩＬ－３３－ＩＬＣ２－ＩＬ－１３轴在胆管闭锁的小鼠模型中促进上皮细胞增殖，从而起
到组织修复作用［３２］
；此外，在小鼠流感病毒感染模型中，肺脏ＩＬＣ２还能通过分泌双调蛋白来维持气道
上皮的完整性［３３］
。
过其分ＩＬＣ泌２与机体代谢之间也相互影响的ＩＬ－５和ＩＬ－１３抑制肥胖和，ＩＬＣ胰２岛能够通素耐受［３４，３５］，而维他命Ａ缺乏则能促进ＩＬＣ２扩增［３６］。上述研究说明ＩＬＣ２能够作为机体内环境的感受细胞，在代谢压力和组织损伤的情况下，ＩＬＣ２起到维持稳态和修复组织的作用，而在损伤持续存在的慢性疾病中，ＩＬＣ２则可能起到加重炎症、促进组织纤维化等致病作用。
3 Ⅲ类ILC
Ⅲ类ＩＬＣ（ＩＬＣ３）是指能分泌ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－２２的ＩＬＣ赖于转录因子群体。与ＴｈＲＯＲ１７细胞相似γｔ；此外，，ＩＬＩＬＣ－７３信号对于的发育和功能依ＩＬＣ３的
3发育分化也起到关键作用［１］
。畅1 ＬＴｉ细胞 尽管ＩＬＣ３这一名词近几年才被提出，但ＬＴｉ细胞于上世纪９０年代被发现，是最早被
报道的４、ＩＬ－７ＩＬＣＲα３、ＣＣＲ亚群［３７，３８］
。小鼠ＬＴｉ细胞表面表达ＣＤ６和淋巴毒素（ＬＴ）α１β２，在胚胎
・１４９・
时期，ＬＴｉ细胞起源于胎肝，是最早进入胚胎肠道和淋巴结原基的造血细胞群体之一，ＬＴｉ细胞在此通过传递ＬＴ信号给表达ＬＴβ受体的淋巴结基质细胞，诱导后者表达黏附分子ＩＣＡＭ－１和ＶＣＡＭ－１等，进而招募大量免疫细胞聚集到原基，促进淋巴结和
［３９］
派氏结的形成；出生以后，ＬＴｉ细胞在骨髓中发育成熟，并能进入肠道固有层诱导孤立淋巴滤泡等淋
［４０］
巴组织形成；在ＬＴｉ细胞缺失的ＲＯＲγｔ缺陷小鼠中，淋巴结、派氏结和孤立淋巴滤泡均不能形成，但脾脏仍然存在，说明ＬＴｉ细胞对于脾脏以外的外周通过影响ＬＴｉ细胞功能对出生后的淋巴组织形成起
－
作用；此外，Ｔ－ｂｅｔ和ＲＯＲγｔ的共表达也是ＣＣＲ６
ＩＬＣ３独有的特点，这一特性赋予了ＩＬＣ３具备向
－
ＩＬＣ１样细胞分化的可塑性。研究表明，ＮＫｐ４６
＋
ＩＬＣ３能以Ｔ－ｂｅｔ依赖的方式分化成为ＮＫｐ４６
［４５］
ＩＬＣ３，在促炎性细胞因子如ＩＬ－１２的刺激下，进一步上调Ｔ－ｂｅｔ，获得ＩＦＮ－γ的分泌能力，同时伴随
＋－
ＲＯＲγｔ的下调，成为ＮＫｐ４６ＲＯＲγｔＩＬＣ１样细胞；与ＩＬ－１２在此过程的作用相反，ＩＬ－７能维持ＲＯＲγｔ
＋
的稳定表达，从而抑制ＮＫｐ４６ＩＬＣ３向ＩＬＣ１样细胞
淋巴组织器官的形成至关重要。２００９年Ｃｕｐｅｄｏ等［４１］
首次报道了人类ＬＴｉ细胞，发现在人胚胎的肠
系膜组织和外周淋巴结中存在Ｌｉｎ－＋＋
细胞，这群细胞在体外能以ＬＴ和ＴＮＦＩＬ－７依赖的方式ＲαＲＯＲγｔ促进间充质干细胞表达黏附分子；与小鼠ＬＴｉ细胞不同的是，人类ＬＴｉ细胞不表达ＣＤ４。
ＩＬ维持黏膜稳态方面也有一定作用－１７小鼠和人类Ａ和ＩＬ－２２，提示ＬＴｉ细胞的另一共同特征是分泌ＬＴｉ细胞可能在促炎性反应和
［４２］
。近期临床研究表明，多发性硬化症患者体内ＬＴｉ细胞的数量显著高于正常人，而对患者予以ＣＤ２５（ＩＬ－２Ｒα）单抗
治疗后，不仅炎症被抑制，ＬＴｉ细胞也明显减少［４３］
，尽管其内在机理并不明了，但此项研究暗示ＬＴｉ细胞可能参与自身免疫性疾病的发生，介导促炎性应答ＬＴｉ；此外鼠体内细胞是，研究发现在肠道致病菌感染的早期阶段ＩＬ－２２，3ＬＴｉ畅2 细胞还能发挥免疫防御作用ＩＬ－２２和抗菌肽含量减少的主要来源，清除ＬＴｉ细胞导致小ＣＣＲ６－
外，机体中还存在ＩＬＣ３ ＣＣＲ除高表达，，维持肠道稳态死亡率升高，说明
［４４］
。
６－
ＣＣＲ６的ＬＴｉ细胞以
体出生后快速扩增，表达转录因子ＩＬＣ３群体，Ｔ这群细胞在机
－ｂｅｔ［４５］
。根据
ＮＫｐＮＫｐ４６具有４６－表达与否ＮＫＩＬＣ细胞的部分特征３和ＮＫｐ，ＣＣＲ４６６－
＋
ＩＬＣＩＬＣ３又可以进一步分为
，３，在发现之初曾被称为
后者在表型和功能上“ＮＫ－２２细胞”，但越来越多的证据显示，ＮＫｐ４６
＋
ＩＬＣＩＬＣ３３的发育路径独立于ＮＫ细胞谱系，－
ＲＯＲ尽管发育而来［３，４６］
。
是由ＮＫｐ４６
ＣＣＲ６－
ＩＬＣ３和ＬＴｉ细胞的发育都依赖于有不同γｔ，。但这两群细胞发育分化的转录调控网络仍最近研究发现，在转录因子芳香烃受体
（ＡｈＲ）缺陷时，ＣＣＲ６－
数量无显著变化［４５］
，同时ＩＬＣ，３胚胎期形成的淋巴组织明显减少，而ＬＴｉ细胞
（淋巴结和派氏结）也不受影响，但肠道隐窝斑和孤
立淋巴滤泡缺失［４７］，提示ＣＣＲ６－
可能在不同阶段诱导淋巴组织形成ＩＬＣ，或者３和ＡｈＲＬＴｉ细胞可能
的转变［４６］
。
4 结语
近五年来，ＩＬＣ研究取得了一系列重要突破，成为当前免疫学界的热门研究领域，极大地拓展了人们对于免疫系统的认知。目前，ＩＬＣ家族的分类和各ＩＬＣ亚群发育路径之间的关系已得到清楚的描绘，然而仍有很多悬而未决的问题，有待更深入研究。首先，尽管研究已经证实ＩＬＣ存在共同的前体，但ＣＬＰ向ＣＩＬＰ发育的机制及其调控尚不清楚；其次，ＣＩＬＰ或ＣＨＩＬＰ向各ＩＬＣ亚群分化受哪些信号控制，是否类似于Ｔｈ细胞分化过程中由不同细胞因子驱动，这些问题仍需进一步探索；此外，将来的研究还应关注成年个体中的组织驻留ＩＬＣ是否由个体发育早期输出到局部的造血前体细胞发育而来，这一话题将会为髓外造血机制研究提供新的线索；最后，在机体免疫应答过程中，ＩＬＣ亚群与适应性免疫系统成员之间的相互关系及其机制也值得探讨，以促进发展感染、炎症和肿瘤等疾病的新疗法。
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［收稿２０１４－１２－０８］（编辑 倪 鹏）
固有淋巴细胞研究进展
作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：
彭慧， 田志刚， PENG Hui， TIAN Zhi-Gang中国科学技术大学免疫学研究所,合肥,230027中国免疫学杂志
Chinese Journal of Immunology2015(2)
2015(2)
引用本文格式：彭慧. 田志刚. PENG Hui. TIAN Zhi-Gang 固有淋巴细胞研究进展[期刊论文]-中国免疫学杂志
・１４５・
ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１０００－４８４Ｘ．２０１５．０２．００１
・专家述评・
固有淋巴细胞研究进展
彭 慧 田志刚 （中国科学技术大学免疫学研究所，合肥２３００２７）
中图分类号 R392 文献标志码 A 文章编号 1000－484X （2015）02－0145－07
［摘 要］ 长期以来，自然杀伤（ＮＫ）细胞被认为是固有免疫系统中唯一属于淋巴谱系的细胞群体，然而近来研究揭示人和小鼠体内存在着多种类型的固有淋巴细胞（ＩＬＣ）。这些新发现的ＩＬＣ群体主要分布于黏膜屏障部位，尽管数量较少，但在抵抗病原体入侵和维持组织器官稳态等方面发挥重要作用。ＩＬＣ发育分化早期存在着共同前体，但在后期阶段受不同转录因子调控，成为表型和功能不同的ＩＬＣ成员。不同ＩＬＣ亚群有着不同的细胞因子分泌谱，依据辅助性Ｔ细胞亚群的分类方法，ＩＬＣ家族可以分成三类。ＩＬＣ多样性的发现极大地丰富了固有免疫的内涵，也为我们研究固有免疫和适应性免疫之间的联系开辟了新途径。
［关键词］ 固有淋巴细胞；黏膜免疫；表型；功能；发育分化
Advances in innate lymphoid cells
PENG Hui ，TIAN Zhi －Gang 畅Institute of Immunology ，University of Science ＆Technology of China ，Hefei ２３００２７，China
［Abstract ］ Ｎａｔｕｒａｌｋｉｌｌｅｒ（ＮＫ）ｃｅｌｌｓｈａｖｅｌｏｎｇｂｅｅｎｃｏｎｓｉｄｅｒｅｄｔｈｅｏｎｌｙｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｖｅｏｆｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｌｉｎｅａｇｅｓａｍｏｎｇｔｈｅｉｎｎａｔｅｉｍｍｕｎｅｓｙｓｔｅｍ，ｂｕｔｒｅｃｅｎｔｓｔｕｄｉｅｓｈａｖｅｒｅｖｅａｌｅｄｔｈａｔｓｅｖｅｒａｌｔｙｐｅｓｏｆｉｎｎａｔｅｌｙｍｐｈｏｉｄｃｅｌｌｓ（ＩＬＣ）ｅｘｉｓｔｉｎｂｏｔｈｈｕｍａｎｓａｎｄｃｏｍｍｏｎＩＬＣｌｉｎｅａｇｅ－ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｅｘｉｓｔｓａｎｄｕｎｄｅｒｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｏｆｄｉｆｆｅｒｅｎｔｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｓ，ｔｈｅｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｃａｎｌａｔｅｒｇｉｖｅｒｉｓｅｅｘｔｒｅｍｅｌｙｅｎｒｉｃｈｅｓｔｈｅｃｏｎｔｅｎｔｏｆｉｎｎａｔｅｉｍｍｕｎｉｔｙ，ａｎｄａｌｓｏｐｒｏｖｉｄｅｓｎｅｗｉｎｓｉｇｈｔｓｉｎｔｏｌｉｎｋｓｂｅｔｗｅｅｎｉｎｎａｔｅａｎｄａｄａｐｔｉｖｅｉｍｍｕｎｉｔｙ畅
［Key words ］ Ｉｎｎａｔｅｌｙｍｐｈｏｉｄｃｅｌｌｓ；Ｍｕｃｏｓａｌｉｍｍｕｎｉｔｙ；Ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ；Ｆｕｎｃｔｉｏｎ
；Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ
彭慧（１９８５年－），２００６年本科毕业于中国科学技术大学生物科学专业。２００６年至２０１２年在中国科学技术大学免疫所师从田志刚教授硕博连读。２０１２年至２０１４年在中国科学技术大学生命科学学院做博士后研究工作。主要从事自然杀伤细胞研究，研究成果发表于ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ、ＪＩｍｍｕｎｏｌ、
ＣｌｉｎＲｅｖＡｌｌｅｒｇｙＩｍｍｕｎｏｌ
等学术刊物。
田志刚（１９５６年－），中国科学技术大学生命科学学院教授、博士生导师，现任中国科技大学生命科学学院免疫学研究所所长。中国免疫学会理事长，中国免疫学会英文会刊（ＣｅｌｌＭｏｌＩｍｍｕｎｏｌ）执行主编。２００１年国家杰出青年获得者、２００７年教育部
ｍｉｃｅ畅ＴｈｅｓｅｎｅｗｌｙｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄＩＬＣｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓｗｅｒｅｍａｉｎｌｙｄｉｓｔｒｉｂｕｔｅｄａｔｍｕｃｏｓａｌｂａｒｒｉｅｒｓ，ｒｅｇａｒｄｌｅｓｓｏｆｔｈｅｉｒｒａｒｉｔｙ，ｔｈｅｙｐｌａｙｉｍｐｏｒｔａｎｔ
ｒｏｌｅｓｉｎｔｈｅｄｅｆｅｎｓｅａｇａｉｎｓｔｐａｔｈｏｇｅｎｓａｎｄｉｎｔｈｅｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅｏｆｔｉｓｓｕｅｏｒｏｒｇａｎｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ畅ＩｎｔｈｅｅａｒｌｙｓｔａｇｅｓｏｆＩＬＣｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ａｔｏｄｉｆｆｅｒｅｎｔＩＬＣｓｕｂｓｅｔｓｗｉｔｈｄｉｓｔｉｎｃｔｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎｓ畅ＤｉｆｆｅｒｅｎｔＩＬＣｓｕｂｓｅｔｓｅｘｈｉｂｉｔｄｉｓｔｉｎｃｔｃｙｔｏｋｉｎｅｓｅｃｒｅｔｉｏｎｐｒｏｆｉｌｅｓ，ｂａｓｅｄｏｎｔｈｅｃａｔｅｇｏｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｈｅｌｐｅｒＴｃｅｌｌｓｕｂｓｅｔｓ，ＩＬＣｆａｍｉｌｙｈａｓｂｅｅｎｆｕｒｔｈｅｒｃｌａｓｓｉｆｉｅｄｉｎｔｏｔｈｒｅｅｇｒｏｕｐｓ畅ＴｈｅｆｉｎｄｉｎｇｏｆｄｉｖｅｒｓｅＩＬＣ
创新团队负责人、２００８和２０１１年国家基金委枟天然免疫与重大疾病发生发展枠创新群体负责人。２００８年国家自然科学二等奖（首位）、２０１１年国家科技进步二等奖（第二位）。主要从事天然免疫和肝脏免疫学研究，以通讯作者在Ｃｅｌｌ、ＮａｔＩｍｍｕｎｏｌ、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ、ＪＥｘｐＭｅｄ、ＰＮＡＳ、ＮａｔｕｒｅＣｏｍｍｕｎ、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、ＪＡｌｌｅｒｇｙＣｌｉｎＩｍｍｕｎｏｌ、２２０篇。
ＰｌｏＳＰａｔｈｏｇｅｎ、ＪＨｅｐａｔｏｌ等ＳＣＩ收录的国外杂志发表论文
近年来，随着区域免疫研究兴起，对于揭示新的免疫细胞群体的研究有了重大突破，描绘免疫系统组成的传统图谱被重新改写。人们在人和小鼠的黏膜系统（如肠道、肺脏）和其他实体器官（如肝脏）中相继发现新型免疫细胞群体，这些新亚群不表达抗原特异性识别受体（ＴＣＲ或ＢＣＲ），在发育和形态上属于淋巴细胞谱系，与过去人们发现的自然杀伤（ＮＫ）细胞和淋巴组织诱导（ＬＴｉ）细胞一起被称为
・１４６・［１］
固有淋巴细胞（ＩＬＣ）。ＩＬＣ家族在机体免疫系统中扮演重要角色，不仅是对抗病原体入侵和感染的第一道防线，在淋巴器官形成、组织修复、黏膜稳态等方面也发挥重要作用。ＩＬＣ家族成员之间在表型、功能和发育上有许多共同之处和内在联系，也存在显著差异。ＩＬＣ成员的划分方式有两种，根据杀伤功能强弱，ＩＬＣ可以被分为两类：一类是具有较强杀伤活性的ＮＫ细胞，另一类是不具备或仅有较弱
［２，３］
杀伤能力的辅助性ＩＬＣ；而按照辅助性Ｔ（Ｔｈ）细胞的分类方法，根据细胞因子分泌和转录因子表达的不同，ＩＬＣ家族又可被分成三大类（表１），本文将从表型、功能以及发育等几个方面对这三类ＩＬＣ成员的研究概况展开论述。
［１］
ＣＬＰ以转录因子ＮＦＩＬ３依赖的方式分化成为ＩＬＣ共同前体（ＣＩＬＰ）表达ＣＸＣＲ６和α４β７，失去向Ｔ、Ｂ细胞发育的潜能。ＣＩＬＰ进一步发育成为ＮＫ细胞
［３］
前体（ＮＫＰ）或辅助性ＩＬＣ共同前体（ＣＨＩＬＰ）（图１），ＮＫＰ被定义为向ＮＫ细胞定向分化而不能往其他造血细胞方向分化的细胞。最初小鼠ＮＫＰ是以－＋－－ＬｉｎＣＤ１２２ＮＫ１畅１ＤＸ５表型来进行鉴定，但这群细胞是异质性前体细胞，只有少部分（约１０％）具有
－＋＋
ＮＫ细胞发育潜能，后续研究发现ＬｉｎＣＤ２７ＣＤ２４４
＋－
ＣＤ１２２Ｆｌｋ２前体细胞约一半能定向分化成ＮＫ细胞，因而能更精准的代表ＮＫＰ，但目前尚不清楚这群细胞是否仍保留向ＩＬＣ其他成员分化的潜能。
在成年小鼠骨髓中，ＮＫＰ发育成为成熟ＮＫ（ｍＮＫ）细胞的过程经历一系列中间阶段。２００２年美国Ｙｏｋｏｙａｍａ研究小组根据体内转输实验和表面分子的表达关联提出将
ＮＫ细胞发育划分成以下阶
［５］
［４］
1 Ⅰ类ILC
Ⅰ类ＩＬＣ（ＩＬＣ１）与Ｔｈ１细胞相似，以分泌ＩＦＮ－γ和ＴＮＦ等１型细胞因子为主；ＩＬＣ１的发育分化高度依赖于ＩＬ－１５，其主要成员包括经典ＮＫ细胞、组织驻留ＮＫ细胞和黏膜ＩＬＣ１。1畅1 经典ＮＫ细胞 ＮＫ细胞以其无须致敏即可直接杀伤的特性而被命名，是ＩＬＣ家族成员中最早被发现的细胞。在小鼠中，ＮＫ１畅１、ＮＫｐ４６和ＣＤ４９ｂ（ＤＸ５）等往往被用作鉴定ＮＫ细胞的标志分子；而
＋－
人ＮＫ细胞则通常以ＣＤ５６ＣＤ３表型来进行鉴定。近来诸多证据表明ＮＫ细胞并不是单一表型和功能的细胞，而是异质性的细胞群体。
目前，人们对于ＮＫ细胞的认知主要来自于对小鼠脾脏ＮＫ细胞和人外周血ＮＫ细胞的研究，这些细胞也被称为经典ＮＫ细胞，以区别于近年在其他部位发现的ＮＫ细胞新亚群。在成年个体中，经典ＮＫ细胞起源于骨髓中的造血干细胞（ＨＳＣ），其先分化成早期淋巴前体细胞（ＥＬＰ），再进一步发育成共同淋巴祖细胞（ＣＬＰ），ＣＬＰ具备向包括Ｔ、Ｂ细胞和ＩＬＣ在内的各淋巴细胞群体发育分化的潜能；
表1 ILC 亚群的细胞因子分泌能力和功能Tab ．1 Cytokine production and functions of ILC subsets
分类ＩＬＣ１
名称经典ＮＫ细胞肝脏驻留ＮＫ细胞
黏膜ＩＬＣ１
ＩＬＣ２ＩＬＣ３
ＩＬＣ２－ＬＴｉ
图1 小鼠ILC 发育分化模式图
Fig ．1 A model for developme n t of ILC lineages
Ｎｏｔｅ：ＣｏｍｍｏｎＩＬＣ－ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｓ（ＣＩＬＰ）ｄｅｖｅｌｏｐｆｒｏｍ
ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｓ（ＨＳＣ）ｔｈｒｏｕｇｈｔｈｅｃｏｍｍｏｎｌｙｍｐｈｏｉｄｄｅｐｅｎｄｅｎｔ；ＣＩＬＰｆｕｒｔｈｅｒｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｉｎｔｏＮＫｃｅｌｌｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ（ＣＬＰ）ｓｔａｇｅ，ａｎｄｔｈｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｏｆＣＩＬＰｉｓＮＦＩＬ３－（ＮＫＰ）ａｎｄｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌＮＫ（ｃＮＫ）ｃｅｌｌｓｕｎｄｅｒｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｏｆｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｓＥＴＳ１ａｎｄＥｏｍｅｓ，ｏｒｂｅｃｏｍｅｃｏｍｍｏｎＩＬＣｓｕｂｓｅｔｓｅｘｃｅｐｔｃＮＫｃｅｌｌｓ畅
ｈｅｌｐｅｒ－ｌｉｋｅＩＬＣｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｓ（ＣＨＩＬＰ）ｔｈａｔｃａｎｇｉｖｅｒｉｓｅｔｏａｌｌ
细胞因子分泌
ＩＦＮ－γ
ＩＦＮ－γ，ＴＮＦ，ＧＭ－ＣＳＦ
ＩＦＮ－γ，ＴＮＦ
ＩＬ－５，ＩＬ－９，ＩＬ－１３，双调蛋白ＬＴ，ＩＬ－１７Ａ，ＩＬ－２２
功能
抗病毒和病原微生物感染，肿瘤监视
免疫记忆，抗病原体感染
抗弓形虫感染
诱导淋巴组织形成，肠道稳态，抗细菌感染
抗蠕虫感染，损伤修复
・１４７・
后ｉＮＫ细胞表达Ｌｙ４９受体和ＤＸ５，进入扩增阶段，清楚。在发育方面，肝脏驻留ＮＫ细胞也有其特殊
＋＋
此后上调表达ＣＤ１１ｂ、ＣＤ４３，增殖能力下降，获得更性，骨髓Ｉｄ２或ＰＬＺＦＣＨＩＬＰ能发育成肝脏驻留ＮＫ强大的效应功能成为ｍＮＫ细胞。体外分化实验表细胞以及其他ＩＬＣ亚群，但不能发育成经典ＮＫ细
［２，１１］
明，骨髓造血前体细胞发育成为表型成熟的ＮＫ细胞；此外，肝脏驻留ＮＫ细胞高度依赖于转录因胞不仅需要骨髓基质细胞（如ＯＰ９细胞）的存在，特子Ｔ－ｂｅｔ，不依赖于Ｅｏｍｅｓ，而经典ＮＫ细胞则恰好
［１２］
定细胞因子如干细胞因子（ＳＣＦ）、Ｆｌｔ３Ｌ、ＩＬ－７和ＩＬ－相反。
［７］＋
１５在此过程也起到一定作用。与肝脏相似，小鼠子宫中含有的高比例ＣＤ４９ａ
－
1畅2 组织器官特异性ＮＫ细胞 作为异质性的细ＤＸ５ＮＫ细胞也具有组织驻留特性，但其发育不依段：首先，ＮＫＰ获得ＮＫ１畅１、ＣＤ９４／ＮＫＧ２和ＮＫＧ２Ｄ的表达进入不成熟ＮＫ细胞（ｉＮＫ）阶段，随
［６］
打破了免疫记忆只能由Ｔ、Ｂ细胞介导的传统观念，但肝脏驻留ＮＫ细胞产生记忆应答的具体机制仍不
胞群体，ＮＫ细胞在不同组织器官中的表型、功能和发育路径有显著差异。近年来，不同于经典ＮＫ细胞的组织器官特异性ＮＫ细胞逐渐受到人们关注。
Ｖｏｓｓｈｅｎｒｉｃｈ通过对小鼠胸腺和脾脏等ＮＫ细胞进行比较，
［８］
发现与高表达ＣＤ１１ｂ和Ｌｙ４９的脾脏经典ＮＫ不同的是，胸腺ＮＫ骨髓ｉＮＫ细胞的ＣＤ１１ｂｌｏｗ－７ＲαＬｙ（ＣＤ４９１２７）ｂｌｏｗ
细胞呈现出类似于
的表型特征；但胸腺ＮＫ细胞高表达ＩＬ和ＣＤ６９，这一特点可将其与骨髓ｉＮＫ细胞和脾脏经典ＮＫ细胞进一步予以区分。在功能上，胸腺ＮＫ细胞杀伤能力较弱，而分泌细胞因子（ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ、ＧＭ－ＣＳＦ等）能力
显著强于经典ＮＫ细胞。ＩＬ－７Ｒα＋
中也存在（约占１７％），在无胸腺裸鼠中ＮＫ细胞在淋巴结，淋巴结这群细胞缺失，但移植正常胸腺后淋巴结能检测到ＩＬ－
７Ｒα＋腺迁移而来ＮＫ细胞；在发育方面，说明淋巴结，胸腺和淋巴结在ＩＬ－７Ｒα＋
ＮＫ细胞是从胸ＧＡＴＡ－３
或ＩＬ－７缺陷的情况下均不能形成ＩＬ－７Ｒα＋
典ＮＫ细胞不受影响。
ＮＫ，而经ＮＫ肝脏中细胞作为天然免疫优势器官，约有一半，其ＮＫ细胞亚群组成也十分特殊，肝脏不仅含有高比例ＮＫ细胞为ＣＤ４９ａ－ＤＸ５。＋
，该亚群
在小鼠
与脾脏经典ＤＸＮＫ细胞表型一致＋
ＴＲＡＩＬ５；另一半为ＣＤ４９ａ
－
亚群在骨髓、、ＣＤ，脾脏６９、这群细胞相对于经典、ＣＸＣＲ肺脏以及进出肝脏的血液中比例极低６，低表达ＣＤ１１ＮＫｂ、Ｌｙ细胞高表达４９等分子，甚至检测不到，小鼠连体实验进一步证实该亚群不能经由血液循环而被募集到肝脏，基于上述特性，肝
脏ＣＤ４９ａ＋胞”［９］
。在功能方面ＤＸ５－
ＮＫ细胞也被称为，肝脏驻留ＮＫ“细胞在体外刺激肝脏驻留ＮＫ细
后相对经典ＮＫ细胞产生更多ＴＮＦ、ＧＭ－ＣＳＦ，尽管两者ＩＦＮ－γ的分泌水平相似，但肝脏驻留ＮＫ细胞
中ＩＦＮ－γ＋泌ＩＦＮ－γ为主ＴＮＦ＋
比例较高，而经典ＮＫ细胞以单一分
［１０］
；值得注意的是，肝脏驻留ＮＫ细胞能在接触性超敏反应模型中介导半抗原特异的免疫记忆应答，而经典ＮＫ细胞不具备该功能，这一发现
赖于Ｔ－ｂｅｔ［１０］
；此外，最近研究发现小鼠唾液腺ＮＫ
细胞也十分特殊，其发育不依赖于ＮＦＩＬ３［１３］
；与经典状态下ＣＤ２７，ＮＫ高表达细胞相ＴＲＡＩＬＣＤ比的表达水平明显低于肝脏驻留４９，唾ａ、液ＣＤ腺６９ＮＫ和ＣＤ细１１胞ｃ低等分子表达ＮＫ，ＤＸ静息
５、细胞，但病毒感染或体外刺激均能促进其ＴＲＡＩＬ的表达上调，在小鼠巨细胞病毒（ＭＣＭＶ）慢性感染模型中，唾液腺ＮＫ细胞能以ＴＲＡＩＬ依赖的方式清除活
化的ＣＤ４＋
抑制后续并发的干燥综合征的进程Ｔ细胞，从而促进ＭＣＭＶ［１４］
持续感染。然而，，同时
目前对于子宫和唾液腺ＮＫ细胞与其他ＩＬＣ亚群在发育1分化路径上的关系并不明确畅3 黏膜ＩＬＣ１ ＩＬＣ１这一概念最初是由。Ｂｅｒｎｉｎｋ等［１５］
提出，以命名其发现的在人扁桃体和肠道存在
的ＩＬ－７Ｒα＋，表达ｃＴ－－ｋｉｔ－ｂｅｔＮＫｐ，而且在４４－
细胞，这群细胞与Ｔｈ１细胞相似ＩＬ－１２刺激下能分泌ＩＦＮ－γ，但不表达包括ＣＤ５６、ＣＤ９４、ＮＫｐ４６和ＣＤ１６在内的人经典ＮＫ细胞标志分子，并且缺乏杀伤效应分
析ＩＬ，如粒酶Ｂ和穿孔素，可由ＲＯＲγｔ＋＋
肠炎病人的回肠局部大量聚集－１２诱导下分化而来，这群ｃ－ｋｉｔ－，暗示ＮＫｐＮＫｐＩＬＣ４４４４－
１ＩＬＣＩＬＣ与炎性１在
在微环境之间相互影响。
此后，有研究发现人黏膜部位（扁桃体和肠道）
存在另一群分泌ＩＦＮ－γ的ＩＬＣ１［１６］
，这群细胞表型为
ＮＫｐ４４＋ＣＤ１０３＋ＣＤ５６＋ＣＤ３－
，并且表达ＣＤ１６０、穿孔素和颗粒酶，能够有效杀伤肿瘤细胞（Ｋ５６２），但与经典ＮＫ细胞相比有着截然不同的黏附分子表达
谱，ＮＫｐ４４＋表达ＣＤ１０３＋
ＩＬＣ１高表达ＣＤ４９ａ、ＣＤ表达水平显著高于经典３９、ＣＤＣＤ１１６９ｂ、和ＣＤＳＩＲＰ１１ｃ；－此外γ在，活化相关的表面分子如
ＣＸＣＲ６，低＋＋
ＮＫＮＫｐ细胞４４；ＣＤ该研究还在小鼠
１０３ＩＬＣ１上的肠道上皮中寻找到与此相对应的ＮＫ１畅１ＣＤ１６０ＣＤ３ＩＬＣ１，即ＮＫｐ４６
＋
＋＋－
细胞，在ＣＤ４０抗体诱导的小鼠肠炎模型中起到促炎症作用。最新研究证实，小鼠
黏膜部位ＮＫｐ４６＋ＮＫ１畅１＋
细胞是异质性细胞，一部
・１４８・＋
分（约２０％）由ＲＯＲγｔＩＬＣ分化而来并呈现出ＩＬ－
＋－
７ＲαＣＤ２７的表型特征，同时还包含一部分（约３０％）ＩＬ－７ＲαＣＤ２７Ｅｏｍｅｓ经典ＮＫ细胞，其余一半
＋＋＋
左右为ＩＬ－７ＲαＣＤ２７ＥｏｍｅｓＩＬＣ１，这群细胞低表达Ｌｙ４９受体，其发育依赖于Ｔ－ｂｅｔ而不是ＲＯＲγｔ，可由ＣＨＩＬＰ发育分化而来，能同时分泌ＩＦＮ－γ和ＴＮＦ
［２］
从而抵抗弓形虫感染。黏膜ＩＬＣ１的上述特征与肝脏驻留ＮＫ细胞十分相似，至于二者究竟是同一亚群还是具有相对独立发育路径的不同亚群尚需更深入地研究和探讨。
－
＋
＋
道高反应性症状的出现；在过敏原木瓜蛋白酶介导的气道炎症模型中，嗜碱性粒细胞来源的ＩＬ－４促进ＩＬＣ２分泌ＩＬ－５、ＩＬ－９和ＩＬ－１３，从而导致肺脏嗜酸性粒细胞浸润和黏液增多，而对ＲＡＧ１缺陷鼠清除
［２５，２６］
ＩＬＣ２后则能减缓过敏源导致的炎症；Ｍｊｏｓｂｅｒｇ［２７］－＋＋
等将人ＩＬＣ２鉴定为ＬｉｎＣＤ１２７ＣＤ１６１，其高表达前列腺素Ｄ２受体ＣＲＴＨ２，这群细胞在慢性鼻窦炎患者的鼻息肉中大量富集；上述研究提示ＩＬＣ２对呼吸道炎症性疾病的发生发展起到重要的致病作用。
［２４］
2 Ⅱ类ILC
Ⅱ类ＩＬＣ（ＩＬＣ２）是指分泌ＩＬ－５、ＩＬ－１３等２型细胞因子的ＩＬＣ，广泛分布于脂肪相关淋巴组织、肠道、肺脏和皮肤等全身多个部位，是免疫应答早期阶段２型细胞因子的主要来源，在抵御蠕虫感染，促进呼吸道炎症反应，以及诱导异位性皮炎等过程中起到重要作用２５、ＧａｔａＩＬ３－对于３３和胸腺基质淋巴生成素ＩＬＣ；ＩＬＣ２２的发育和维持起到关键作用在发育上依赖于ＩＬ－７，转录因子（ＴＳＬＰ）等能促进；ＩＬ－2ＩＬＣ畅1２ 的扩增和活化ＩＬＣ２的发现 。早在２００１年，Ｆｏｒｔ等发现ＩＬ－２５能够诱导ＲＡＧ２缺陷鼠体内产生分泌ＩＬ－５和ＩＬ－１３
的细胞［１７，１８］
，随后研究证实对ＩＬ－２５起反应的这些
非Ｔ、Ｂ细胞为ｃ－ｋｉｔ＋侵袭的初始阶段发挥抵御作用ＦｃεＲ１－
（非肥大细胞），在蠕虫
［１９］
。至２０１０年，一
系列关于这群细胞的研究工作被报道，Ｍｏｒｏ等［２０］
发现小鼠肠系膜中存在被脂肪包裹的类淋巴组织，
该组织含有一群Ｌｉｎ－ｃ－ｋｉｔ＋Ｓｃａ－１＋
固有免疫细胞，并将其命名为自然辅助细胞；这群细胞呈现淋巴细胞形态特征，表达ＣＤ４５、ＩＬ－７Ｒα和Ｔ１／ＳＴ２（ＩＬ－３３Ｒ亚基ＩＬ且能促进－）２５以及活化标志的刺激均能诱使其大量分泌ＣＤ２５、ＣＤ３８和ＣＤ６９等，ＩＬ－３３或Ｂ１细胞增殖和ＩｇＡ型抗体分泌ＩＬ－５和，在蠕虫感ＩＬ－１３，并染时通过分泌ＩＬ－１３诱导杯状细胞增生来抵御侵袭。同时，Ｎｅｉｌ和Ｐｒｉｃｅ所在的两个独立的科研团队利用ＩＬ－１３基因报告小鼠，在肠系膜淋巴结和脾脏中也发现了一群表型和功能与自然辅助细胞相似的ＩＬＣ（ＩＨ，２）并分别称之为［２１，２２］
；这些细胞后来被统一命名为ｎｕｏｃｙｔｅｓ和２型固有辅助细胞
ＩＬＣ２。2畅2 ＩＬＣ２与疾病 ＩＬＣ２除了参与清除寄生虫的免
疫应答外，在哮喘等呼吸道疾病中也发挥作用［２３］
。近期研究表明，小鼠在感染流感病毒后肺泡巨噬细胞的ＮＬＲＰ３炎性复合体活化，使得ＩＬ－３３的分泌水平升高，从而促进肺脏ＩＬＣ２的聚集和活化，导致气
异位性皮炎是一种与皮肤屏障功能受损以及过敏原有关的慢性炎症性疾病，通常伴有过量的ＩＬ－４和ＩＬ－１３分泌以及哮喘的发生。近来研究发现在异位性皮炎病人的皮肤炎症部位，ＩＬ－２５和ＩＬ－３３表达上调［２８，２９］
，ＩＬＣ２的数量也增加［２９，３０］
。在异位性皮炎小鼠模型中，直接转输患病小鼠的ＩＬＣ２至正常小
鼠，即可诱发受体鼠产生异位性皮炎症状［３０］
，说明ＩＬＣ与慢性肝脏疾病相关２在该疾病中是重要的效应细胞，肝脏ＩＬＣ２能以。此外ＩＬ－３３，ＩＬＣ依赖的２还方式通过ＩＬ－１３－ＩＬ－４Ｒα－ＳＴＡＴ６途径促进肝脏星形
细胞活化，介导肝纤维化疾病的发生发展［３１］
。ＩＬＣ２除了介导炎症反应外，还具有组织修复和维持黏膜免疫稳态的功能。研究发现，ＩＬ－３３－ＩＬＣ２－ＩＬ－１３轴在胆管闭锁的小鼠模型中促进上皮细胞增殖，从而起
到组织修复作用［３２］
；此外，在小鼠流感病毒感染模型中，肺脏ＩＬＣ２还能通过分泌双调蛋白来维持气道
上皮的完整性［３３］
。
过其分ＩＬＣ泌２与机体代谢之间也相互影响的ＩＬ－５和ＩＬ－１３抑制肥胖和，ＩＬＣ胰２岛能够通素耐受［３４，３５］，而维他命Ａ缺乏则能促进ＩＬＣ２扩增［３６］。上述研究说明ＩＬＣ２能够作为机体内环境的感受细胞，在代谢压力和组织损伤的情况下，ＩＬＣ２起到维持稳态和修复组织的作用，而在损伤持续存在的慢性疾病中，ＩＬＣ２则可能起到加重炎症、促进组织纤维化等致病作用。
3 Ⅲ类ILC
Ⅲ类ＩＬＣ（ＩＬＣ３）是指能分泌ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－２２的ＩＬＣ赖于转录因子群体。与ＴｈＲＯＲ１７细胞相似γｔ；此外，，ＩＬＩＬＣ－７３信号对于的发育和功能依ＩＬＣ３的
3发育分化也起到关键作用［１］
。畅1 ＬＴｉ细胞 尽管ＩＬＣ３这一名词近几年才被提出，但ＬＴｉ细胞于上世纪９０年代被发现，是最早被
报道的４、ＩＬ－７ＩＬＣＲα３、ＣＣＲ亚群［３７，３８］
。小鼠ＬＴｉ细胞表面表达ＣＤ６和淋巴毒素（ＬＴ）α１β２，在胚胎
・１４９・
时期，ＬＴｉ细胞起源于胎肝，是最早进入胚胎肠道和淋巴结原基的造血细胞群体之一，ＬＴｉ细胞在此通过传递ＬＴ信号给表达ＬＴβ受体的淋巴结基质细胞，诱导后者表达黏附分子ＩＣＡＭ－１和ＶＣＡＭ－１等，进而招募大量免疫细胞聚集到原基，促进淋巴结和
［３９］
派氏结的形成；出生以后，ＬＴｉ细胞在骨髓中发育成熟，并能进入肠道固有层诱导孤立淋巴滤泡等淋
［４０］
巴组织形成；在ＬＴｉ细胞缺失的ＲＯＲγｔ缺陷小鼠中，淋巴结、派氏结和孤立淋巴滤泡均不能形成，但脾脏仍然存在，说明ＬＴｉ细胞对于脾脏以外的外周通过影响ＬＴｉ细胞功能对出生后的淋巴组织形成起
－
作用；此外，Ｔ－ｂｅｔ和ＲＯＲγｔ的共表达也是ＣＣＲ６
ＩＬＣ３独有的特点，这一特性赋予了ＩＬＣ３具备向
－
ＩＬＣ１样细胞分化的可塑性。研究表明，ＮＫｐ４６
＋
ＩＬＣ３能以Ｔ－ｂｅｔ依赖的方式分化成为ＮＫｐ４６
［４５］
ＩＬＣ３，在促炎性细胞因子如ＩＬ－１２的刺激下，进一步上调Ｔ－ｂｅｔ，获得ＩＦＮ－γ的分泌能力，同时伴随
＋－
ＲＯＲγｔ的下调，成为ＮＫｐ４６ＲＯＲγｔＩＬＣ１样细胞；与ＩＬ－１２在此过程的作用相反，ＩＬ－７能维持ＲＯＲγｔ
＋
的稳定表达，从而抑制ＮＫｐ４６ＩＬＣ３向ＩＬＣ１样细胞
淋巴组织器官的形成至关重要。２００９年Ｃｕｐｅｄｏ等［４１］
首次报道了人类ＬＴｉ细胞，发现在人胚胎的肠
系膜组织和外周淋巴结中存在Ｌｉｎ－＋＋
细胞，这群细胞在体外能以ＬＴ和ＴＮＦＩＬ－７依赖的方式ＲαＲＯＲγｔ促进间充质干细胞表达黏附分子；与小鼠ＬＴｉ细胞不同的是，人类ＬＴｉ细胞不表达ＣＤ４。
ＩＬ维持黏膜稳态方面也有一定作用－１７小鼠和人类Ａ和ＩＬ－２２，提示ＬＴｉ细胞的另一共同特征是分泌ＬＴｉ细胞可能在促炎性反应和
［４２］
。近期临床研究表明，多发性硬化症患者体内ＬＴｉ细胞的数量显著高于正常人，而对患者予以ＣＤ２５（ＩＬ－２Ｒα）单抗
治疗后，不仅炎症被抑制，ＬＴｉ细胞也明显减少［４３］
，尽管其内在机理并不明了，但此项研究暗示ＬＴｉ细胞可能参与自身免疫性疾病的发生，介导促炎性应答ＬＴｉ；此外鼠体内细胞是，研究发现在肠道致病菌感染的早期阶段ＩＬ－２２，3ＬＴｉ畅2 细胞还能发挥免疫防御作用ＩＬ－２２和抗菌肽含量减少的主要来源，清除ＬＴｉ细胞导致小ＣＣＲ６－
外，机体中还存在ＩＬＣ３ ＣＣＲ除高表达，，维持肠道稳态死亡率升高，说明
［４４］
。
６－
ＣＣＲ６的ＬＴｉ细胞以
体出生后快速扩增，表达转录因子ＩＬＣ３群体，Ｔ这群细胞在机
－ｂｅｔ［４５］
。根据
ＮＫｐＮＫｐ４６具有４６－表达与否ＮＫＩＬＣ细胞的部分特征３和ＮＫｐ，ＣＣＲ４６６－
＋
ＩＬＣＩＬＣ３又可以进一步分为
，３，在发现之初曾被称为
后者在表型和功能上“ＮＫ－２２细胞”，但越来越多的证据显示，ＮＫｐ４６
＋
ＩＬＣＩＬＣ３３的发育路径独立于ＮＫ细胞谱系，－
ＲＯＲ尽管发育而来［３，４６］
。
是由ＮＫｐ４６
ＣＣＲ６－
ＩＬＣ３和ＬＴｉ细胞的发育都依赖于有不同γｔ，。但这两群细胞发育分化的转录调控网络仍最近研究发现，在转录因子芳香烃受体
（ＡｈＲ）缺陷时，ＣＣＲ６－
数量无显著变化［４５］
，同时ＩＬＣ，３胚胎期形成的淋巴组织明显减少，而ＬＴｉ细胞
（淋巴结和派氏结）也不受影响，但肠道隐窝斑和孤
立淋巴滤泡缺失［４７］，提示ＣＣＲ６－
可能在不同阶段诱导淋巴组织形成ＩＬＣ，或者３和ＡｈＲＬＴｉ细胞可能
的转变［４６］
。
4 结语
近五年来，ＩＬＣ研究取得了一系列重要突破，成为当前免疫学界的热门研究领域，极大地拓展了人们对于免疫系统的认知。目前，ＩＬＣ家族的分类和各ＩＬＣ亚群发育路径之间的关系已得到清楚的描绘，然而仍有很多悬而未决的问题，有待更深入研究。首先，尽管研究已经证实ＩＬＣ存在共同的前体，但ＣＬＰ向ＣＩＬＰ发育的机制及其调控尚不清楚；其次，ＣＩＬＰ或ＣＨＩＬＰ向各ＩＬＣ亚群分化受哪些信号控制，是否类似于Ｔｈ细胞分化过程中由不同细胞因子驱动，这些问题仍需进一步探索；此外，将来的研究还应关注成年个体中的组织驻留ＩＬＣ是否由个体发育早期输出到局部的造血前体细胞发育而来，这一话题将会为髓外造血机制研究提供新的线索；最后，在机体免疫应答过程中，ＩＬＣ亚群与适应性免疫系统成员之间的相互关系及其机制也值得探讨，以促进发展感染、炎症和肿瘤等疾病的新疗法。
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固有淋巴细胞研究进展
作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：
彭慧， 田志刚， PENG Hui， TIAN Zhi-Gang中国科学技术大学免疫学研究所,合肥,230027中国免疫学杂志
Chinese Journal of Immunology2015(2)
2015(2)
引用本文格式：彭慧. 田志刚. PENG Hui. TIAN Zhi-Gang 固有淋巴细胞研究进展[期刊论文]-中国免疫学杂志